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分泌とは、細胞や腺から分泌された化学物質など、物質がある地点から別の地点に移動することです。対照的に、排泄とは、細胞や生物から特定の物質や老廃物を除去することです。細胞分泌の古典的なメカニズムは、ポロソームと呼ばれる細胞膜の分泌ポータルを介したものです。[1]ポロソームは細胞膜に埋め込まれた恒久的なカップ型のリポタンパク質構造で、分泌小胞が一時的にドッキングして融合し、小胞内の内容物を細胞から放出します。
細菌種における分泌とは、エフェクター分子の輸送または転座を意味します。たとえば、タンパク質、酵素、毒素（コレラ菌などの病原性細菌のコレラ毒素など）が細菌細胞の内部（細胞質または細胞質）から外部へ移動します。分泌は、細菌が適応して生存するために、自然環境内で機能し、機能する上で非常に重要なメカニズムです。
真核細胞では
機構
ヒト細胞を含む真核細胞は、高度に進化した分泌プロセスを持っています。体外に放出されるタンパク質は、粗面小胞体（ER）にドッキングしたリボソームによって合成されます。合成されると、これらのタンパク質は ER内腔に転座し、そこで糖化され、分子シャペロンがタンパク質の折り畳みを助けます。誤って折り畳まれたタンパク質は通常ここで特定され、 ER 関連分解によって細胞質に逆転座され、そこでプロテアソームによって分解されます。適切に折り畳まれたタンパク質を含む小胞は、次にゴルジ体に入ります。
ゴルジ体では、タンパク質のグリコシル化が修正され、さらに切断や機能化などの翻訳後修飾が起こる可能性があります。その後、タンパク質は分泌小胞に移動され、細胞骨格に沿って細胞の端まで移動します。分泌小胞ではさらに修飾が起こる可能性があります (たとえば、インスリンは分泌小胞内で プロインスリンから切断されます)。
最終的には、エキソサイトーシスと呼ばれるプロセスによって、ポロソームで細胞膜と小胞が融合し、その内容物が細胞環境から排出されます。[2]
この配列は、 pH勾配の使用によって厳密な生化学的制御が維持されています。細胞質の pH は 7.4、ER の pH は 7.0、シスゴルジの pH は 6.5 です。分泌小胞の pH は 5.0 から 6.0 の範囲です。一部の分泌小胞は、pH が 4.8 の リソソームに進化します。
非古典的分泌
FGF1 (aFGF)、FGF2 (bFGF)、インターロイキン-1 (IL1) など、シグナル配列を持たないタンパク質は数多くあります。これらは古典的な ER-ゴルジ経路を使用しません。これらはさまざまな非古典的な経路を通じて分泌されます。
少なくとも4つの非古典的（非従来的）なタンパク質分泌経路が説明されている。[3]これらには以下が含まれる：
さらに、タンパク質は機械的または生理的な傷害によって細胞から放出される可能性があり[4] 、また無血清培地または緩衝液で細胞を洗浄することによって誘導される非致死的で一時的な膜浸透孔を介して放出される可能性もあります[5] 。
人間の組織では
人間の細胞の多くは分泌細胞になる能力を持っています。それらの細胞は、この機能を果たすためによく発達した小胞体とゴルジ体を持っています。分泌物を産生する組織には、消化酵素と胃酸を分泌する胃腸管、界面活性剤を分泌する肺、皮膚や髪に潤いを与える皮脂を分泌する皮脂腺などがあります。まぶたのマイボーム腺はマイバムを分泌し、目を潤し保護します。
グラム陰性細菌では
分泌は真核生物に特有のものではなく、細菌や古細菌にも存在する。ATP結合カセット（ABC）型トランスポーターは、生命の3つのドメインに共通している。分泌タンパク質の中には、分泌タンパク質のN末端シグナルペプチドの存在を必要とする2つの転座システムのうちの1つであるSecYEGトランス ロコンによって細胞質膜を越えて転座するものがある。他の分泌タンパク質は、ツインアルギニン転座経路（Tat） によって細胞質膜を越えて転座する。グラム陰性細菌は2つの膜を持っているため、分泌は位相的に複雑になる。グラム陰性細菌には少なくとも6つの特殊な分泌システムがある。[6]
I型分泌システム（T1SSまたはTOSS）
タイプ I 分泌は、Hly および Tol 遺伝子クラスターを使用するシャペロン依存性分泌システムです。このプロセスは、分泌されるタンパク質のリーダー配列が HlyA によって認識され、膜上の HlyB に結合することで始まります。このシグナル配列は、ABC トランスポーターに非常に特異的です。HlyAB 複合体は HlyD を刺激し、HlyD は解け始め、外膜に到達します。そこで TolC は HlyD 上の末端分子またはシグナルを認識します。HlyD は TolC を内膜にリクルートし、HlyA は長いトンネル タンパク質チャネルを介して外膜の外側に排泄されます。
I型分泌システムは、イオン、薬物、さまざまなサイズのタンパク質（20～900 kDa）など、さまざまな分子を輸送します。分泌される分子のサイズは、大腸菌の小さなペプチドであるコリシンV（10 kDa）から、蛍光菌の細胞接着タンパク質LapA（520 kDa）までさまざまです。[7]最もよく特徴付けられているのは、RTX毒素とリパーゼです。I型分泌は、環状βグルカンや多糖類などの非タンパク質性基質の輸出にも関与しています。
タイプ II 分泌システム (T2SS)
タイプ II システム、つまり一般分泌経路の主な末端枝から分泌されるタンパク質は、ペリプラズムへの最初の輸送を Sec または Tat システムに依存します。ペリプラズムに到達すると、タンパク質は孔を形成するセクレチンタンパク質の多量体 (12～14 サブユニット) 複合体を介して外膜を通過します。セクレチンタンパク質に加えて、10～15 種類の他の内膜および外膜タンパク質が完全な分泌装置を構成しており、その機能の多くはまだ不明です。グラム陰性菌のIV 型線毛は、その生合成にタイプ II システムの修正バージョンを使用し、場合によっては、特定のタンパク質が単一の細菌種内の線毛複合体とタイプ II システムの間で共有されます。
タイプ III 分泌システム (T3SS または TTSS)
これは細菌のべん毛の基底小体と相同である。これは細菌（例えばサルモネラ、赤痢菌、エルシニア、ビブリオの特定の種類）が真核細胞にタンパク質を注入できる分子注射器のようだ。細胞質内の低いCa 2+濃度は、T3SSを制御するゲートを開く。低カルシウム濃度を検出するそのようなメカニズムの1つは、エルシニア・ペスティスが利用するlcrV（低カルシウム応答）抗原によって示されており、これは低カルシウム濃度を検出し、T3SS付着を誘発するために使用される。植物病原体のHrpシステムは、同様のメカニズムを介してハルピンと病原体エフェクタータンパク質を植物に注入する。この分泌システムはエルシニア・ペスティスで初めて発見され、毒素が単に細胞外培地に分泌されるのではなく、細菌の細胞質から宿主細胞の細胞質に直接注入できることを示した。[8]
タイプIV分泌システム（T4SSまたはTFSS）
| T4SS | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 IV型分泌システム | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | T4SS | ||||||||
| パム | PF07996 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1gl7 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 3.A.7 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 215 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 3jqo | ||||||||
| |||||||||
これは細菌の接合機構である接合線毛と相同性がある。DNAとタンパク質の両方を輸送することができる。これはアグロバクテリウム・ツメファシエンスで発見され、このシステムを使用してTiプラスミドのT-DNA部分を植物宿主に導入し、次に影響を受けた領域をクラウンゴール（腫瘍）に発達させる。ヘリコバクター・ピロリはIV型分泌システムを使用してCagAを胃上皮細胞に送達し、胃癌の発生に関連している。[9] 百日咳の原因菌である百日咳菌は、部分的にIV型システムを介して百日咳毒素を分泌する。レジオネラ症（レジオネラ症）の原因菌であるレジオネラ・ニューモフィラは、icm/dot（細胞内増殖/オルガネラ輸送遺伝子の欠陥）システムとして知られるIVB型分泌システムを利用して、多数のエフェクタータンパク質を真核宿主に輸送します。 [10]プロトタイプのIVA型分泌システムは、アグロバクテリウム・ツメファシエンスのVirB複合体です。[11]
このファミリーのタンパク質メンバーはIV型分泌システムの構成要素であり、細菌の接合機構と祖先的に関連するメカニズムを介して高分子の細胞内輸送を媒介する。[12] [13]
関数
タイプIV分泌システム（T4SS）は、細菌細胞が高分子を分泌または取り込む一般的なメカニズムです。その正確なメカニズムは不明です。T4SSは、細菌のグラム陰性接合要素にコード化されています。T4SSは細胞膜を貫通する複合体、つまり、DNAとタンパク質がドナー細胞の細胞質からレシピエント細胞の細胞質に移動できるチャネルを形成する11〜13個のコアタンパク質です。T4SSはまた、自然形質転換中に培地からDNAを取り込むだけでなく、毒性因子タンパク質を宿主細胞に直接分泌します。[14]
構造
上図に示すように、TraCは特に3つのらせん状の束と緩い球状の付属物で構成されています。[13]
インタラクション
T4SSには2つのエフェクタータンパク質があります。1つ目はATS-1（アナプラズマ転座基質1）で、2つ目はAnkA（アンキリンリピートドメイン含有タンパク質A）です。さらに、T4SS結合タンパク質はVirD4で、VirE2に結合します。[15]
V型分泌システム（T5SS）
オートトランスポーターシステムとも呼ばれる[16] V型分泌は、内膜を通過するためにSecシステムを使用する。この経路を使用するタンパク質は、C末端とベータバレルを形成する能力があり、これが外膜に挿入され、ペプチドの残りの部分（パッセンジャードメイン）が細胞の外側に到達できるようにする。多くの場合、オートトランスポーターは切断され、ベータバレルドメインが外膜に残り、パッセンジャードメインが解放される。一部の研究者は、オートトランスポーターの残骸が同様のベータバレル構造を形成するポリンを生み出したと考えている。[要出典]この分泌システムを使用するオートトランスポーターの一般的な例は、三量体オートトランスポーターアドヘシンである。[17]
VI型分泌システム（T6SS）
タイプVI分泌システムは、2006年にハーバード大学医学大学院（米国ボストン）のジョン・メカラノスらのグループによって、コレラ菌と緑膿菌という2つの細菌性病原体で最初に特定されました。[18] [19]これらは、コレラ菌のHcp遺伝子とVrgG遺伝子の変異によって毒性と病原性が低下したことから特定されました。それ以来、タイプVI分泌システムは、動物、植物、ヒト病原体、土壌、環境、海洋細菌など、すべてのプロテオバクテリアゲノムの4分の1で発見されています。[20] [21]タイプVI分泌の初期の研究のほとんどは、高等生物の病原性における役割に焦点を当てていましたが、最近の研究では、単純な真核生物の捕食者に対する防御におけるより広範な生理学的役割と、細菌間相互作用における役割が示唆されています。[22] [23] VI型分泌システム遺伝子クラスターには15から20以上の遺伝子が含まれており、そのうちの2つ、HcpとVgrGはシステムのほぼ普遍的な分泌基質であることが示されています。このシステムのこれらのタンパク質と他のタンパク質の構造分析は、T4ファージの尾部スパイクと驚くほど類似しており、システムの活動は機能的にファージ感染に似ていると考えられています。[24]
VII型分泌システム（T7SS）
VIII型分泌システム（T8SS）
外膜小胞の放出
グラム陰性細菌は、上記の多タンパク質複合体の使用に加えて、細菌外膜小胞の形成という別の物質放出方法も有する。[25]外膜の一部がはがれ、ペリプラズム物質を囲むリポ多糖類に富む脂質二重層でできたナノスケールの球状構造を形成し、環境を操作したり、宿主と病原体の界面に侵入したりするための膜小胞輸送に利用される。多くの細菌種の小胞には毒性因子が含まれていることがわかっており、免疫調節効果を持つものもあれば、宿主細胞に直接付着して中毒させるものもある。小胞の放出はストレス条件に対する一般的な反応として実証されているが、貨物タンパク質を積み込むプロセスは選択的であると思われる。[26]
グラム陽性細菌では
一部のブドウ球菌および連鎖球菌種では、補助分泌系が高度に反復的な接着糖タンパク質の輸出を処理します。
参照
参考文献
[27]
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さらに読む
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- Avon D. 「ホームページ」。細胞は生きている！
外部リンク
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- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における分泌物
- T5SS / ミュンスター大学の自動車輸送車のイラスト