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コハク酸（/ səkˈsɪnɪk /）は、化学式（CH2 ） 2 （ CO2H ） 2で表されるジカルボン酸です。[ 5 ] 生体内では、コハク酸はコハク酸アニオンの形で存在し、ATP生成に関与する電子伝達系の複合体2にある酵素コハク酸デヒドロゲナーゼによってフマル酸に変換される代謝中間体として、また細胞の代謝状態を反映するシグナル分子として、複数の生物学的役割を果たしています。 [ 6 ]
コハク酸は、ミトコンドリア内でトリカルボン酸（TCA）回路を介して生成されます。コハク酸はミトコンドリアマトリックスから出て、細胞質や細胞外空間で機能し、遺伝子発現パターンを変化させたり、エピジェネティックランドスケープを調節したり、ホルモン様シグナル伝達を示したりします。[ 6 ]このように、コハク酸は細胞代謝、特にATP生成を細胞機能の調節に結びつけます。
コハク酸合成、ひいてはATP合成の調節異常は、リー症候群やメラス症候群などの一部の遺伝性ミトコンドリア疾患で発生し、その分解は悪性形質転換、炎症、組織損傷などの病理学的状態につながる可能性がある。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
コハク酸は白色で無臭の固体で、強い酸味があります。[ 5 ]水溶液中では、コハク酸は容易にイオン化して共役塩基であるコハク酸イオン（/ˈsʌksɪneɪt/）を形成します。二塩基酸であるコハク酸は、 2つの連続した脱プロトン化反応を起こします。
これらのプロセスのpKaはそれぞれ 4.3 と 5.6 です。両方の陰イオンは無色で、例えば Na(CH 2 ) 2 (CO 2 H)(CO 2 ) や Na 2 (CH 2 ) 2 (CO 2 ) 2のように塩として単離できます。生体内では、主にコハク酸ではなくコハク酸塩が存在します。[ 5 ]
ラジカル基としては、スクシニル基（ / ˈsʌksɪnəl / ）と呼ばれる。[ 9 ]
ほとんどの単純なモノカルボン酸やジカルボン酸と同様に、有害ではありませんが、皮膚や目に刺激を与える可能性があります。[ 5 ]
歴史的に、コハク酸は琥珀から蒸留によって得られ、そのため琥珀の精霊（ラテン語：spiritus succini [ 10 ]）として知られてきた。一般的な工業的製造経路には、マレイン酸の水素化、1,4-ブタンジオールの酸化、エチレングリコールのカルボニル化などがある。コハク酸は、無水マレイン酸を介してブタンからも製造される。[ 11 ]世界の生産量は年間16,000～30,000トンと推定され、年間成長率は10%である。[ 12 ]
遺伝子操作された大腸菌とサッカロミセス・セレビシエは、グルコースの発酵による商業生産に提案されている。[ 13 ] [ 14 ]
コハク酸は脱水素化されてフマル酸になるか、ジエチルコハク酸（CH 2 CO 2 CH 2 CH 3）2などのジエステルに変換される。このジエチルエステルはストッベ縮合の基質である。コハク酸の脱水により無水コハク酸が得られる。[ 15 ]コハク酸は、1,4-ブタンジオール、無水マレイン酸、コハク酸イミド、2-ピロリジノン、テトラヒドロフランの誘導に使用できる。[ 13 ]
2004年、コハク酸は米国エネルギー省のバイオマス由来の主要プラットフォーム化学物質12種リストに掲載された。[ 16 ]
コハク酸は、一部のポリエステルの前駆体であり、一部のアルキド樹脂の成分です。[ 11 ] 1,4-ブタンジオール（BDO）は、コハク酸を前駆体として合成できます。[ 17 ]自動車産業や電子機器産業は、コネクタ、絶縁体、ホイールカバー、シフトノブ、補強梁の製造にBDOを多用しています。[ 18 ]コハク酸は、組織工学用途で注目されている特定の生分解性ポリマーのベースとしても機能します。[ 19 ]
コハク酸によるアシル化はスクシネーションと呼ばれる。過剰スクシネーションは、基質に複数のコハク酸が付加する場合に起こる。
食品添加物および栄養補助食品として、コハク酸は米国食品医薬品局によって一般的に安全と認められています。[ 20 ]コハク酸は主に食品および飲料業界で酸度調整剤として使用されています。[ 21 ]また、うま味にやや酸っぱく渋みのある成分を加える香料としても利用できます。[ 13 ]医薬品の賦形剤として、酸性度を制御するため[ 22 ]、または対イオンとして使用されます。[ 13 ]
有効成分をコハク酸塩として製剤化した薬剤には、メトプロロールコハク酸塩、スマトリプタンコハク酸塩、ドキシルアミンコハク酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩などがある。
コハク酸のモノエステルはヘミスクシナートエステルとして知られています。これらのタイプのエステルは、溶解度の低い医薬品化合物のプロドラッグとして一般的に使用されます。ヘミスクシナートエステルへの変換により溶解度が向上し、製剤化や投与が容易になります。[ 23 ]その後の代謝により活性薬物が放出されます。例としては、プレグネノロンヘミスクシナート、プロポフォールヘミスクシナート、ヒドロコルチゾンヘミスクシナート、オキサゼパムヘミスクシナート、エストラジオールヘミスクシナートなどがあります。
コハク酸は、酸素存在下で化学エネルギーを生成する主要な代謝経路であるトリカルボン酸回路の重要な中間体です。コハク酸は、 GTP / ATP生成段階において、スクシニルCoAシンテターゼという酵素によってスクシニルCoAから生成されます。 [ 24 ]：セクション17.1
スクシニルCoA + NDP + Pi → コハク酸 + CoA + NTP
コハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）という酵素によって触媒され、コハク酸はその後フマル酸に酸化される：[ 24 ]：セクション17.1
コハク酸 + FAD → フマル酸 + FADH 2
SDHはミトコンドリア電子伝達系にも関与しており、呼吸複合体IIとして知られています。この酵素複合体は4つのサブユニットからなる膜結合リポタンパク質で、中間電子キャリアであるFADと3つの2Fe-2Sクラスターを介してコハク酸の酸化とユビキノンの還元を共役させます。したがって、コハク酸は電子伝達系への直接的な電子供与体として機能し、それ自体はフマル酸に変換されます。[ 25 ]
以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[ §1 ]
コハク酸は、SDHの逆反応によっても生成される。嫌気条件下では、Actinobacillus succinogenes、A. succiniciproducens、M. succiniciproducensなどの特定の細菌がTCAサイクルを逆方向に実行し、オキサロ酢酸、リンゴ酸、フマル酸の中間体を経てグルコースをコハク酸に変換する。[ 26 ]この経路は、代謝工学においてヒトが使用するコハク酸を正味生成するために利用されている。[ 26 ]さらに、糖の発酵中に生成されるコハク酸は、発酵アルコールに塩味、苦味、酸味の組み合わせをもたらす。[ 27 ]
フマル酸の蓄積はSDHの逆活性を促進し、コハク酸の生成を促進する。病理的および生理的条件下では、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルまたはプリンヌクレオチドシャトルがミトコンドリアのフマル酸を増加させ、それが容易にコハク酸に変換される。[ 28 ]
コハク酸は、2つの2炭素アセチル基を4炭素コハク酸に変換するグリオキシル酸回路の生成物でもある。グリオキシル酸回路は多くの細菌、植物、真菌によって利用され、これらの生物が酢酸またはアセチルCoAから化合物を生成することで生存することを可能にする。この経路は、イソクエン酸リアーゼという酵素によってイソクエン酸をコハク酸とグリオキシル酸に分解することで、 TCA回路の脱炭酸段階を回避する。生成されたコハク酸は、エネルギー生産または生合成に利用可能となる。[ 24 ]：セクション17.4
コハク酸は、GABAを合成およびリサイクルする閉回路であるTCAサイクルへのγ-アミノ酪酸（GABA）シャントの再進入点です。 [ 29 ] GABAシャントは、 α-ケトグルタル酸をコハク酸に変換する代替経路として機能し、TCAサイクルの中間体であるスクシニルCoAを迂回して、代わりに中間体GABAを生成します。α-ケトグルタル酸のトランスアミノ化とそれに続く脱炭酸によりGABAが生成されます。GABAは、GABAトランスアミナーゼによってコハク酸セミアルデヒドに代謝されます。最後に、コハク酸セミアルデヒドは、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素（SSADH）によって酸化されてコハク酸が生成され、TCAサイクルに再進入してループが閉じます。GABAシャントに必要な酵素は、ニューロン、グリア細胞、マクロファージ、膵臓細胞で発現しています。[ 29 ]
コハク酸はミトコンドリアで生成および濃縮され、その主な生物学的機能は代謝中間体である。[ 6 ] [ 24 ]：セクション17.1炭水化物、アミノ酸、脂肪酸、コレステロール、およびヘムの代謝を含む、TCAサイクルと相互にリンクしているすべての代謝経路は、コハク酸の一時的な生成に依存している。[ 6 ]この中間体は、コハク酸の正味生成を促進できるTCAサイクルの還元分岐またはグリオキシル酸サイクルを含む複数の経路を介して生合成プロセスに利用可能になる。[ 26 ] [ 29 ]げっ歯類では、ミトコンドリア濃度は約0.5 mMであるのに対し[ 6 ]、血漿濃度はわずか2～20 μMである。[ 30 ]
コハク酸をフマル酸に相互変換するコハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）の活性は、電子伝達系における電子の流れを制御することで、ミトコンドリアの活性酸素種（ROS）の生成に関与している。 [ 6 ] [ 25 ]コハク酸が蓄積する条件下では、SDHによるコハク酸の急速な酸化により、逆電子伝達（RET）が促進される可能性がある。[ 31 ]ミトコンドリア呼吸複合体IIIがコハク酸酸化によって供給される過剰な電子を収容できない場合、電子は電子伝達系に沿って逆方向に流れる。電子伝達系において通常SDHの直前に位置するミトコンドリア呼吸複合体1でのRETは、ROSの生成につながり、酸化促進性の微小環境を作り出す。[ 31 ]
In addition to its metabolic roles, succinate serves as an intracellular and extracellular signaling molecule.[6][28] Extra-mitochondrial succinate alters the epigenetic landscape by inhibiting the family of 2-oxogluterate-dependent dioxygenases.[28] Alternative, succinate can be released into the extracellular milieu and the blood stream where it is recognized by target receptors.[32] In general, leakage from the mitochondria requires succinate overproduction or underconsumption and occurs due to reduced, reverse or completely absent activity of SDH or alternative changes in metabolic state. Mutations in SDH, hypoxia or energetic misbalance are all linked to an alteration of flux through the TCA cycle and succinate accumulation.[6][28][33] Upon exiting the mitochondria, succinate serves as a signal of metabolic state, communicating to neighboring cells how metabolically active the originating cell population is.[28] As such, succinate links TCA cycle dysfunction or metabolic changes to cell-cell communication and to oxidative stress-related responses.
Succinate requires specific transporters to move through both the mitochondrial and plasma membrane. Succinate exits the mitochondrial matrix and passes through the inner mitochondrial membrane via dicarboxylate transporters, primarily SLC25A10, a succinate-fumarate/malate transporter.[32] In the second step of mitochondrial export, succinate readily crosses the outer mitochondrial membrane through porins, nonspecific protein channels that facilitate the diffusion of molecules less than 1.5 kDa.[32] Transport across the plasma membrane is likely tissue specific. A key candidate transporter is INDY (I'm not dead yet), a sodium-independent anion exchanger, which moves both dicarboxylate and citrate into the bloodstream.[32]
細胞外コハク酸は、血液、脂肪組織、免疫組織、肝臓、心臓、網膜、腎臓などのさまざまな細胞を刺激するホルモン様機能を持つシグナル伝達分子として作用することができます。[ 32 ]細胞外コハク酸は、この受容体を発現する細胞上のGPR91（SUCNR1とも呼ばれる[ 34 ]）受容体に結合して活性化することによって作用します。ほとんどの研究では、GPR91タンパク質は330個のアミノ酸から構成されていると報告されていますが、いくつかの研究では、 GPR91遺伝子の334個のアミノ酸産物が検出されています。[ 35 ] GPR91タンパク質の中心付近にあるArg 99、His 103、Arg 252、およびArg 281は、コハク酸に対する正に帯電した結合部位を生成します。GPR91は、その結合部位が細胞外空間に面するように、標的細胞の表面膜に存在します。[ 36 ]これはGタンパク質共役受容体サブタイプの受容体であり、それを発現する細胞の種類に応じて、Gs、Gi、Gqを含む複数のGタンパク質サブタイプと相互作用します。これにより、 GPR91は多数のシグナル伝達結果を制御できます。[ 32 ]
コハク酸はGPR91に対して高い親和性を持ち、 GPR91を刺激するEC50（すなわち、最大応答の半分を誘発する濃度）は20～50μMの範囲です。コハク酸によるGPR91受容体の活性化は、幅広い細胞タイプと生理的応答をシミュレートします（ SUCNR1によって制御される機能を参照）。[ 37 ] [ 38 ]
コハク酸シグナル伝達は、低酸素状態に応じて起こることが多い。肝臓では、コハク酸は無酸素状態の肝細胞から放出されるパラクリンシグナルとして働き、GPR91を介して星状細胞を標的とする。 [ 32 ]これにより星状細胞の活性化と線維形成が起こる。したがって、コハク酸は肝臓の恒常性維持に役割を果たしていると考えられている。網膜では、虚血状態に応じて網膜神経節細胞にコハク酸が蓄積する。自己分泌性のコハク酸シグナル伝達は網膜の新生血管形成を促進し、内皮増殖因子（VEGF）などの血管新生因子の活性化を引き起こす。[ 32 ] [ 36 ]
細胞外コハク酸はGPR91の活性化を介して心筋細胞の生存率を調節し、コハク酸への長期曝露は病的な心筋細胞肥大を引き起こす。[ 32 ] GPR91の刺激は心臓で少なくとも2つのシグナル伝達経路を活性化する。肥大遺伝子発現を活性化するMEK1/2およびERK1/2経路と、Ca2 +の取り込みと分布のパターンを変化させ、 CaM依存性肥大遺伝子活性化を誘発するホスホリパーゼC経路である。[ 32 ]
SUCNR1は未成熟樹状細胞に高発現しており、コハク酸結合が走化性を刺激する。[ 36 ]さらに、SUCNR1はトール様受容体と相乗的に作用し、 TNFαやインターロイキン-1βなどの炎症性サイトカインの産生を増加させる。[ 7 ] [ 36 ]コハク酸は、抗原提示細胞の活性を誘発し、それがT細胞を活性化することで適応免疫を増強する可能性がある。[ 7 ]
SUCNR1はヒト血小板上で最も発現量の多いGタンパク質共役受容体の1つであり、P2Y12と同様のレベルで存在しているが、血小板凝集におけるコハク酸シグナル伝達の役割については議論がある。複数の研究でコハク酸誘発性凝集が実証されているが、その効果には個人差が大きい。[ 30 ]
コハク酸は、GPR91を介して緻密斑および傍糸球体装置細胞におけるレニン放出を刺激することにより、血圧の調節因子として作用する。 [ 39 ]心血管リスクおよび高血圧を軽減するためのコハク酸を標的とした治療法は現在研究中である。[ 30 ]
フマル酸またはコハク酸のいずれかが蓄積すると、競合阻害により、ヒストンおよびDNA脱メチル化酵素、プロリル水酸化酵素、コラーゲンプロリル-4-水酸化酵素などの2-オキソグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼの活性が低下します。[ 40 ] 2-オキソグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼは、水酸化、脱飽和、および環化を触媒するために鉄補因子を必要とします。[ 41 ]基質の酸化と同時に、 α-ケトグルタル酸としても知られる2-オキソグルタル酸をコハク酸とCO2に変換します。2-オキソグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼは、基質を順次、順序立てて結合します。[ 41 ]まず、2-オキソグルタル酸は、酵素中心に存在する保存された2-ヒスチジニル-1-アスパラチル/グルタミル三残基に結合したFe(II)イオンと配位結合します。続いて、主要基質が結合ポケットに入り、最後に二酸素が酵素-基質複合体に結合します。その後、酸化的脱炭酸により、コハク酸に配位したフェリル中間体が生成され、これが結合した主要基質を酸化します。[ 41 ]コハク酸は、最初にFe(II)中心に結合して2-オキソグルタル酸の結合を阻害することにより、酵素プロセスを妨害する可能性があります。したがって、酵素阻害を介して、コハク酸負荷の増加は、転写因子活性の変化や、ゲノム全体のヒストンおよびDNAメチル化の変化につながる可能性があります。
コハク酸とフマル酸は、5-メチルシトシンDNA修飾酵素のTET（ten-eleven translocation）ファミリーとJmjCドメイン含有ヒストンリジン脱メチル化酵素（KDM）を阻害する。[ 42 ]病的に上昇したコハク酸レベルは、過剰メチル化、エピジェネティックサイレンシング、神経内分泌分化の変化を引き起こし、癌形成を促進する可能性がある。[ 42 ] [ 43 ]
プロリルヒドロキシラーゼ（PHD）のコハク酸による阻害は、転写因子である低酸素誘導因子（HIF）1αを安定化させる。[ 6 ] [ 28 ] [ 44 ] PHDは、2-オキシグルタル酸をコハク酸とCO2に酸化的に脱炭酸するのと並行して、プロリンを水酸化する。ヒトでは、3つのHIFプロリル4-ヒドロキシラーゼがHIFの安定性を調節する。[ 44 ] HIF1αの2つのプロリル残基の水酸化はユビキチン結合を促進し、ユビキチン/プロテアソーム経路によるタンパク質分解の標的となる。PHDは分子状酸素を絶対的に必要とするため、このプロセスは低酸素状態では抑制され、HIF1αは分解を免れる。高濃度のコハク酸はPHDを抑制することで低酸素状態を模倣し[ 43 ] 、正常な酸素条件下でもHIF1αを安定化させ、HIF1依存性遺伝子の転写を誘導します。HIF1は、血管形成や血管新生、エネルギー代謝、細胞生存、腫瘍浸潤に関与する遺伝子を含む60以上の遺伝子の転写を誘導することが知られています。 [ 6 ] [ 44 ]
コハク酸が関与する代謝シグナル伝達は、自然免疫細胞におけるHIF1-αまたはGPR91シグナル伝達の安定化を介して炎症に関与する可能性がある。 [ 45 ]これらのメカニズムを通じて、コハク酸の蓄積は炎症性サイトカインの産生を調節することが示されている。[ 7 ]樹状細胞では、コハク酸は走化性因子として機能し、受容体刺激によるサイトカイン産生を介して抗原提示機能を高める。[ 36 ]炎症性マクロファージでは、コハク酸誘導によるHIF1の安定化により、炎症性サイトカインであるインターロイキン-1βを含むHIF1依存性遺伝子の転写が増加する。[ 46 ]腫瘍壊死因子やインターロイキン6などの活性化マクロファージによって産生される他の炎症性サイトカインは、コハク酸とHIF1によって直接影響を受けない。[ 7 ]免疫細胞にコハク酸が蓄積するメカニズムは完全には解明されていない。[ 7 ]トール様受容体を介した炎症性マクロファージの活性化は、解糖系への代謝シフトを誘導する。[ 47 ]これらの条件下では、TCAサイクルの全体的なダウンレギュレーションにもかかわらず、コハク酸濃度は増加する。しかし、マクロファージの活性化に関与するリポ多糖類は、グルタミンおよびGABAトランスポーターを増加させる。[ 7 ]したがって、コハク酸は、α-ケトグルタル酸またはGABAシャントを介したグルタミン代謝の亢進によって生成される可能性がある。
コハク酸は、蓄積すると腫瘍形成に関与する代謝および非代謝の調節異常を引き起こす代謝中間体である3つのオンコメタボライトの1つです。[ 43 ] [ 48 ]遺伝性パラガングリオーマや褐色細胞腫で頻繁に見られるコハク酸デヒドロゲナーゼをコードする遺伝子の機能喪失変異は、コハク酸の病理学的増加を引き起こします。[ 33 ] SDH変異は、消化管間質腫瘍、腎腫瘍、甲状腺腫瘍、精巣セミノーマ、神経芽腫でも確認されています。[ 43 ]変異したSHDによって引き起こされる発癌メカニズムは、コハク酸が2-オキソグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼを阻害する能力に関連していると考えられています。KDMおよびTETヒドロキシラーゼの阻害は、細胞分化に関与する遺伝子に影響を与えるエピジェネティックな調節異常と過剰メチル化をもたらします。[ 42 ]さらに、コハク酸によって促進されるHIF-1αの活性化は、増殖、代謝、血管新生に関与する遺伝子の転写活性化によって腫瘍新生を促進する偽低酸素状態を生成する。[ 49 ]他の2つのオンコメタボライトであるフマル酸と2-ヒドロキシグルタル酸は、コハク酸と類似した構造を持ち、HIF誘導性の並行した発がんメカニズムを介して機能する。[ 48 ]
低酸素状態下でのコハク酸の蓄積は、ROS産生の増加を介して再灌流障害に関与していると考えられている。 [ 8 ] [ 31 ]虚血中、コハク酸が蓄積する。再灌流時に、コハク酸は急速に酸化され、ROSが急激かつ大量に産生される。[ 8 ] ROSはその後、細胞のアポトーシス機構を活性化するか、タンパク質、膜、細胞小器官などに酸化損傷を引き起こす。動物モデルでは、虚血性コハク酸蓄積の薬理学的阻害により、虚血再灌流障害が軽減された。[ 31 ] 2016年現在、コハク酸を介したROS産生の阻害は、治療薬の標的として研究されている。[ 31 ]
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