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メタロプロテアーゼ阻害剤は、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の 細胞阻害剤です。 [1] MMPは、亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼのファミリーに属します。[2]これらの酵素は、結合組織を分解する能力があります。 MMPの発現は、炎症性疾患、代謝性骨疾患、癌の浸潤、転移、血管新生などのさまざまな病理学的状態で増加します。 疾患の例としては、歯周炎、肝炎、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、肺気腫、喘息、皮膚の自己免疫疾患および真皮の光 老化、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、アルツハイマー病、慢性潰瘍、子宮退縮、角膜上皮欠損、骨吸収、腫瘍の進行および転移などがあります。[2] [3]病態におけるMMPの役割のため、MMPの阻害剤は治療の可能性がある。[3]同様の阻害効果を持つタンパク質は他にもいくつかあるが、どれもそれほど効果的ではない（ネトリン、プロコラーゲンC末端プロテアーゼエンハンサー（PCPE）、カザールモチーフを有する逆戻り誘導システインリッチタンパク質（RECK）、組織因子経路阻害剤（TFPI-2））。これらには、まだ完全に特徴付けられていない他の生物学的活性がある可能性がある。[4]
MMP阻害剤は、非合成（例えば内因性）と合成に大別されます。[2]ヒドロキシメート、チオール、カルバモイルホスホネート、ヒドロキシウレア、ヒドラジン、β-ラクタム、スクアリン酸、窒素リガンドなど、いくつかの強力なMMP阻害剤が特定されています。[5]
一般的に使用されるメタロプロテアーゼ阻害剤には 3 つのクラスがあります。
- 試験管内では、EDTA、1,10-フェナントロリン、その他のキレート化合物は、金属の濃度を下げ、酵素の 活性部位から金属が除去されるレベルまで下げます。
- ホスホラミドンやベスタチンなどの古典的な鍵と鍵穴の阻害剤は、ペプチドの加水分解の遷移状態に近づけることでしっかりと結合し、他の基質に作用するのを防ぎます。
- α2-マクログロブリンなどのタンパク質阻害剤はメタロプロテアーゼに作用することが知られています。
歴史
第一世代のMMP阻害剤は、コラーゲン分子の構造に基づいていました。このグループの阻害剤には、MMP酵素の活性部位の亜鉛原子に結合するヒドロキサム酸（-CONHOH）基が含まれています。 [6]患者でテストされた最初のMMP阻害剤は、ヒドロキサム酸ベースのMMP阻害剤であるイロマスタットとバティマスタットでした。 [6] [7]しかし、どちらの化合物も良好な経口バイオアベイラビリティを示しませんでした。[6]これまでのところ、ペリオスタット（有効成分はドキシサイクリンヒクレート）は、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された唯一のMMP阻害剤です。これは、歯周炎の治療に使用されます。他のMMP阻害剤は、前臨床試験中に重篤な副作用を示しています。これらの副作用は、不十分な選択性によって引き起こされます。ほとんどのMMP阻害剤は、特定の病理学的状態に関連する特定のMMPを標的にすることができません。代わりに、それらは複数のMMPを阻害し、そのうちのいくつかは保護機能を持っているか、病理とは関係がありません。[5] MMPは癌治療の有望な標的とみなされてきた。腫瘍モデルにおけるMMP抑制の有効性を調査した前臨床研究は有望であった。これらの結果を受けて臨床試験が実施されたが、期待外れの結果となった。最近の研究では、MMPが腫瘍の進行において逆説的な役割を果たしている可能性さえあることが示された。MMPは、さまざまな状況に応じて腫瘍促進効果と腫瘍抑制効果を持つと思われる。[8]
作用機序
ほとんどの MMP 阻害剤はキレート剤です。阻害剤は酵素の活性中心の亜鉛に結合し、それによって酵素の活性を阻害します。他の阻害剤メカニズムも考えられます。[1]
α2-マクログロブリン(α2M) は、活性化 MMP を阻害するプロテアーゼ阻害剤です。α2M と MMP は複合体を形成し、 MMP を不活性化することができます。[9] MMP は細胞
表面に結合しているか、細胞外マトリックスに結合しており、これにより拡散が防止され、MMP が細胞の制御下に置かれます。MMP活性を阻害するメカニズムの 1 つは、酵素を受容体から外すことです。金塩は、亜鉛含有活性中心とは異なる重金属部位に結合し、その活性を阻害します。MMP 活性は、カテキンなどの基質の切断部位に結合することで低下させることができます。[1]ほとんどの MMP 阻害剤の2 つの分子特性が親和性に関係しています。 1つは亜鉛イオンと相互作用するキレート部分であり、もう1つは触媒部位からメタロプロテアーゼのS1'ポケット（P1'基）に突出する疎水性延長部である。MMPの構造的違いは主にS1'側にあり、P1'基を変更することで阻害剤選択性を高めることができる。[10]
医薬品開発
次のセクションでは、さまざまな潜在的な MMP 阻害剤について、その開発、構造活性相関、薬物動態に関する情報を含めて説明します。
先駆的なヒドロキサメート構造
第一世代のMMP阻害剤は、コラーゲン分子の構造に基づいていました。これらの阻害剤の設計では、コラーゲンの基本的なタンパク質 骨格は維持されていますが、アミド結合は亜鉛結合基に置き換えられています。[11]このグループの阻害剤には、MMP酵素の活性部位の亜鉛原子に結合するヒドロキサメート（-CONHOH）基が含まれているため、このグループは「ヒドロキサメートベースのMMP阻害剤」と呼ばれています。[6]一例として、コラーゲンと同様の骨格と側鎖の形式を持つ第一世代の阻害剤 であるマリマスタットが挙げられます。
イロマスタットとバチマスタットは、患者で試験された最初の 2 つの MMP 阻害剤です。これらは両方ともヒドロキサメートベースの MMP 阻害剤であり、全体的な構造が似ています。
ヒドロキサメートベースのMMP阻害剤は腫瘍細胞に対して優れた抗癌活性を示すが、これらの化合物の臨床的効果は期待外れだった。この期待外れの一因は、これらの化合物が多くのMMPサブタイプの広域スペクトル阻害剤であり、多くの場合ADAMプロテアーゼファミリーのメンバーも阻害する可能性があることである。これらの化合物を患者で試験したところ、多くの患者で用量制限性の筋肉痛と骨格痛が誘発された。 [5] [7] MMP阻害剤の構造を調整して選択性を付与し、毒性を排除できた場合にのみ、これらの化合物は癌化学療法において臨床的効果を発揮するだろう。[7]
新世代ヒドロキサム酸系阻害剤
先駆的なヒドロキサム酸ベースの阻害剤に続いて、置換 アリール、スルホンアミド、ヒドロキサム酸亜鉛結合基 などの特徴を持つ一連の「新世代」分子が登場しました。
MMI-270 には、ヒドロキサム酸の α 位にある炭素上にアミノ酸側鎖型置換基があり、スルホンアミド上にも側鎖があります (これは後で不要であることが判明しました)。 MMI-270 の N-アリールスルホニル-α-アミノ酸ヒドロキサム酸は、マリマスタット コハク酸モチーフを模倣しています。リウマチ性関節炎および変形性関節症の治療のためのMMP-1、-3、および -9 コラーゲナーゼ阻害剤として開発されたシペマスタットも、マリマスタット コハク酸モチーフを持っています。その臨床試験は途中で終了しました。
MMI-166 は、MMI-270 およびシペマスタットに見られるヒドロキサム酸亜鉛結合基とは異なる、N-アリールスルホニル-α-アミノカルボキシレート亜鉛結合基を持っています。また、他の構造にはないトリアリール置換基を持っています。 ABT-770 およびプリノマスタットもアリール置換基を持っています。 ABT-770 では 2 つのフェニル環が直接結合していますが、プリノマスタットでは 2 つのフェニル環が酸素原子で結合し、ジフェニルエーテルを形成しています。これらの 3 つの順列により、SAR はMMP-1 からゼラチナーゼなどの「ディープ ポケット」MMP へと向かいます。ABT-770 は動物モデルで抗癌活性を示していますが、リン脂質症を引き起こすアミン代謝物に容易に代謝されます。MMI-166 は多数の動物モデルで抗癌活性を示していますが、臨床性能に関するデータはありません。一方、プリノマスタットは最もよく研究されている MMP 阻害剤の 1 つです。前臨床動物での抗癌効果は優れていますが、これらのヒドロキサメート (特にプリノマスタット) には、ヒドロキサメート亜鉛結合基の喪失を含む薬物代謝という制約が繰り返し存在します。
これらの阻害剤に続いて、構造に基づく設計により代謝の抑制、MMP-1阻害活性の最小化、サブタイプ選択性の制御に重点を置いたヒドロキサメートベースの阻害剤の次のグループが登場しました。RS -130830のテトラヒドロピランは代謝を抑制する立体ブロックを導入し、前世代の阻害剤が示した問題を解決するでしょう。臨床評価の結果はまだ明らかにされていません。239796-97-5はADMEとMMP-1選択性特性を改善し、変形性関節症の動物モデルで優れた経口効果を示しました。ただし、これらの阻害剤の治療目標は、ほとんどのMMP阻害剤の場合とは異なり、癌ではありません。[7]
新世代チオール系阻害剤
レビマスタットは、チオール亜鉛結合基を持つ広範囲の MMP 阻害剤です。経口バイオアベイラビリティがあり、コラーゲン非ペプチド模倣物です。レビマスタットはすべての MMP 機能を阻害するわけではないため、ある程度の選択性があります。たとえば、
TNF-α、TNF-II、L-セレクチン、IL-1-RII、IL-6を放出するメタロプロテアーゼは、レビマスタットによって阻害されません。臨床試験
の第 I 相では、用量依存性の関節毒性や疾患安定化の兆候は見られませんでした。第 II 相早期乳がん試験では、MMP 阻害剤の毒性に関連する関節痛が認められました。レビマスタットは、第 III 相のパクリタキセル/カルボプラチン治療に使用されました。試験の結果、有害反応の発生率が高く、生存利益は見られませんでした。
α-((フェニルチオ)メチル)カルボキシレートであるタノマスタットの臨床試験でも同様の結果が示された。第I相固形癌試験では良好な疾患安定性と忍容性を示し、進行癌ではエトポシドとの併用で良好な忍容性を示した。しかし、その有効性は十分であるとは証明されなかった。タノマスタットはシスプラチンとエトポシドとの併用による癌治療では顕著な肝毒性を示したが、ドキソルビシンによる治療では良好な忍容性を示し、 5-フルオロウラシルとロイコボリンとの併用による毒性を低下させた。チオール亜鉛結合グループの多くの化合物は水溶性が高く、血漿中で空気安定であり、これらのグループはMMP阻害剤の設計で継続される。[7]
ピリミジン系阻害剤
Ro 28-2653 は、MMP-2、MMP-9、膜型 1 ( MT-1 )-MMP に対して選択性が高い。経口バイオアベイラビリティのある抗腫瘍剤および抗血管新生剤である。TACE および MMP-1 の阻害は、ヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤に見られる筋骨格系の副作用に関連しているが、この化合物は酵素を温存する。[12]ラットの鼻腔がんおよび前立腺がん細胞培養 における腫瘍増殖を減少させることが示されている。この化合物はマウスの脂肪組織に中程度の影響しか及ぼさず、関節には変化を及ぼさない。これに基づいて、このクラスの阻害剤が神経筋の副作用を引き起こす 可能性は低いと結論付けられる。構造の活性部位にはピリミジントリオンキレートがあり、フェニルおよびピペリジニル部分がMMP-8の S1' および S2' 結合ポケットを占めている。
化合物 556052-30-3 は Ro 28-2653 に類似していますが、TACE 選択性の 4-((2-メチルキノリン-4-イル)メトキシ)フェニル側鎖が組み込まれています。5-
(スピロピロリジン-5-イル)ピリミジントリオンは 848773-43-3 という化合物で、MMP-1 と TACE を阻害しない強力な MMP-2、MMP-9、および MMP-13 阻害剤です。
ジフェニルエーテル セグメントの C-4' で 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル ヘテロアリールを置換して、 MT-1 MMP よりもMMP-13選択性を実現し、化合物 420121-84-2 を作成しました。この化合物は、 MMP-13 に対して 1 nM のIC 50 (最大阻害濃度の半分) を持っています。
同様の構造を持つ I125 放射性ピリミジントリオンは、MMP-9 増加アテローム性動脈硬化症および MMP-2 および MMP-9 増加癌に使用するために開発されました。
このクラスの MMP 阻害剤は合成が容易で、臨床評価に十分な効力があります。
化合物544678-85は最新のピリミジン系阻害剤であり、非常に強力でMMP-13選択的なピリミジン-4,6-ジカルボキサミドです。この化合物はS1'ポケット内に特異性ループを持ち、その3-メチル-4-フルオロ基は亜鉛に十分近接しているため、水実体を変化させます。これらの化合物は経口バイオアベイラビリティが良好で、MMP-13系疾患のサブタイプ阻害剤の候補として、また将来の開発を促進する特性を備えています。[7]
ピリミジンジカルボキサミドは、選択性の高い MMP-13 阻害剤です。MMP-13 の S1' ポケットには、マトリックスメタロプロテアーゼに特有の S1' サイドポケットがあります。ピリミジンジカルボキサミドはこのサイドポケットに結合し、選択性を高めます。MMP-13 の役割は、中性pHで線維性コラーゲンを切断することであり、乳がんや変形性関節症の関節では MMP-13 のmRNAレベルが高く検出されます。
画像のピリミジンジカルボキサミド阻害剤の例は、触媒亜鉛イオンと相互作用せず、S1'サイドポケットに結合します。[10] 1つのピリジルアームはS1'ポケットの入り口に位置し、もう1つのピリジルアームはS1'ポケットを通過してサイドポケットに入ります。[13]
ヒドロキシピロン系阻害剤
強力で選択的な MMP-3 阻害剤は、ヒドロキシピロンを亜鉛結合基として使用することで開発されました。ピロン環の 2 位にアリール骨格を結合させることで、より高い選択性が得られました。ヒドロキシピロン環では、骨格を結合できる位置は 2 位、5 位、6 位の 3 箇所です。[14]
ヒドロキシピロンベースの MMP 阻害剤は、構造的にピリミジントリオンに対応しています。最近の阻害剤は、868368-30-3 と命名された化合物 3-ヒドロキシピラン-4-オンです。これはMMP-3選択性があり、亜鉛の 0,0-二座配位キレートが MMP認識に関与すると提案されている構造部分です。[7]
リン系阻害剤
リンベースの亜鉛結合基を持つ MMP 阻害剤の調査は、α-ビフェニルスルホニルアミノホスホネートに焦点を当てています。これらの阻害剤は、2 つのホスホネート酸素原子を介して結合します。他の MMP よりも MMP-8 に対して選択性を示すホスホネート阻害剤が開発されています。選択的 MMP-8 阻害剤は、急性肝疾患および多発性硬化症の治療に有用である可能性があります[15]ホスフィン酸 MMP 阻害剤は、 MMP-11および MMP-13を標的とすることが報告されています。MMP-13 は、変形性関節症における軟骨分解に役割を果たしています。 これらのホスフィネート MMP 阻害剤には、MMP-13 への選択性に関与していると考えられるフェニルセグメントが含まれています。これらの阻害剤のホスフィン基 (R 1 R 2 (O)OH) は、亜鉛リガンドとして結合します。R 1および R 2置換基は、阻害効力に影響します。[7]
MMP-11 に対して高い選択性を示すホスフィネート阻害剤が開発されました。フェニル環に基づく誘導体は最も優れた選択性を示した。MMP-11 は乳がんの
腫瘍形成の有用な標的となる可能性がある。
カルバモイルホスホネート亜鉛結合基を持つリンベースの阻害剤は、ホスホネートの 2 つの酸素を介して結合しません。カルバモイルホスホネート亜鉛結合基は、ホスホネートの酸素とホスホネートのアルファカルボニルの酸素を介して Zn 2+に結合します。この結合により、ヒドロキサム酸の結合に似た 5 員キレート環が形成されます。カルバモイルホスホネートのアミド結合は、タンパク質相互作用のための水素結合供与体となり、アミド基は強力なZn 2+キレート化をもたらす電子供与能を持ちます。カルバモイルホスホネート亜鉛結合基は、正味の負電荷を持ち、これがこれらの阻害剤の細胞浸透を妨げ、細胞外空間に制限します。この細胞浸透防止が、これらの阻害剤の低毒性に寄与しています。カルバモイルホスホネート亜鉛結合基を持つ阻害剤は、 MMP-2に対して選択的です。 MMP-2は腫瘍浸潤および血管新生の有用な標的となり得る。他のMMPに影響を与えずにMMP-2およびMMP-9に作用するカルバモイルホスホネート阻害剤が開発されている。この化合物は細胞浸潤および腫瘍コロニー形成に対する阻害活性を示した。in vivo研究では、この阻害剤は経口投与および腹腔内投与（腹腔内）で有効性を示した。この阻害剤は吸収が遅く、排出が速く、経口バイオアベイラビリティが低い。吸収が長引くことで効果が持続する。カルバモイルホスホネート亜鉛結合基を持つ阻害剤は生理的pHで水溶性である。[15]
テトラサイクリン系阻害剤
テトラサイクリンはMMP阻害活性も示す抗生物質である。テトラサイクリンはZn2 +イオンをキレート化し、MMP活性を阻害する。テトラサイクリンはMMP発現とタンパク質分解活性にも影響を与えると考えられている。[16]
ドキシサイクリンは、歯科および医療用途で研究されている半合成テトラサイクリンです。歯周炎や癌などの疾患に対する効果が調査されています。[2]ドキシサイクリンはほぼ完全に吸収され、バイオアベイラビリティは平均で約95％で、食物との同時投与では20％減少します。分布容積は50〜80 L（0.7 L / kg）です。タンパク質結合は82〜93％です。尿と糞便中に排泄されます。ドキシサイクリンは、経口剤と静脈内剤で利用できます。[17]ドキシサイクリンは、MMP-2およびMMP-9に対して阻害活性を示しました。[2] MMP-2およびMMP-9の発現と活性は、ヒトの癌でしばしば上昇しています。発現と活性の増加は、進行した腫瘍ステージ、転移の増加、予後と相関しています。[8]
化学的に修飾されたテトラサイクリン（CMT）は、その阻害能を調査するために開発されました。テトラサイクリンおよび CMT に関するほとんどの研究では、これらが MMP の活性を阻害できることが示されています。
COL-3 またはメタスタットと呼ばれる CMT は、強力な MMP 阻害剤であることが実証されています。COL-3 は、C4 ～ C9 の位置が置換されていないテトラサイクリン骨格を特徴としています。[16]
従来の
テトラサイクリンに対する CMT の利点は、慢性的に使用しても胃腸毒性をもたらさず、投与頻度を減らして長期間にわたって高い血漿レベルを達成できることです。COL
-3 の薬物動態はラットで研究されています。COL-3 は消化管からゆっくりと吸収されます。3% は尿路から排泄され、55～66% は糞便中に排泄されます。この薬剤は親油性が高く、高用量で血液脳関門を通過できます。COL-3 は心臓組織と精巣に高濃度で蓄積します。臨床試験では、血漿タンパク質結合率が高いことが示されています (約 94.5%)。ほとんどの COL-3 は血清アルブミンに結合します。[2]
内因性阻害剤
MMP の活性は、例えばα2-マクログロブリンや組織メタロプロテアーゼ阻害剤 (TIMP) などの内因性阻害剤によってさまざまなレベルで制御されています。 [18]
α2-マクログロブリンは広範囲のプロテアーゼを制御しますが、TIMP はより特異的な内因性 MMP 阻害剤です。α2-マクログロブリンは、組織液で作用する豊富な血漿タンパク質です。 [8]血漿糖タンパク質は4 つのサブユニットで構成されています。[19] α2-マクログロブリンは、MMP の活性化や MMP 自体を阻害しません。[8] MMP などのプロテアーゼを捕捉し、それらと複合体を形成します。 [19]この複合体は、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質によってエンドサイトーシスされ、除去されます。[8]ヒトでは、4 つの異なる TIMP が見つかっています。これらは低分子量の分泌タンパク質です。 TIMPはMMPの活性部位に非共有結合する。 [18] TIMPレベルの変化は、不均衡なMMP活性に関連する病理学的状態に関与していると考えられている。[19] TIMPは184〜194個のアミノ酸からなる。これらの阻害剤は、N末端とC末端の2つのドメインに細分される。[19] 4つのTIMPのN末端領域は共通の構造を共有している。それらはすべて、 6つのジスルフィド結合を形成する12個のシステイン残基を含む。これらの結合は、N末端の構造とMMP阻害活性にとって重要である。TIMPのC末端は互いに異なっている。[8] N末端サブユニットはMMPを阻害することができる。TIMP分子形態はMMPの活性部位に適合する。TIMPは基質と同様にMMPの触媒溝に接触する。 TIMPは、MT-1-MMPを阻害しないTIMP-1を除くすべてのMMPを阻害します。 [19] TIMPの阻害選択にはいくつかの違いがあります。たとえば、TIMP-1はMMP-9を阻害する傾向があります。他の例としては、MMP-9阻害剤よりも強力なMMP-2阻害剤であるTIMP-2とTIMP-4があります。 [8] TIMPは、心血管疾患や癌などの病気に対して潜在的に有用である可能性があります。遺伝子治療による治療手段としてのTIMPの応用
または直接タンパク質を応用する方法はまだ開発の初期段階にあります。病態に関与する特定のMPPを阻害することが望ましいです。TIMPは複数のMMPを阻害するため、特異性を変えた人工TIMPを開発することが望ましいです。[19]
現在の状況
MMP阻害剤設計の主な目的は選択性です。特定のMMPを標的とすることで、有効性が向上し、筋骨格症候群（MSS）などの副作用を防ぐことが期待されます。 [15] MMP阻害剤の3D構造は、選択性の構造的関係についての洞察の源となります。ハイスループットスクリーニングにより、選択性の高い阻害剤を発見する可能性も高まります。[13]
参照
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外部リンク
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