血漿タンパク質結合

血漿タンパク質結合とは、薬物が血漿内の血液タンパク質に結合する度合いを指します。薬物の効力は、結合度合いによって影響を受ける可能性があります。薬物の結合度合いが低いほど、細胞膜を通過または拡散する効率が高くなります。薬物が結合する一般的な血液タンパク質は、ヒト血清アルブミン、リポタンパク質、糖タンパク質、およびα、β、γグロブリンです。

血液中の薬物は、結合型と非結合型の 2 つの形態で存在します。特定の薬物の血漿タンパク質に対する親和性に応じて、薬物の一部がタンパク質に結合し、残りが非結合型のままになることがあります。タンパク質結合が可逆的である場合、結合状態と非結合状態の間に化学平衡が存在し、次のようになります。

タンパク質 + 薬剤 ⇌ タンパク質-薬剤複合体

注目すべきは、薬理効果を示すのは非結合分画であるということです。また、代謝および/または排泄される可能性のある分画でもあります。たとえば、抗凝固剤 ワルファリンの「結合分画」は 97% です。これは、血液中のワルファリンの量のうち、97% が血漿タンパク質に結合していることを意味します。残りの 3% (非結合分画) は、実際に活性があり、排泄される可能性のある分画です。

タンパク質結合は、薬物の生物学的半減期に影響を与える可能性があります。結合部分は、薬物が非結合形態としてゆっくりと放出される貯蔵庫または貯蔵所として機能する可能性があります。非結合形態は代謝され、体から排出されるため、結合部分は平衡を維持するために放出されます。

アルブミンはアルカリ性であるため、酸性および中性薬物は主にアルブミンに結合します。アルブミンが飽和状態になると、これらの薬物はリポタンパク質に結合します。塩基性薬物は酸性のアルファ 1 酸性糖タンパク質に結合します。さまざまな病状がアルブミン、アルファ 1 酸性糖タンパク質、およびリポタンパク質のレベルに影響を及ぼす可能性があるため、これは重要です。

薬物の非結合部分のみが肝臓やその他の組織で代謝されます。薬物がタンパク質から解離するにつれて、代謝される薬物はますます多くなります。遊離薬物のレベルが変化すると、遊離薬物が組織に分布して血漿濃度プロファイルが低下するため、分布容積が変わります。急速に代謝される薬物の場合、クリアランスは肝臓の血流に依存します。ゆっくりと代謝される薬物の場合、薬物の非結合部分の変化が薬物のクリアランスを直接変化させます。

血漿中の薬物濃度を測定するために最も一般的に使用される方法は、薬物の結合部分と非結合部分を測定します。

未結合分率は、体内の薬物の濃度、血漿タンパク質の量と質、血漿タンパク質に結合する他の薬物など、多くの変数によって変化する可能性があります。薬物の濃度が高いと、血漿タンパク質が薬物で飽和し、余分な薬物が結合しないため、未結合分率が高くなります。血漿タンパク質の量が減少すると（異化、栄養失調、肝臓病、腎臓病など）、未結合分率も高くなります。さらに、血漿タンパク質の質は、タンパク質にある薬物結合部位の数に影響を与える可能性があります。

2 種類の薬剤を同時に使用すると、互いの非結合分率に影響を与えることがあります。たとえば、薬剤 A と薬剤 B が両方ともタンパク質結合薬剤であるとします。薬剤 A を投与すると、血液中の血漿タンパク質に結合します。薬剤 B も投与すると、薬剤 A がタンパク質から排除され、薬剤 A の非結合分率が増加します。非結合分率のみが活性を示すため、薬剤 A の効果が増加する可能性があります。

薬剤 A の場合、非結合分率の増加率は 100% であることに注意してください。したがって、薬剤 A の薬理効果は潜在的に 2 倍になる可能性があります (代謝または排泄によって除去される前に遊離分子がターゲットに到達するかどうかによって異なります)。この薬理効果の変化は、悪影響を及ぼす可能性があります。

しかし、この効果は、利用可能なタンパク質のプールが薬物分子の数によって超過する可能性がある閉鎖系でのみ実際に顕著です。人間や動物などの生物系は、分子が獲得、喪失、または再分配される可能性があり、タンパク質プールの容量が薬物分子の数によって超過することはほとんどありません。99% 結合した薬物とは、薬物分子の 99% が血液タンパク質に結合しているという意味であり、血液タンパク質の 99% が薬物に結合しているという意味ではありません。2 つの高度にタンパク質結合した薬物 (A と B) が同じ生物系に追加されると、最初は遊離薬物 A の濃度がわずかに増加します (薬物 B がタンパク質から薬物 A の一部を排出するため)。ただし、この遊離薬物 A は、体組織への再分配や排泄のためにより利用しやすくなります。つまり、システム内の薬物の総量は急速に減少し、遊離薬物の割合 (遊離薬物の濃度を総薬物濃度で割ったもの) は一定に保たれ、臨床効果にほとんど変化が生じません。^[1]

薬物が互いに置き換わり、臨床効果を変える効果（いくつかの例では重要ではあるが）は通常、非常に過大評価されており、この効果の重要性を示すために誤って使用される一般的な例は、抗凝固薬ワルファリンである。ワルファリンはタンパク質結合率が高く（> 95%）、治療指数が低い。治療指数が低いということは、薬物使用時に毒性のリスクが高いことを示しているため、ワルファリン濃度の潜在的な上昇は非常に危険であり、出血につながる可能性がある。馬の場合、ワルファリンとフェニルブタゾンを同時に投与すると、馬が致命的となる可能性のある出血の問題を発症する可能性があることは事実である。これは、フェニルブタゾンが血漿タンパク質からワルファリンを排除し、遊離ワルファリンの濃度を高めて抗凝固効果を高める効果によるものと説明されることが多い。しかし、本当の問題は、フェニルブタゾンが肝臓のワルファリン代謝能力を阻害するため、遊離ワルファリンが適切に代謝または排泄されないことである。これにより遊離ワルファリンが増加し、出血の問題が発生します。^[要出典]

• 血液タンパク質
• 薬物動態

• シャーゲル、レオン (2005)。応用バイオ薬剤学と薬物動態学。ニューヨーク：マグロウヒル、メディカル出版部門。ISBN 0-07-137550-3。