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| エイリアス | DRD2、D2DR、D2R、ドーパミン受容体D2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：126450; MGI : 94924;ホモロジーン: 22561;ジーンカード：DRD2; OMA :DRD2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ドーパミン受容体 D 2はD 2 Rとしても知られ、ヒトではDRD2遺伝子によってコード化されているタンパク質である。ポール・グリーンガードの研究室でドーパミン受容体が抗精神病薬の作用部位であることが示唆された後、ソロモン・H・スナイダーやフィリップ・シーマンを含むいくつかのグループが放射性標識抗精神病薬を使用して、現在ドーパミンD 2受容体として知られるものを特定した。[5]ドーパミン D 2受容体はほとんどの抗精神病薬の主な受容体である。非定型抗精神病薬リスペリドンと複合した DRD2 の構造が決定されている。[6] [7]
関数
D2受容体はGタンパク質のGiサブタイプと結合している。このGタンパク質結合受容体はアデニル酸シクラーゼ活性を阻害する。[8]
マウスでは、歯状回におけるニューロンカルシウムセンサー1（NCS-1）によるD 2 R表面発現の調節が、探索、シナプス可塑性、記憶形成に関与している。[9]研究では、D 2 Rが前辺縁皮質における恐怖記憶の想起[10]や側坐核における弁別学習に潜在的役割を果たしていることが示されている。[11]
ハエでは、D2自己受容体の活性化により、パーキンソン 病の病態を模倣する毒素であるMPP +によって誘発される細胞死からドーパミンニューロンが保護された。[12]
最適なドーパミンレベルはD1R認知安定化に有利ですが、人間の認知柔軟性を媒介するのはD2Rです。[13] [14] [15]
アイソフォーム
この遺伝子の選択的スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする3つの転写変異体が生じる。[16]
長い形式（D2Lh）は「標準的な」配列を持ち、古典的なシナプス後受容体として機能する。[17]短い形式（D2Sh）はシナプス前であり、シナプス間隙のドーパミンレベルを調節する自己受容体として機能する。 [17] D2sh受容体の 作動性はドーパミン放出を抑制し、拮抗性はドーパミン放出を増加させる。[17] 3番目のD2（長い）形式は標準的な配列とは異なり、270VがVVQに置き換えられている。[18]
アクティブフォームと非アクティブフォーム
D 2 R コンフォーマーは、それぞれアゴニストおよびアンタゴニストリガンドと複合した状態で、2 つの完全な活性状態 (D 2 High R) と不活性状態 (D 2 Low R) の間で平衡化されます。
リスペリドンと結合するD 2 Rの単量体不活性コンフォーマーは2018年に報告された（PDB ID：6CM4）。しかし、一般的にアゴニストに結合する活性型はまだ入手できず、ほとんどの研究では構造の相同性モデリングが実装されています。Gタンパク質共役受容体の活性型と不活性型の違いは、主に構造の細胞質半分、特に膜貫通ドメイン（TM）5と6の構造変化として観察されます。細胞質端で発生する構造変化は、 Gタンパク質がTM5とTM6の間の細胞質ループに結合することによって生じます。[19]
D 2 R アゴニストまたはアンタゴニスト リガンドはいずれも、不活性状態と比較して活性 D 2 R のリガンド結合ドメイン内でより良好な結合親和性を示すことが観察されました。これは、D 2 R のリガンド結合ドメインが TM 5 および 6 の細胞質ドメインで発生する構造変化の影響を受けることを示しています。結果として、D 2 R の活性化はリガンド結合ドメインに対する正の協力を反映しています。
創薬研究では、結合ドメイン内のD 2 R リガンドの結合親和性を計算するために、D 2 R のどの形態に取り組むかが重要です。アゴニスト研究とアンタゴニスト研究には、それぞれ完全な活性状態と不活性状態を使用することが推奨されていることが知られています。
D 2 R状態の平衡の乱れは、神経系間の信号伝達に問題を引き起こし、統合失調症[20] 、自閉症[要出典]、パーキンソン病などのさまざまな重篤な疾患につながる可能性があります。[要出典]これらの状態の管理を支援するために、D 2 R状態間の平衡は、アゴニストおよびアンタゴニストD 2 Rリガンドの実装によって制御されます。[要出典]ほとんどの場合、D 2 R状態に関する問題は遺伝的根源を持つ可能性があり、薬物療法によって制御できることが観察されています。[要出典]これまでのところ、これらの精神疾患に対する確実な治療法はありません。
アロステリックポケットとオルソステリックポケット
ドーパミン2受容体にはオルソステリック結合部位（OBS）と二次結合ポケット（SBP）があり、SBPとの相互作用はアロステリック薬理学の要件である。化合物SB269652はD2Rの負のアロステリックモジュレーターである。[ 21 ]
Dのオリゴマー化2R
D 2 Rは二量体またはより高次のオリゴマーとして存在することが観察されている。 [22] D 2 RモノマーがTM 4とTM 5から架橋して二量体コンフォーマーを形成することを実証する実験的および分子モデリングの証拠がいくつかある。[23] [24]
遺伝学
対立遺伝子変異:
- A-241G
- C132T、G423A、T765C、C939T、C957T、G1101A [25]
- システイン311Ser
- -141C挿入/欠失[26]多型は統合失調症との関連性について調査されている。[27]
研究者の中には、これまでに多型Taq 1A (rs1800497) をDRD2遺伝子に関連付けている者もいる。しかし、この多型はANKK1遺伝子のエクソン8に存在する。[28] DRD2 TaqIA 多型は、パーキンソン病における運動変動の発症リスク増加と関連しているが、幻覚とは関連していないことが報告されている。[29] [30]ドーパミン受容体 D2 (rs1076560) のスプライスバリアントは、統合失調症患者の四肢体幹遅発性ジスキネジアおよび陽性・陰性症候群尺度(PANSS)の発現低下と関連していることが判明した。[31]
リガンド
クロルプロマジンやハロペリドールなどの古い抗精神病薬のほとんどは、ドーパミン D 2受容体の拮抗薬ですが、一般的に選択性が非常に低く、せいぜい「D 2様ファミリー」受容体にしか選択性がなく、そのため D 2、 D 3、 D 4に結合し、セロトニンやヒスタミンなどの他の多くの受容体にも結合することも多いため、さまざまな副作用が生じ、科学研究には適さない薬剤となっています。同様に、パーキンソン病に使用されるブロモクリプチンやカベルゴリンなどの古いドーパミン作動薬は、あるドーパミン受容体に対する選択性が他の受容体に対する選択性よりも低く、これらの薬剤のほとんどは D 2 作動薬として作用しますが、他のサブタイプにも影響を及ぼします。しかし、現在では選択性 D 2 リガンドがいくつか利用可能であり、研究が進むにつれてこの数は増加する可能性があります。
アゴニスト
- ブロモクリプチン– 完全作動薬
- カベルゴリン（ドスティネックス）
- N,N-プロピルジヒドレキシジン – D 1 /D 5作動薬ジヒドレキシジンの類似体。シナプス前 D 2自己受容体よりもシナプス後 D 2受容体に選択的。
- ピリベジル– D 3受容体作動薬およびα 2アドレナリン拮抗薬でもある
- プラミペキソール– D 3、D 4受容体作動薬
- キナゴリド（ノルプロラック）
- キネロラン– D 2 > D 3に対する親和性
- キンピロール– D 3受容体作動薬でもある
- ロピニロール– 完全作動薬
- スマニロール– 完全作動薬、選択性が高い
- タリペキソール– 他のドーパミン受容体よりも D 2に選択的ですが、α 2アドレナリン受容体作動薬および 5-HT 3拮抗薬としても作用します。
部分作動薬
- アプリンドレ
- アリピプラゾール[32]
- アルモダフィニル– 主に弱いDAT阻害剤と考えられていますが、アルモダフィニルはD2部分作動薬でもあります。 [ 33]
- モダフィニル- (R)-(−)-エナンチオマー、純粋な形ではアルモダフィニルとして知られている[33]
- ブレクスピプラゾール
- カリプラジン
- カンナビジオール
- GSK-789,472 – D3拮抗薬でもあり、他の受容体に対して優れた選択性を有する[34]
- ケタミン（NMDA拮抗薬）
- LSD – 試験管内では、LSDは部分作動薬であり、乳汁分泌細胞におけるドーパミンを介したプロラクチン分泌を増強することが判明した。[35] LSDは5-HT 2A作動薬でもある。
- OSU-6162 – 5-HT 2A部分作動薬でもあり、「ドーパミン安定剤」として作用する
- ロキシンドール（D 2自己受容体のみ）
- ブリラロキサジン( RP5063 )
- サルビノリンA – κ-オピオイド作動薬とも呼ばれます。
- メマンチン– NMDA拮抗薬としても知られる[36] [37]
敵対者
- 非定型抗精神病薬（アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、その他のD 2受容体部分作動薬を除く）
- シナリジン
- クロロエチルノルアポモルフィン
- デスメトキシファリプライド
- ドンペリドン– D 2および D 3拮抗薬。血液脳関門を通過しない。
- メスドペタム
- メトクロプラミド– 制吐剤、血液脳関門を通過します。薬剤誘発性パーキンソン症候群を引き起こします。
- エチクロプリド
- ファリープライド
- ヒドロキシジン（ビスタリル、アタラックス）
- イトプリド
- L-741,626 – 高度選択性D2拮抗薬
- 11 C放射標識ラクロプリド–陽電子放出断層撮影研究でよく使用される[38]
- 定型抗精神病薬
- SV293 [39]
- ヨヒンビン
- ブスピロン – D2シナプス前自己受容体（低用量）およびシナプス後D2受容体（高用量）拮抗薬[40]
- D2sh選択的（シナプス前自己受容体）
アロステリックモジュレーター
- ホモシステイン– 負のアロステリック調節因子[41]
- パオパ[42]
- SB269652 [43] [44] [45] [46]
ヘテロ二価リガンド
- 1-(6-((( R , S )-7-ヒドロキシクロマン-2-イル)メチルアミノ]ヘキシル)-3-(( S )-1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジニウム臭化物（化合物2、D2R作動薬およびnAChR拮抗薬）[47]
デュアルD2AR/A2AARリガンド
- A2AAR受容体とD2AR受容体に対する二重作動薬が開発されている。[48]
機能選択性リガンド
- UNC9994 [49]
タンパク質間相互作用
ドーパミン受容体D2はEPB41L1 [50]、PPP1R9B [51]、NCS-1 [52]と相互作用することが示されている。
受容体オリゴマー
D2受容体は生体内（すなわち生きた動物内）で他のGタンパク質共役受容体と受容体ヘテロ二量体を形成する。これには以下のものが含まれる：[53]
- D 1 –D 2ドーパミン受容体ヘテロマー
- D 2 –アデノシンA 2A
- D 2 –グレリン受容体
- D2sh– TAAR1 [注1]
D2受容体は、試験管内（おそらく生体内）でDRD3、[56]、DRD5 、 [57]、および5 -HT2Aとヘテロ二量体を形成することが示されている。[58]
参照
説明ノート
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と DA D2R の相互作用に関するこの最初の観察は、その後、特定の条件下で両方の受容体が互いにヘテロ二量体化できるという観察によって確認および拡張されました...機能的結果を伴う追加の DA D2R/TAAR1 相互作用は、cAMP/PKA 経路 (Panas et al., 2012) に加えて、TAAR1 を介したシグナル伝達の刺激が Ca++/PKC/NFAT 経路 (Panas et al.,2012) および DA D2R 結合、G タンパク質非依存性 AKT/GSK3 シグナル伝達経路 (Espinoza et al., 2015; Harmeier et al., 2015) の活性化に関連していることを実証する実験結果によって明らかにされており、TAAR1 と DA DR2R の同時活性化により、1 つの経路 (例: cAMP/PKA) でのシグナル伝達が減少しますが、別の経路でのシグナル伝達は保持される可能性があります。 (例: Ca++/PKC/NFA)
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にある受容体、+ドーパミン+D2
- Pappas S (2011 年 1 月 17 日)。「研究: 遺伝子が友達の性格に影響を与える」Imaginova Corp. LiveScience。2011年1 月 20 日閲覧。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。