グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症

グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症
その他の名前	ファビズム[1]
グルコース-6-リン酸脱水素酵素
専門	医学遺伝学
症状	黄色っぽい皮膚、濃い尿、息切れ[1]
合併症	貧血、新生児黄疸[2] [1]
通常の発症	きっかけから数日以内に[2]
原因	遺伝性（X連鎖劣性）[1]
リスク要因	感染症、特定の薬剤、ストレス、ソラマメなどの食品によって引き起こされる[1] [3]
診断方法	症状、血液検査、遺伝子検査に基づいて[2]
鑑別診断	ピルビン酸キナーゼ欠損症、遺伝性球状赤血球症、鎌状赤血球貧血[2]
処理	誘因の回避、感染症の治療、原因となる薬の中止、輸血[3]
頻度	4億[1]
死亡者（数	33,000（2015年）[4]

グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症（G6PDD ）はファビズムとしても知られ、世界中で最も一般的な酵素欠乏性貧血です。^[5]これは、赤血球の破壊を起こしやすい先天性代謝異常です。^[1]ほとんどの場合、罹患した人には症状がありません。^[3]特定の誘因により、黄色がかった皮膚、濃い尿、息切れ、疲労感などの症状が現れることがあります。^{[1] [2]合併症には}貧血や新生児黄疸などがあります。^[2]症状が全く出ない人もいます。^[3]

これは、グルコース-6-リン酸脱水素酵素の欠陥を引き起こすX連鎖劣性疾患です。^[1]グルコース-6-リン酸脱水素酵素は、肺から体全体の組織に酸素を運ぶ赤血球を保護する酵素です。酵素の欠陥により、赤血球が早期に破壊されます。この赤血球の破壊は溶血と呼ばれます。^{[6]赤血球の破壊は、}感染症、特定の薬物、ストレス、またはソラマメなどの食品によって引き起こされる可能性があります。^{[1] [3]}特定の変異に応じて、症状の重症度は異なる場合があります。^[2]診断は症状に基づいて行われ、血液検査と遺伝子検査によって裏付けられます。^[2]

罹患した人は食事による誘因を避けなければならない。 ^[3]特にソラマメ^[7]は避けなければならない。ソラマメは「ソラマメ」と呼ばれることもあり、丸ごとまたは粉にして多くの食品に使用されているため、これは難しい場合がある。ファラフェルが最もよく知られているが、ソラマメはミートボールやその他の食品の詰め物としてもよく使用されている。G6PD欠乏症はアレルギーではないため、ほとんどの国の食品規制ではラベルにソラマメをアレルゲンとして明記する必要はない。^[要出典]

急性発作の治療には、感染症の治療薬、原因となる薬の中止、輸血などがある。^{[3]新生児の黄疸は}ビリルビンで治療できる。^[2]プリマキンなどの特定の薬を服用する前に、G6PDDの検査を受けることが推奨される。^[2]

世界中で約4億人がこの病気にかかっています。^{[1]特にアフリカ、アジア、}地中海、中東の特定の地域でよく見られます。^[1]女性よりも男性のほうが多く発症します。^[1] 2015年には33,000人が死亡したと考えられています。^[4]

G6PD欠損症のほとんどの患者は無症状です。溶血を引き起こしたとしても、通常は短期間で治まります。^[5]

症状を発症する人のほとんどは、 X 染色体連鎖遺伝のパターンのため男性ですが、女性保因者も不利なライオナイゼーションまたは偏った X 染色体不活性化により影響を受ける可能性があります。不利なライオナイゼーションまたは偏った X 染色体不活性化では、特定の細胞で X 染色体がランダムに不活性化され、影響を受けていない赤血球と共存する G6PD 欠損赤血球の集団が生成されます。影響を受けた X 染色体の 1 つを持つ女性は、赤血球の約半分に欠損が見られます。ただし、二重 X 染色体欠損などの一部のケースでは、比率が半分よりはるかに高くなる可能性があり、個人は男性とほぼ同じように感受性になります。^{[引用が必要]}

G6PD欠乏症における赤血球の破壊（溶血としても知られる）は、以下を含むさまざまな形で現れる可能性がある：^{[引用が必要]}

• 新生児黄疸が長期化し、核黄疸を引き起こす可能性がある（G6PD欠乏症の最も深刻な合併症である可能性が高い）
• 溶血性危機は次のような場合に起こります:
  • 病気（特に感染症）
  • 特定の薬剤（下記参照）
  • 特定の食品、特にソラマメは、ファビズムという言葉の由来となっている。
  • 特定の化学物質
  • 糖尿病性ケトアシドーシス
• ヘモグロビン尿（赤色または茶色の尿）
• 非常に重篤な危機は急性腎障害を引き起こす可能性がある

ファビズムは、ソラマメ（ソラマメとも呼ばれる）の摂取に対する溶血反応です。ファビズムの患者全員がG6PD欠乏症を示しますが、G6PD欠乏症の患者全員がファビズムを示すわけではありません。この症状は乳児や小児に多く見られ、G6PD遺伝子変異は化学物質過敏症に影響を与えることが知られています。^[8]これ以外に、ファビズムとG6PDの化学的関係の詳細はよくわかっていません。^[要出典]

G6PD欠損症はG6PD遺伝子の変異により起こります。G6PD遺伝子はグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの生成に寄与します。グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼが関与する化学反応により、赤血球内で活性酸素種が毒性レベルまで蓄積するのを防ぐ化合物が生成されます。G6PD遺伝子の変異によりグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの量が減少したり構造が変化したりすると、酵素は保護的役割を失い、活性酸素種の蓄積につながり、赤血球が損傷します。^[6]

基礎となる変異の保因者は、赤血球が特定の誘因にさらされない限り、症状を示しません。誘因には主に次の 4 つの種類があります。

• 食品（ソラマメはG6PD変異キャリアの代表的な誘因である）^[要出典]
• アスピリン、キニーネ、キニーネ由来のその他の抗マラリア薬などの特定の医薬品。 ^[要出典]
• 防虫剤（ナフタリン）^[9]
• 細菌やウイルス感染によるストレス。^[10]

多くの物質はG6PD欠損症の患者にとって潜在的に有害である。これらの物質に対する反応は人によって異なるため、個々の予測は困難である。G6PD欠損症の患者に急性溶血を引き起こす可能性のある抗マラリア薬には、プリマキン、パマキン、クロロキン、ヒドロキシクロロキンなどがある。^[11]他の抗マラリア薬もG6PD欠損症を悪化させる可能性があるという証拠があるが、それは高用量の場合のみである。G6PD欠損症の人は、葉酸の合成を阻害するスルホンアミド（スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、マフェニドなど）、チアゾールスルホン、メチレンブルー、ナフタレンも使用を避けるべきである。特定の鎮痛剤（フェナゾピリジン、アセトアニリドなど）や、サルファ剤以外の抗生物質（ナリジクス酸、ニトロフラントイン、イソニアジド、ダプソン、フラゾリドン）も同様である。^{[12] [13] [14]} ヘンナは、G6PD欠損症の乳児に溶血発作を引き起こすことが知られている。^[15] ラスブリカーゼもG6PD欠損症には禁忌である。高用量のビタミンCの静脈内 投与も、G6PD欠損症キャリアに溶血を引き起こすことが知られている。 ^{[16] [17]}そのため、25g以上の投与量を投与する前にはG6PD欠乏症の検査が日常的に行われる。

2つの変異体（G6PD A−とG6PD Mediterranean）がヒト集団で最も一般的です。G6PD A−はアフリカ人とアフリカ系アメリカ人の10％に発生し、G6PD Mediterraneanは中東で一般的です。変異した対立遺伝子の既知の分布は、主に地中海起源の人々（スペイン人、イタリア人、ギリシャ人、アルメニア人、セファルディ系ユダヤ人、その他のセム系の人々）に限定されています。^{[18]両方の変異体は、}熱帯熱マラリア原虫と三日熱マラリア原虫に対する強力な保護効果に起因すると考えられています。^[19]特にクルド系ユダヤ人集団で多く見られ、男性の約2人に1人がこの病気に罹患しており、女性も同じ割合で保因者です。 [10] また、アフリカ系アメリカ人、サウジアラビア人、サルデーニャ人男性、一部のアフリカ人集団、およびアジア人グループでもよく見られます。^{[10 ]}

G6PD欠損症を引き起こすすべての変異は、 X染色体の長腕、Xq28バンドに見られます。G6PD遺伝子は約18.5キロベースにわたります。^[13]以下の変異と変異はよく知られており、説明されています。

グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）は、ペントースリン酸経路（画像参照、HMPシャント経路としても知られる）の酵素である。G6PDはグルコース-6-リン酸を6-ホスホグルコノ-δ-ラクトンに変換し、この代謝経路の律速酵素であり、還元型の補酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）のレベルを維持することで細胞に還元エネルギーを供給する。NADPHは、酸化損傷を引き起こすフリーラジカルを一掃するために使用される還元型グルタチオンの供給を細胞内に維持する。この経路は、抗酸化酵素であるカタラーゼも刺激する。^[20]

G6PD / NADPH経路は、赤血球中の還元型グルタチオンの唯一の供給源です。酸素運搬体としての赤血球の役割は、G6PD / NADPH /グルタチオンの保護効果を除けば、酸化フリーラジカルによる損傷の大きなリスクにさらされています。^[20]

そのため、G6PD欠損症の人は酸化ストレス状態で溶血性貧血になるリスクがあります。酸化ストレスは感染症や薬剤や特定の食品への化学物質曝露によって起こります。ソラマメ（例えばソラマメ）には、ビシン、ジビシン、コンビシン、イソウラミルが大量に含まれており、これらはすべて酸化物質を生成します。^[21]

残っている還元型グルタチオンがすべて消費されると、酵素やその他のタンパク質（ヘモグロビンを含む）が酸化剤によって損傷を受け、赤血球膜に交差結合とタンパク質沈着が生じる。損傷した赤血球は脾臓で貪食され、隔離される（循環から取り除かれる）。ヘモグロビンはビリルビンに代謝される（高濃度では黄疸を引き起こす）。赤血球が循環内で崩壊することはめったにないため、ヘモグロビンが腎臓から直接排泄されることはめったにないが、重症の場合はこれが発生し、急性腎障害を引き起こすことがある。^[要出典]

代替経路におけるG6PDの欠乏はグルコースの蓄積を引き起こし、その結果、終末糖化産物（AGE）の増加につながります。欠乏はまた、一酸化窒素（NO）の形成に必要なNADPHの量を減らします。西洋のアフリカ系カリブ人における2型糖尿病と高血圧の有病率の高さは、これらの集団におけるG6PD欠乏の発生率に直接関係している可能性があります。^[22]

女性保因者は軽度の G6PD 欠損症を呈する可能性があるが (影響を受けていない X 染色体の不活性化の程度による -偏った X 染色体不活性化を参照)、ホモ接合体の女性も報告されており、これらの女性では慢性肉芽腫性疾患(CGD)と呼ばれるまれな 免疫疾患が同時に発症している。^{[出典が必要]}

特定の民族グループ（疫学を参照）の患者が上記の原因のいずれかによる感染後に貧血、黄疸、溶血症状を呈した場合、特に家族歴がある場合にこの診断が疑われることが多い。 ^[23]

一般的に、テストには以下が含まれます: ^[要出典]

• 全血球数および網状赤血球数。活動性 G6PD 欠乏症では、血液塗抹標本上の赤血球にハインツ小体が見られることがあります。
• 肝酵素（黄疸の他の原因を除外するため）
• 乳酸脱水素酵素（溶血時に上昇し、溶血の重症度の指標となる）
• ハプトグロビン（溶血時に減少）
• 「直接抗グロブリン試験」（クームス試験） - G6PD における溶血は免疫介在性ではないため、この試験は陰性となるはずです。

G6PDを疑う十分な根拠がある場合、G6PDの直接検査は「ボイトラー蛍光スポットテスト」であり、これは古いテスト（モトゥルスキー染色脱色テスト）に取って代わった。他の可能性としては、直接DNA検査やG6PD遺伝子の配列決定などがある。^[24]

ボイトラー蛍光スポットテストは、紫外線下でG6PDによって生成されたNADPHを視覚的に識別する迅速かつ安価なテストです。血液スポットが蛍光を発しない場合は、テストは陽性です。活発に溶血している患者では偽陰性になる可能性があります。そのため、溶血発作の2〜3週間後にのみ行うことができます。^[23]

脾臓のマクロファージがハインツ小体を持つ赤血球を識別すると、沈殿物と膜の小片を除去し、特徴的な「咬合細胞」を形成します。しかし、G6PD 欠乏症の場合のように、大量のハインツ小体が生成された場合、クリスタル バイオレットで染色した赤血球を観察すると、ハインツ小体がいくらか見えることがあります。この簡単で安価な検査により、G6PD 欠乏症の初期推定が可能になり、他の検査で確認できます。^{[引用が必要]}

溶血発作中およびその後数週間にわたる検査では、G6PD欠乏赤血球は排泄されており、若い赤血球（網状赤血球）はまだG6PD欠乏ではないため、偽陰性の結果につながります。また、輸血後にも偽陰性の結果が出る可能性があります。このため、多くの病院では、溶血発作後3か月待ってからG6PD欠乏症の検査を行っています。女性は、スクリーニング検査で誤分類されないように、定量アッセイでG6PD活性を測定する必要があります。^[23]

世界保健機関はG6PD遺伝子変異を5つのクラスに分類しており、そのうち最初の3つは欠乏状態である。^[25]

• クラスI: 重度の欠乏（活性度10%未満）で慢性（非球状）溶血性貧血を伴う
• クラスII：重度の欠乏（活性10％未満）、間欠的な溶血を伴う
• クラスIII：中等度の欠乏（活性10～60％）、ストレス因子のみによる溶血
• クラスIV: 非欠損型、臨床的後遺症なし
• クラス V: 酵素活性の上昇、臨床的後遺症なし

6-ホスホグルコン酸脱水素酵素（6PGD）欠損症は症状が似ており、影響を受ける酵素が同じ経路内にあるため、G6PD欠損症と間違われることが多いですが、これらの疾患は関連がなく、同じ人に発生することもあります。^{[引用が必要]}

最も重要な対策は予防であり、溶血を引き起こす薬剤や食品を避けることです。一般的な病原体（A型肝炎やB型肝炎など）に対するワクチン接種は、感染による発作を予防する可能性があります。^[26]

溶血の急性期には、輸血が必要になる場合があり、急性腎不全の場合は透析が必要になることもあります。輸血は重要な対症療法です。輸血された赤血球は一般に G6PD 欠乏症ではなく、受血者の循環内で通常の寿命を全うします。罹患した患者はアスピリンなどの薬物を避ける必要があります。^[要出典]

脾臓は赤血球破壊の重要な部位であるため、一部の患者では脾臓の除去（脾臓摘出術）が有益となる場合がある^{[27] 。赤血球のターンオーバーが高い疾患には}葉酸を使用すべきである。ビタミンEとセレンには抗酸化作用があるが、使用してもG6PD欠乏症の重症度は軽減されない。^[要出典]

最近発見された小分子であるAG1は、欠乏症の3つの一般的な変異体においてG6PD酵素の活性を高めることが示されています。G6PDを治療する薬剤が存在しないため、AG1は複数のG6PD酵素症に有効な薬理学的治療の開発における有望な先駆者です。^[28]

G6PD欠損症の人は、他の人よりも頻繁に病気にかかることはないようで、虚血性心疾患や脳血管疾患を発症するリスクも他の人よりも低い可能性があります。^[29] しかし、最近の研究では、G6PD欠損症は心血管疾患のリスクを最大70％増加させることが明らかになりました。G6PD欠損症によってもたらされるリスクは、主要な心血管疾患リスク因子の影響と比較すると中程度です。^[30]さらに、公開されたレビューでは、G6PD欠損症はクロピドグレルの抗血小板効果を低下させる可能性がある（クロピドグレル耐性）という仮説が立てられています。^[31]

G6PD欠損症は、 ALDH2欠損症に次いで2番目に多いヒト酵素欠損症であり、世界中で4億人以上が罹患している。^[32] G6PD欠損症により、2013年には4,100人が死亡し、1990年には3,400人が死亡した。^[33]地中海沿岸地域は、特にクルド人、 サルデーニャ人、キプロス人、ギリシャ人、エジプト人、およびこれらの祖先を持つ人々を含む一部のアフリカ人の間で、ファビズムが最も一般的である。^{[34] [35] [36]}ファビズムは、地中海沿岸地域以外でも、イラク、イラン、ブルガリア、中国などの中東および東アジアの国々でも記録されている。サルデーニャ島は、1,000人中5件で、ファビズムの報告頻度が最も高い。^[34]

この病気の副作用は、マラリアに対する防御力を与えることである^[37] 。特に、マラリアの中で最も致命的な形態である熱帯熱マラリア原虫によって引き起こされる形態のマラリアに対する防御力である。マラリアと鎌状赤血球症の間にも同様の関係がある。これを説明する理論の1つは、熱帯熱マラリア原虫に感染した細胞は脾臓によってより速く除去されるというものである。この現象は、マラリア流行環境での適応度を高めることで、G6PD欠損キャリアに進化上の利点を与える可能性がある。試験管内研究では、熱帯熱マラリア原虫は酸化損傷に対して非常に敏感であることが示されている。これは、G6PD欠損宿主は、宿主が一般的に許容できるものの、寄生虫にとっては致命的な酸化剤のレベルが高いという事実により、遺伝子欠陥が耐性を与えるという別の理論の根拠となっている。^[38]

この疾患に関する現代的な理解は、プリマキンに感受性を示した患者の分析から始まった。^{[39] G6PD欠損症の発見は、}イリノイ州立刑務所の囚人ボランティアの検査に大きく依存していたが、この種の研究は今日では非倫理的とみなされ、実施することはできない。一部の囚人にプリマキンという薬を投与したところ、一部は溶血性貧血を発症したが、他の囚人には発症しなかった。これらの結果にもかかわらず、米軍は朝鮮戦争中に三日熱マラリア原虫のヒプノゾイトによる再発性感染を防ぐため、この薬を広く投与した。北アフリカ系および地中海系の米兵に溶血性貧血の症例が多数観察された。^[40]

Cr51検査によるメカニズムの研究の結果、プリマキンの溶血作用は赤血球の本質的な欠陥によるものであることが決定的に示された。^{[ 41]}

伝説と神話の両方において、ファビズムは古代から知られている。ギリシャ・ローマ時代の様々なカルトの司祭は豆を食べることはもちろん、豆について言及することさえ禁じられており、ピタゴラスはピタゴラス派の社会に加わるには豆を食べないことを誓わなければならないという厳しい規則を設けていた。^[42]この禁止は豆が男性器に似ているためだと考えられているが、豆と人間は同じ材料から作られたという信念による可能性もある。^[43]

• 家族診療ノート/G6PD欠損症（ファビズム）