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神経筋接合部（または筋神経接合部）は、運動ニューロンと筋線維の間の化学シナプスである。[ 1 ]
これにより、運動ニューロンが筋線維に信号を伝達し、筋肉の収縮を引き起こす。[ 2 ]
筋肉が機能するには、筋緊張を維持し萎縮を防ぐためにも、神経支配が必要です。神経筋系では、中枢神経系と末梢神経系の神経が連結され、筋肉と連携して働きます。[ 3 ]神経筋接合部でのシナプス伝達は、活動電位が運動ニューロンのシナプス前終末に到達すると始まり、電位依存性カルシウムチャネルが活性化されてカルシウムイオンがニューロン内に入るようになります。カルシウムイオンはシナプス小胞上のセンサータンパク質（シナプトタグミン）に結合し、小胞と細胞膜の融合を引き起こし、運動ニューロンからシナプス間隙への神経伝達物質の放出につながります。脊椎動物では、運動ニューロンがアセチルコリン（ACh）という小さな分子の神経伝達物質を放出します。AChはシナプス間隙を拡散し、筋線維の細胞膜（筋形質膜とも呼ばれる）にあるニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に結合します。nAChRはイオンチャネル型受容体であり、リガンド依存性イオンチャネルとして機能します。AChが受容体に結合すると筋線維が脱分極し、一連の反応が起こり、最終的に筋収縮が起こります。
神経筋接合部の疾患は、遺伝的原因と自己免疫的原因の両方があり得る。先天性筋無力症候群などの遺伝性疾患は、神経筋接合部を構成する構造タンパク質の変異によって生じる一方、重症筋無力症などの自己免疫疾患は、筋形質膜上のニコチン性アセチルコリン受容体に対する抗体が産生されることで発症する。
神経筋接合部では、シナプス前運動軸索は筋線維の細胞膜または筋形質膜から 30 ナノメートル離れたところで終止します。接合部の筋形質膜には、シナプス間隙に面する表面積を増やすために、シナプス後褶と呼ばれる陥入があります。 [ 4 ] これらのシナプス後褶は運動終板を形成し、そこには10,000 個の受容体/μm 2の密度でニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR) が散在しています。[ 5 ] シナプス前軸索は、筋形質膜のシナプス後褶に向かって突出する終末ボタン (またはシナプス前終末) と呼ばれる膨らみで終止します。カエルでは、各運動神経終末には平均直径 0.05 マイクロメートルの小胞が約 500,000 個含まれています。 [ 6 ]これらの小胞にはアセチルコリンが含まれています。これらの小胞の一部は、神経膜に近い活動領域に50個ずつ集まって配置されています。活動領域は約1マイクロメートル離れています。神経終末と終板の間の30ナノメートルの隙間には、構造タンパク質であるジストロフィンとラプシンによって固定された、 2,600個の酵素分子/μm 2の密度のアセチルコリンエステラーゼ（AChE）の網状構造があります。また、神経筋接合部の発生に関与するシグナル伝達タンパク質である受容体チロシンキナーゼタンパク質MuSKも存在し、これもラプシンによって固定されています。[ 4 ]
静止状態の接合部では、約 1 秒に 1 回、 SNAREタンパク質によって媒介されるプロセスで、シナプス小胞の 1 つがランダムにシナプス前ニューロンの細胞膜と融合します。融合の結果、小胞の内容物である 7,000 ～ 10,000 個のアセチルコリン分子がシナプス間隙に放出されます。このプロセスはエキソサイトーシスとして知られています。 [ 7 ]その結果、エキソサイトーシスによってアセチルコリンが量子と呼ばれるパケットで放出されます。アセチルコリン量子はアセチルコリンエステラーゼのネットワークを拡散し、その経路上の酵素上の結合部位はすべて、局所的な伝達物質濃度が高いため占有されます。終板に到達したアセチルコリンは約 2,000 個のアセチルコリン受容体を活性化し、そのイオンチャネルを開いてナトリウムイオンが終板に移動することを可能にし、微小終板電位 (MEPP) として知られる約 0.5 mV の脱分極を引き起こします。アセチルコリンが受容体から放出される頃には、アセチルコリンエステラーゼは結合していたアセチルコリンを分解しており、これには約0.16ミリ秒かかるため、受容体から放出されたアセチルコリンを分解することができる。
運動神経が刺激されると、運動神経終末への神経インパルスの到達と終板の最初の応答の間にはわずか 0.5 ～ 0.8 ミリ秒の遅延がある[ 8 ]運動神経活動電位 がシナプス前ニューロン終末に到達すると、電位依存性カルシウムチャネルが開き、Ca 2+イオンが細胞外液からシナプス前ニューロンの細胞質に流入する。この Ca 2+の流入により、数百個の神経伝達物質を含む小胞がSNAREタンパク質を介してシナプス前ニューロンの細胞膜と融合し、エキソサイトーシスによってアセチルコリン量子を放出する。放出されたアセチルコリンによる終板の脱分極は、終板電位 (EPP) と呼ばれる。EPP は、ACh が運動終板のニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) に結合し、ナトリウムイオンの流入を引き起こすときに達成される。このナトリウムイオンの流入によりEPP（脱分極）が発生し、活動電位が筋形質膜に沿ってT細管（横行細管）を介して筋線維へと電位依存性ナトリウムチャネルを介して伝わります。[ 9 ] T細管に沿った活動電位の伝導は、筋小胞体内のCa2 +放出チャネルと機械的に結合している電位依存性Ca2 +チャネルの開口を刺激します。 [ 10 ]その後、 Ca2 +は筋小胞体から筋原線維へと拡散し、収縮を刺激します。このように、終板電位は筋線維内で活動電位を発生させ、筋収縮を引き起こす役割を担っています。神経から筋肉への伝達が非常に速いのは、アセチルコリンの各量子がミリモル濃度で終板に到達し、低親和性の受容体と結合するのに十分な濃度であるため、結合した伝達物質が速やかに放出されるためです。
アセチルコリンは、食事由来のコリンとアセチルCoA （ACoA）から合成される神経伝達物質であり、脊椎動物だけでなく一部の無脊椎動物においても筋組織の刺激に関与している。脊椎動物において、骨格筋の神経筋接合部に存在するアセチルコリン受容体サブタイプは、リガンド依存性イオンチャネルであるニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）である。この受容体の各サブユニットは、システイン残基、それに続く13個のアミノ酸残基、そしてもう1つのシステイン残基からなる特徴的な「システインループ」を持つ。2つのシステイン残基はジスルフィド結合を形成し、アセチルコリンや他のリガンドと結合できる「システインループ」受容体となる。これらのシステインループ受容体は真核生物にのみ存在するが、原核生物も同様の特性を持つアセチルコリン受容体を持っている。[ 5 ] すべての種がコリン作動性神経筋接合部を使用するわけではない。例えば、ザリガニやショウジョウバエはグルタミン酸作動性神経筋接合部を持っている。[ 4 ]
骨格筋神経筋接合部のAChRは、2つのα、1つのβ、1つのε、および1つのδサブユニットからなるヘテロペンタマーを形成する。 [ 11 ] 1つのAChリガンドがACh受容体のαサブユニットの1つに結合すると、2番目のAChR αサブユニットとの界面で構造変化が誘発される。この構造変化により、2番目のαサブユニットの2番目のAChリガンドに対する親和性が高まる。したがって、AChRはこの協同的結合によりシグモイド解離曲線を示す。[ 5 ] 1つのリガンドが結合した不活性な中間受容体構造の存在により、コリンエステラーゼ加水分解または拡散によって失われる可能性のあるAChがシナプス内に保持される。シナプス内のこれらのAChリガンドの持続は、シナプス後応答の延長を引き起こす可能性がある。[ 12 ]
神経筋接合部の発生には、運動ニューロンの終末部と筋細胞の中心領域の両方からのシグナル伝達が必要です。発生中、筋細胞はアセチルコリン受容体（AChR）を生成し、プレパターニングと呼ばれるプロセスで中心領域に発現します。ヘパリンプロテオグリカンであるアグリンとMuSKキナーゼは、筋細胞の中心領域におけるAChRの蓄積を安定化させるのに役立つと考えられています。MuSKは受容体チロシンキナーゼであり、リン酸分子をチロシンなどの自己領域や細胞質内の他の標的に結合させることで細胞シグナル伝達を誘導します。[ 13 ]リガンドであるアグリンによって活性化されると、MuSKは「 Dok-7」と「rapsyn 」と呼ばれる2つのタンパク質を介してシグナル伝達を行い、アセチルコリン受容体の「クラスター化」を誘導します。[ 14 ]発達中の運動ニューロンによるアセチルコリン放出は、筋細胞にシナプス後電位を生じさせ、発達中の神経筋接合部の局在化と安定化を正に強化する。[ 15 ]
これらの知見は、マウスの「ノックアウト」研究によって部分的に実証された。アグリンまたはMuSKのいずれかが欠損したマウスでは、神経筋接合部が形成されない。さらに、 Dok-7が欠損したマウスでは、アセチルコリン受容体クラスターも神経筋シナプスも形成されなかった。[ 16 ]
神経筋接合部の発生は、主にげっ歯類などのモデル生物で研究されています。さらに、2015年には、ヒト胚性幹細胞と体性筋幹細胞を用いて、ヒト由来の神経筋接合部が体外で作成されました。[ 17 ] このモデルでは、光遺伝学によってシナプス前運動ニューロンが活性化され、光刺激によってシナプス結合した筋線維が収縮します。
ホセ・デル・カスティージョとベルナール・カッツは、イオン泳動法を用いて神経筋接合部におけるニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）の位置と密度を測定した。この手法では、筋線維の運動終板内に微小電極を挿入し、アセチルコリン（ACh）を充填したマイクロピペットを終板の直前のシナプス間隙に配置した。マイクロピペットの先端に正の電圧を印加すると、正に帯電したACh分子がピペットから大量に放出された。これらのリガンドはシナプス間隙に流れ込み、AChRに結合した。細胞内微小電極は、ニコチン性（イオンチャネル型）受容体へのACh結合に応答した運動終板の脱分極の振幅をモニターした。カッツとデル・カスティージョは、脱分極（興奮性シナプス後電位）の振幅が、AChイオンを放出するマイクロピペットと終板との距離に依存することを示した。マイクロピペットが運動終板から遠ければ遠いほど、筋線維の脱分極は小さくなった。これにより、研究者らはニコチン受容体が運動終板に高密度で局在していることを突き止めることができた。[ 4 ] [ 5 ]
毒素は、神経筋接合部におけるアセチルコリン受容体の位置を特定するためにも使用されます。α-ブンガロトキシンは、ヘビの一種であるBungarus multicinctusに見られる毒素で、ACh拮抗薬として作用し、AChRに不可逆的に結合します。西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）などの測定可能な酵素や、緑色蛍光タンパク質（GFP）などの蛍光タンパク質をα-ブンガロトキシンに結合させることで、AChRを可視化および定量化することができます。[ 4 ]
神経ガスはアセチルコリンエステラーゼ（AChE）に結合してリン酸化し、その機能を効果的に阻害する。シナプス間隙にアセチルコリンが蓄積すると、筋細胞が持続的に収縮し、曝露後数分以内に麻痺や死に至るなどの重篤な合併症を引き起こす。
ボツリヌス毒素（ボツリヌス神経毒とも呼ばれ、商品名ボトックスとして市販されている）は、SNAREタンパク質に干渉することで神経筋接合部でのアセチルコリンの放出を阻害します。[ 4 ]この毒素はエンドサイトーシスによって神経終末に侵入し、その後SNAREタンパク質を切断して、ACh小胞が細胞内膜と融合するのを阻害します。これにより、影響を受けた横紋筋に局所的な一時的な弛緩性麻痺と化学的脱神経が誘発されます。ACh放出の阻害は、注射後約2週間経ってから始まり、阻害が起こってから3か月後には神経活動が部分的に回復し始め、6か月後には神経機能が完全に回復します。[ 18 ]
破傷風毒素（テタノスパズミンとも呼ばれる）は、クロストリジウム・テタニ菌によって産生される強力な神経毒であり、破傷風という疾患を引き起こします。この毒素のLD50は約1 ng/kgと測定されており 、ボツリヌス毒素Dに次いで世界で2番目に致死性の高い毒素です。シナプス前神経終末に付着してエンドサイトーシスを起こし、SNAREタンパク質に干渉するという点で、ボツリヌス神経毒と非常によく似た働きをします。ボツリヌス神経毒とはいくつかの点で異なり、最も顕著な違いは最終状態です。テタノスパズミンは、ボツリヌス神経毒でみられる弛緩性麻痺とは異なり、痙性麻痺を引き起こします。
クロゴケグモの毒に含まれるラトロトキシン（α-ラトロトキシン）は、シナプス前細胞からのアセチルコリン放出を引き起こすことで神経筋接合部にも作用します。作用機序としては、シナプス前細胞上の受容体への結合によるIP3/DAG経路の活性化、細胞内貯蔵庫からのカルシウム放出、そしてカルシウムイオンの直接流入をもたらす孔形成などが挙げられます。いずれの機序もシナプス前細胞内のカルシウム濃度の上昇を引き起こし、その結果、アセチルコリンのシナプス小胞放出につながります。ラトロトキシンは痛みや筋肉の収縮を引き起こし、治療せずに放置すると麻痺や死に至る可能性があります。
ヘビ毒は神経筋接合部で毒素として作用し、筋力低下や麻痺を引き起こす可能性がある。毒はシナプス前およびシナプス後の両方の神経毒として作用する可能性がある。[ 19 ]
β神経毒として一般的に知られているシナプス前神経毒は、神経筋接合部のシナプス前領域に作用します。これらの神経毒の大部分は、アセチルコリンなどの神経伝達物質がニューロン間のシナプスに放出されるのを阻害することによって作用します。しかし、これらの毒素の中には、神経伝達物質の放出を促進することも知られているものがあります。神経伝達物質の放出を阻害する毒素は、シグナル伝達分子がシナプス後標的受容体に到達するのを妨げる神経筋遮断を引き起こします。その結果、これらのヘビに噛まれた被害者は深刻な衰弱に苦しみます。このような神経毒は抗毒素にあまり反応しません。ノテキシンやタイポキシンなどのこれらの毒素を接種してから1時間後には、影響を受けた神経終末の多くが不可逆的な物理的損傷の兆候を示し、シナプス小胞が全くなくなります。[ 19 ]
シナプス後神経毒（α神経毒とも呼ばれる）は、シナプス後アセチルコリン受容体に結合することで、シナプス前神経毒とは逆の作用を示します。これにより、シナプス前終末から放出されたアセチルコリンとシナプス後細胞上の受容体との相互作用が阻害されます。結果として、これらのアセチルコリン受容体に関連するナトリウムチャネルの開口が妨げられ、シナプス前神経毒による影響と同様の神経筋遮断が起こります。これにより、影響を受けた神経接合部に関わる筋肉が麻痺します。シナプス前神経毒とは異なり、シナプス後神経毒は抗毒素の影響を受けやすく、抗毒素は受容体からの毒素の解離を促進し、最終的に麻痺を回復させます。これらの神経毒は、実験的にも定性的にもアセチルコリン受容体の密度とターンオーバーの研究に役立つだけでなく、重症筋無力症と診断された患者における影響を受けたアセチルコリン受容体への抗体の方向性を観察する研究にも役立つ。[ 19 ]
運動ニューロンと筋細胞間のシナプス伝達を阻害するあらゆる疾患は、神経筋疾患という包括的な用語で分類されます。これらの疾患は遺伝性または後天性であり、その重症度や死亡率は様々です。一般的に、これらの疾患のほとんどは突然変異または自己免疫疾患によって引き起こされます。神経筋疾患における自己免疫疾患は、体液性免疫、特にB細胞を介した免疫応答によるものであり、運動ニューロンまたは筋線維タンパク質に対する抗体が不適切に産生され、シナプス伝達やシグナル伝達を阻害します。
重症筋無力症は、アセチルコリン受容体（AchR）（症例の80%）またはシナプス後筋特異的キナーゼ（MuSK）（症例の0～10%）に対する抗体が体内で産生される自己免疫疾患です。血清陰性重症筋無力症では、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質4がIgG1の標的となり、IgG1はリガンドの競合阻害剤として働き、リガンドが受容体に結合するのを阻害します。血清陰性重症筋無力症が標準治療に反応するかどうかは不明です。[ 20 ]
新生児MGは、重症筋無力症（MG）と診断された母親から生まれた子供の8人に1人に影響を与える自己免疫疾患です。MGは、AChR抗体が胎盤を通過することによって母親から胎児に伝染することがあります。出生時のこの疾患の兆候には、抗コリンエステラーゼ薬に反応する筋力低下や、胎児無動症（胎児の動きがない状態）などがあります。この疾患の形態は一過性で、約3か月続きます。しかし、新生児MGは、関節拘縮や胎児死亡などの他の健康影響を引き起こす場合もあります。これらの状態は、母親のAChR抗体が胎児のAChRに向けられたときに開始され、AChRのγサブユニットがεサブユニットに置き換わる妊娠33週まで続く可能性があると考えられています。[ 21 ] [ 22 ]
ランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）は、神経筋接合部のシナプス前部に影響を与える自己免疫疾患です。このまれな疾患は、近位筋力低下、自律神経機能障害、および無反射という特徴的な3つの症状によって特徴づけられます。[ 23 ]近位筋力低下は、 P/Q型電位依存性カルシウムチャネルに対する病原性自己抗体によって引き起こされ、その結果、シナプス前細胞上の運動神経終末からのアセチルコリン放出が減少します。LEMSによって引き起こされる自律神経機能障害の例としては、男性の勃起不全、便秘、そして最も一般的なのは口渇があります。あまり一般的ではない機能障害には、ドライアイや発汗の変化などがあります。無反射は腱反射が低下した状態であり、一定期間の運動後に一時的に治まることがあります。[ 24 ]
LEMSと診断された患者の50～60%は、関連する腫瘍も有しており、それは通常、小細胞肺癌（SCLC）である。このタイプの腫瘍は、電位依存性カルシウムチャネルも発現している。[ 24 ] LEMSは、重症筋無力症と併発することもよくある。[ 23 ]
LEMSの治療は、まず3,4-ジアミノピリジンを使用することから始まります。これは、電位依存性カリウムチャネルを遮断した後、電位依存性カルシウムチャネルが開いている時間を延長することで、複合筋活動電位と筋力を増加させる働きをします。米国では、対象となるLEMS患者は、拡大アクセスプログラムの下で3,4-ジアミノピリジンによる治療を無償で受けることができます。[ 25 ] [ 26 ]さらに、3,4-ジアミノピリジンによる治療が効果がない場合には、プレドニゾンとアザチオプリンの使用が含まれます。 [ 24 ]
ニューロミオトニア（NMT）、別名アイザック症候群は、神経筋接合部に存在する他の多くの疾患とは異なります。NMTは筋力低下を引き起こすのではなく、運動神経の過興奮を引き起こします。NMTは、電位依存性カリウムチャネルのダウンレギュレーションによってより長い脱分極を生じさせることでこの過興奮を引き起こし、神経伝達物質の放出と反復発火を増加させます。この発火頻度の増加は、より活発な伝達につながり、結果として、罹患者の筋活動が増加します。NMTは、罹患者に自己免疫症状が見られることから、自己免疫起源であると考えられています。 [ 21 ]
先天性筋無力症候群（CMS）は、機能的には重症筋無力症（MG）とランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）の両方と非常によく似ていますが、CMSとこれらの疾患の主な違いは、CMSが遺伝的原因によるものであることです。具体的には、これらの症候群は、神経筋接合部のシナプス前、シナプス、およびシナプス後タンパク質に影響を与える少なくとも10個の遺伝子のうちの1つに、通常は劣性変異が生じることによって発症する疾患です。このような変異は通常、アセチルコリン受容体（AChR）のεサブユニットに発生し、[ 21 ]受容体自体の動態と発現に影響を与えます。単一ヌクレオチド置換または欠失により、サブユニットの機能喪失が生じる可能性があります。アセチルコリンエステラーゼやアセチルトランスフェラーゼに影響を与える変異など、他の変異もCMSの発現を引き起こす可能性があり、後者は特に発作性無呼吸と関連しています。[ 27 ]これらの症候群は、個人の生涯のさまざまな時期に現れる可能性があります。これらは胎児期に発生し、胎児無動症を引き起こす場合もあれば、周産期に発生し、関節拘縮、眼瞼下垂、筋緊張低下、眼筋麻痺、摂食困難や呼吸困難などの特定の症状が観察される場合もある。また、思春期や成人期に活性化し、スローチャネル症候群を発症させる可能性もある。[ 21 ]
CMSの特定のサブタイプ（シナプス後高速チャネルCMS）[ 28 ] [ 29 ]の治療は、他の神経筋疾患の治療と同様です。LEMSの第一選択治療薬である3,4-ジアミノピリジンは、米国でCMSの希少疾病用医薬品として開発中で[ 30 ]、拡大アクセスプログラムにより適格患者に無償で提供されています。[ 25 ] [ 26 ]
約 500,000 個の小胞が含まれています [25][35][36]。