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| の組み合わせ | |
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| フェンフルラミン | セロトニン作動性 |
| フェンテルミン | アドレナリン、ドーパミン、セロトニン |
| 臨床データ | |
投与経路 | オーラル |
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フェンフルラミン/フェンテルミンの薬剤配合剤は、通常フェンフェンと呼ばれ、現在は広く入手できない抗肥満薬です。1990年代初頭に販売され、2種類の食欲抑制剤が使用されています。フェンフルラミンは、アメリカンホームプロダクツ（後にワイエスとして知られる）によってポンディミンとして販売されましたが、致命的な肺高血圧症や心臓弁の問題を引き起こす可能性があることが示され、最終的に1997年に販売が取り下げられ、130億ドルを超える法的損害賠償が発生しました。[1]フェンテルミンに有害な影響があることは示されていません。[1]
フェンフルラミンはセロトニン放出剤として作用し、[2]フェンテルミンは主にノルエピネフリン放出剤として作用します。フェンテルミンはセロトニンとドーパミンの放出も誘発しますが、ノルエピネフリンの放出を誘発するほどではありません。[3]
歴史
フェンフルラミンは1970年代に初めて単体で導入されましたが、一時的にしか体重を減らさなかったため、あまり人気がありませんでした。[1] 1984年の研究では、プラセボを投与した場合の4.4 kgと比較して、24週間で平均7.5 kgの体重減少が見られました。[4]フェンフルラミンは1990年代までささやかに売れましたが、フェンテルミンと組み合わせられ、大々的に宣伝されました。[1]
ニューヨーク市での子供への検査
ニューヨーク精神医学研究所は、コロンビア大学、ニューヨーク市立大学研究財団、マウントサイナイ医療センターと提携して、非行少年の兄を持つ6歳から10歳までの黒人およびヒスパニック系の少年100人以上を対象に、フェンフルラミンを静脈注射で投与する試験を行い、セロトニン濃度から非行行動を予測できるという理論を検証した。これらの研究は、1997年9月にこの薬が市場から撤退する前に実施された。1998年、CNNは、これらの組織が国立衛生研究所の一部門である研究リスク保護局によって「評価」されていると報じた。[5] Nature誌の記事によると、これらのテストは1997年にArchives of General Psychiatry誌の研究として発表され、「ニューヨークでの治験は、主にローウェンスタイン財団の資金提供を受け、国立精神衛生研究所からいくらかの支援を受けて行われたが、薬が撤退する2年前の1995年に中止された」という。[6] 1999年、ニューヨークタイムズは、マウントサイナイ医科大学とニューヨーク市立大学研究財団がこれらのテストを実施したとして連邦研究倫理当局から正式に非難されたと報じた。記事によると、1年間の調査でニューヨーク州精神医学研究所によるこれらのテストの不正行為は見つからなかったという。この記事によると、研究に参加した子供の数は150人で、誰も被害を受けなかったという。[7]
損害と訴訟
類似の薬剤であるアミノレックスは重度の肺損傷を引き起こし、「類似の薬剤が、まれではあるがしばしば致命的な肺疾患である肺高血圧症のリスクを高める可能性があるという懸念を引き起こした。」 [ 1] 1994年、ワイエス社の役員フレッド・ウィルソンは、合計41件の肺高血圧症が観察されていたにもかかわらず、フェンフルラミンの添付文書には4件しか肺高血圧症が記載されていないことに懸念を表明したが、1996年まで何の措置も取られなかった。 [1] 1995年、ワイエス社はデキスフェンフルラミン（右旋性異性体、 Reduxとして販売）を導入し、副作用が少ないことを期待した。しかし、食品医薬品局（FDA）の医療責任者レオ・ルトワックは、肺高血圧症のリスクに関する黒枠警告を主張した。ルトワックがこの薬の承認を拒否した後、FDAの経営陣はFDAの上級医薬品評価者であるジェームズ・ミルトン・ビルスタッドに署名させ、1996年にブラックボックス警告なしでこの薬を販売承認した。[1]欧州の規制当局は肺高血圧症のリスクに関する重大な警告を要求した。[1]
1996年、30歳の女性がフェンフルラミン/フェンテルミンを1か月使用した後、心臓疾患を発症しました。1997年2月に彼女が亡くなったとき、ボストン・ヘラルド紙は一面記事を彼女に割り当てました。[8] 1997年8月、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（NEJM）にメイヨー・クリニックから発表された論文は、フェンフェンを服用した24人の臨床所見について論じました。著者らは、その所見は僧帽弁機能不全とこれらの食欲抑制剤の使用との間に相関関係がある可能性を示唆していると指摘しました。[9] FDAは、同じ種類の報告を9件追加で受け取ったことを医療従事者に警告し、すべての医療従事者に対して、同様のケースがあればFDAのMedWatchプログラムまたはそれぞれの製薬会社に報告するよう要請しました。その後、FDAは、フェンフェン、フェンフルラミン単独、またはデクスフェンフルラミン単独を服用している人の弁膜症に関する報告を100件以上追加で受け取りました。[10] FDAはフェンフルラミンとデクスフェンフルラミンの製造業者に対し、薬のラベルと添付文書で心臓への潜在的なリスクを強調するよう要請した。[11] FDAは1997年も、これらの薬を服用した人々における弁膜症の報告を受け続けた。この病気は典型的には大動脈弁と僧帽弁 に影響を及ぼす。
主にフェンフェンまたは（デクス）フェンフルラミンによる治療を受けていた女性に弁膜症や肺高血圧症の報告があったことを受けて、FDAは1997年9月に市場からの撤退を要請した。[10] [12]この措置は、心臓弁の機能を検査できる検査法である心エコー図を用いて、これら2つの薬剤を服用している人々を評価した医師の所見に基づいていた。所見によると、最大24か月間併用していた人々の約30％に、症状がなかったにもかかわらず、異常な心エコー図が見られた。この異常な検査結果の割合は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンのいずれにも曝露していない集団のサンプルから予想されるよりもはるかに高かった。[9] [13]追跡調査では、3か月以内の併用を服用した人々では、心臓弁の合併症の割合は3％未満であることが示された。[13]
余波
フェンフェンの心臓リスクに関する情報が公開されると、アメリカ訴訟弁護士協会は、フェンフルラミンとデキスフェンフルラミンの販売業者であるアメリカンホームプロダクツ社に損害賠償を求める大規模な訴訟弁護士団体を結成した。[14]
フェンフェンはもはや広く入手できない。2005年4月、アメリカン・ロイヤー誌はフェンフェン訴訟の波に関する特集記事を掲載し、フェンフェン被害者とされる5万件以上の製造物責任訴訟が起こされたと報じた。賠償総額は140億ドルに上ると推定された。2005年2月時点でもワイエスは被害者との交渉を続けており、訴訟を起こした一部の人々に5,000ドルから20万ドルの和解金を提示し、最も重傷を負った人々にはもっと高い金額を提示する可能性があると述べた。[15]原告側の弁護士の1人は「支払額は医療費をまかなうには十分ではない」と述べた。[16]何千人もの被害者がこの提案を拒否した。[15]当時、ワイエスは訴訟費用をまかなうために211億ドルを準備していると発表した。[15]
考えられる用途
肥満
1984 年、ロチェスター大学医療センターの研究者らは、フェンテルミン単独、フェンフルラミン単独、フェンテルミンとフェンフルラミンの併用、およびプラセボをヒトの減量に比較する二重盲検対照臨床試験を実施したと報告した。フェンとフェンの併用を受けた患者の減量は、プラセボを受けた患者 (4.4±0.9 kg) よりも大幅に大きく (8.4±1.1 kg)、フェンフルラミン (7.5±1.2 kg) またはフェンテルミン単独 (10.0±1.2 kg) を受けた患者と同等であった。これは、24 週間で 4±2 kg の追加減量に相当する。併用療法では、他の有効 (プラセボなし) 治療よりも副作用の頻度が低かった。著者らは、フェンフルラミンとフェンテルミンの併用は薬理学的差異を活用し、同等の減量、より少ない副作用、およびより優れた食欲抑制をもたらすと考えた。[4]
依存症の寛解
フェンフェンという用語は、1994年にピエトル・ヒッツィグとリチャード・B・ロスマンが、この組み合わせがアルコールとコカインの渇望を和らげる可能性があると報告したときに定義/命名/ラベル付けされました。著者らは、他のドーパミンとセロトニンのアゴニストまたは前駆体の組み合わせにもこの治療効果があるかもしれないと示唆しました。 [17] [18]その後のラットでの実験は、これらの予備報告を裏付けました。[19] [20] 2006年には、フェンフルラミンの代わりにフェンテルミンとセロトニン前駆体5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）の組み合わせがラットのアルコール離脱発作を大幅に減少させることが確認されました。[21]
国立衛生研究所（NIH）では、アルコールやコカイン中毒に対するフェンフェンの有効性を実証するために二重盲検試験プロトコルが設計されたが[22]、実施されることはなかった。
セロトニンの副作用
フェンフェン、特にフェンフルラミンが心臓弁膜症と肺高血圧症を引き起こすという発見は、全身性セロトニンの有害な影響に対する新たな関心を呼び起こした。過剰なセロトニンが内因的に生成されるカルチノイド症候群の主な副作用の2つが弁膜症と肺高血圧症であることは、すでに数十年前から知られていた。いくつかのセンターは、セロトニン受容体サブタイプ5-HT 2Bの過剰な活性化との関連を指摘することができた。[23] [24]
参照
- セマグルチドは、大衆に人気を博したもう一つの減量薬である。
参考文献
- ^ abcdefgh Avorn J. (2004).強力な薬、pp. 71-84。Alfred A. Knopf。
- ^ ネスラー、エリック J.「分子神経薬理学：臨床神経科学の基礎」マグロウヒル、2001 年。
- ^ Rothman RB、Baumann MH、Dersch CM、Romero DV、Rice KC、Carroll FI、Partilla JS (2001 年 1 月)。「アンフェタミン型中枢神経刺激薬は、ドーパミンやセロトニンよりも強力にノルエピネフリンを放出する」。Synapse。39 ( 1 ) : 32–41。doi : 10.1002 / 1098-2396(20010101)39:1<32::AID-SYN5>3.0.CO;2-3。PMID 11071707。S2CID 15573624 。
- ^ ab Weintraub M、Hasday JD、 Mushlin AI、Lockwood DH（1984年6月）。「体重管理における二重盲検臨床試験。フェンフルラミンとフェンテルミンの単独および併用使用」。Archives of Internal Medicine。144（6）：1143–8。doi ：10.1001/archinte.144.6.1143。PMID 6375610。
- ^ 「子どもたちが非倫理的な医療検査を受けていると団体が主張」CNN 1998年4月14日2023年9月23日閲覧。
- ^ Wadman, Meredith (1998年4月1日). 「子供の攻撃性に関する研究をめぐり論争勃発」. Nature . 2023年9月23日閲覧。
- ^ バーンスタイン、ニーナ（1999年6月12日）。「2つの機関が児童に対するテストで非難される」ニューヨークタイムズ。21ページ。 2023年9月23日閲覧。
- ^ Hayward E (1997年5月6日). 「Diet to Death」.ボストン・ヘラルド. p. 1. 2011年6月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年9月3日閲覧。
- ^ ab Connolly HM、Crary JL、 McGoon MD、Hensrud DD、Edwards BS、Edwards WD、Schaff HV (1997 年 8 月)。「フェンフルラミン-フェンテルミンに関連する弁膜症」。ニューイングランド医学ジャーナル。337 (9): 581–8。doi : 10.1056/NEJM199708283370901。PMID 9271479 。
- ^ ab 疾病管理予防センター (CDC) (1997 年 11 月)。「フェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンへの曝露に関連する心臓弁膜症: 米国保健福祉省の暫定公衆衛生勧告、1997 年 11 月」。MMWR 。疾病および死亡率週報。46 (45): 1061–6。PMID 9385873。
- ^ 「「フェン-フェン」アップデート（フェンフルラミン、フェンテルミン、デクスフェンフルラミン）」。食品医薬品局。2009年11月4日。2009年11月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年4月19日閲覧。
- ^ 「プレスリリース：FDAがフェンフルラミンとデクスフェンフルラミン（フェンフェン）の撤回を発表」FDA 1997年9月15日。2009年11月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ ab Weigle DS (2003 年 6 月). 「肥満の薬理学的治療: 過去、現在、そして未来」.臨床内分泌学および代謝学ジャーナル. 88 (6): 2462–9. doi : 10.1210/jc.2003-030151 . PMID 12788841.
- ^ 「フェンフェンのその後」、カレン・スプリンゲン、ジェフリー・カウリー、ニューズウィーク、1997年9月29日
- ^ abc New York Times: フェン-フェン訴訟の弁護士はワイエス社の申し出を拒否すると述べる、2005年2月17日。
- ^ Morrow DJ (1999年10月8日). 「フェンフェンメーカー、ダイエット傷害訴訟の和解で数十億ドルを支払う」ニューヨークタイムズ。
- ^ Hitzig P (1994). 「セロトニンとドーパミンの間接作動薬の併用はアルコール渇望とアルコール関連神経症を矯正する」(PDF) . Journal of Substance Abuse Treatment . 11 (5): 489–90. doi :10.1016/0740-5472(94)90103-1. PMID 7869471.[永久リンク切れ ]
- ^ Rothman RB、Gendron T、Hitzig P (1994)。「中脳辺縁系ドーパミン (DA) は、乱用薬物の強化効果と摂取行動の報酬効果を媒介する上で重要な役割を果たすという仮説」。Journal of Substance Abuse Treatment。11 ( 3): 273–5。doi : 10.1016/0740-5472(94)90086-8。PMID 8072057。
- ^ Yu YL、Fisher H、Sekowski A、Wagner GC (1997)。「アンフェタミンとフェンフルラミンはエタノール依存ラットのエタノール摂取を抑制する」。アルコール。14 ( 1 ): 45–8。doi : 10.1016 /s0741-8329(96)00110-3。PMID 9014023 。
- ^ Glatz AC, Ehrlich M, Bae RS, Clarke MJ, Quinlan PA, Brown EC, et al. (2002). 「フルオキセチンまたは D-フェンフルラミンとフェンテルミンの併用によるコカイン自己投与の阻害」.薬理学、生化学、行動. 71 (1–2): 197–204. doi :10.1016/S0091-3057(01)00657-8. PMID 11812523. S2CID 188983.
- ^ Halladay AK、Wagner GC、Sekowski A、Rothman RB、Baumann MH、Fisher H (2006 年 4 月)。「フェンテルミンと 5-ヒドロキシ-L-トリプトファンを投与されたラットのアルコール消費、離脱発作、モノアミン伝達の変化」。Synapse . 59 ( 5): 277–89. doi :10.1002/syn.20239. PMID 16416445. S2CID 30453212.
- ^ 「Google サイト: ログイン」。accounts.google.com。2023年8 月 20 日閲覧。
- ^ Rothman RB、Baumann MH、Savage JE、Rauser L、McBride A、Hufeisen SJ、Roth BL (2000 年 12 月)。「フェンフルラミンおよびその他のセロトニン作動薬に関連する心臓弁膜症における 5-HT(2B) 受容体の関与の可能性を示す証拠」。Circulation。102 ( 23 ) : 2836–41。doi : 10.1161 /01.CIR.102.23.2836。PMID 11104741。
- ^ Hutcheson JD、Setola V、Roth BL、Merryman WD（2011年11月）。「セロトニン受容体と心臓弁疾患 - それは2Bを意味していた」。薬理学と治療学。132 （ 2）：146–57。doi ： 10.1016 /j.pharmthera.2011.03.008。PMC 3179857。PMID 21440001。