間質性コラゲナーゼは、線維芽細胞コラゲナーゼおよび マトリックスメタロプロテイナーゼ-1(MMP-1)としても知られ、ヒトではMMP1遺伝子によってコードされる酵素である。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] この遺伝子は、染色体11q22.3に局在するMMP遺伝子のクラスターの一部である。[ 2 ] MMP-1は、タンパク質として均一に精製され、cDNAとしてクローニングされた 最初の脊椎動物コラゲナーゼである。[ 5 ] [ 6 ] MMP-1の推定分子量は54 kDaである。[ 7 ]
構造
MMP-1は、プレドメイン、プロドメイン、触媒ドメイン、リンカー領域、およびヘモペキシン様ドメインからなる典型的な構造を持つ。[ 8 ] MMP-1の一次構造は、Goldberg, GIらによって初めて発表された。[ 6 ]一次構造の命名法は現在2つ使用されており、1つはシグナルペプチドから最初のアミノ酸が始まる元の命名法、もう1つはプロドメインから最初のアミノ酸を数え始める命名法(プロ酵素命名法)である。
触媒ドメイン
MMPの触媒ドメインは非常に類似した特徴を共有しており、直径約40Åの扁平楕円体の形状をしている。[ 9 ] MMPの触媒ドメインは類似しているが、この項目ではMMP-1触媒ドメインの構造的特徴のみに焦点を当てる。
全体的な構造特性
MMP-1の触媒ドメインは、5つの高度にねじれたβストランド(sI-sV)、3つのαヘリックス(hA-hC)、および合計8つのループから構成されており、合計5つの金属イオン(3つのCa2 +と2つのZn2 +)を囲んでおり、そのうちの1つが触媒作用を持つ。[ 10 ]
MMP-1の触媒ドメイン(CAT)は、CATドメインのN末端ループの最初のアミノ酸としてF100(非切断型CAT)から始まります。CATドメインの最初の発表されたX線構造は、このドメインの切断型を表しており、最初の7つのアミノ酸は存在しません。[ 10 ]
最初のループの後、配列は最初の最長のβシート(sI)へと続きます。2番目のループは、タンパク質部位を縦方向に横断する大きな「両親媒性αヘリックス」(hA)の前に続きます。βストランドsIIとsIIIは、それぞれループによって隔てられて続き、ループ4は一般的にsIIとsIIIを橋渡しする「短いループ」と呼ばれます。sIIIストランドに続いて、配列は「S字型二重ループ」に到達します。このループは、クレフト側の「膨らみ」まで伸びており、ペプチド構造と触媒活性にとって非常に重要です(後述)。さらに、唯一の逆平行βストランドsIVへと続きます。sIVは、主鎖水素結合を形成することによってペプチド基質または阻害剤を結合する上で非常に重要です。sIVに続いて、ループGln186-Gly192とβストランドsVは、タンパク質中に存在する複数の金属イオンに多くのリガンドを結合させる役割を担っています(後述)。 sV に続く大きな開いたループは、MMP ファミリー内で基質特異性において重要であることが証明されている。[ 11 ]特定の領域 (183)RWTNNFREY(191) は、コラゲナーゼ活性の発現におけるマトリックスメタロプロテアーゼ 1 の重要なセグメントとして同定されている。[ 12 ] CAT ドメインの C 末端部分では、「活性部位ヘリックス」として知られる hB α ヘリックスが、メッツィンシン スーパーファミリーに特徴的な「亜鉛結合コンセンサス配列」 HEXXHXXGXXH の一部を包含している。[ 13 ] [ 14 ] α ヘリックス hB は、ドメインの最後のループが始まる Gly225 で突然終了する。この最後のループには、MMP ファミリーで最も短い「特異性ループ」が含まれている。触媒ドメインは、α ヘリックス hC で Gly261 で終了する。
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さらに読む
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