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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ALDH2、ALDH-E2、ALDHI、ALDM、アルデヒド脱水素酵素2ファミリー（ミトコンドリア）、アルデヒド脱水素酵素2ファミリーメンバー | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 100650; MGI : 99600;ホモロジーン: 55480;ジーンカード：ALDH2; OMA :ALDH2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ミトコンドリアアルデヒド脱水素酵素は、ヒトでは12番染色体に位置するALDH2遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] ALDH2はアルデヒド脱水素酵素ファミリーに属する。アルデヒド脱水素酵素は、アルコール代謝の主要な酸化経路の2番目の酵素である。ALDH2はアセトアルデヒドに対するK mが低く、ミトコンドリアマトリックスに局在する。他の肝臓アイソザイムであるALDH1は細胞質に局在する。[7]
白人のほとんどは両方の主要アイソザイムを持っているが、東アジア人の約36%は細胞質アイソザイムを持っているが、機能的なミトコンドリアアイソザイムを持っていない。東アジア人が白人よりも急性アルコール中毒の頻度が著しく高いのは、触媒活性型のALDH2が欠如していることに関係している可能性がある。触媒不活性型を持つ人はアセトアルデヒドへの曝露が増えるため、多くの種類の癌に対する感受性も高まる可能性がある。[8]
遺伝子
ALDH2遺伝子は約 44kbpの長さで、 517アミノ酸残基をコードする少なくとも13のエクソンを含む。成熟酵素には存在しないシグナルNH2末端ペプチドを除いて、エクソンから推定されるアミノ酸配列は、報告されているヒト肝臓ALDH2の一次構造と一致した。いくつかのイントロンにはAlu反復配列が含まれている。TATA様配列（ TTATAAAA）とCAAT様配列（GTCATCAT）は、翻訳開始コドンからそれぞれ473bpと515bp上流に位置している。[ 9 ]
酵素の構造
ALDH2は、2つのジヌクレオチド結合ドメインと3本鎖のベータシートドメインの3つのドメインを含む4量体酵素です。ALDH2の活性部位は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD + ）のニコチンアミド環によって2つに分割されています。ニコチンアミド環のA側（Pro -R）に隣接して3つのシステイン（Cys301、Cys302、およびCys303）のクラスターがあり、B側（Pro-S）に隣接してThr 244、Glu 268、Glu476、およびThr244とGlu476に結合した整然とした水分子があります。[10]ロスマンフォールドが認識できますが、ALDH2の補酵素結合領域は、他のNAD +結合酵素には見られない方法でNAD +に結合します。 NAD +のニコチンアミド環付近の残基の位置は、Glu268が結合した水分子を介して一般塩基として機能するという化学的メカニズムを示唆している。Asn 169 の側鎖アミド窒素と Cys302 のペプチド窒素は、水素化物転移前の四面体遷移状態にあるオキシアニオンを安定化する位置にある。残基 Glu487 の機能的重要性は、この残基がArg 264 と Arg475を介して基質結合部位と間接的に相互作用することによるものと思われる。[11]
関数
ミトコンドリアアルデヒド脱水素酵素は、アセトアルデヒドから酢酸への化学変換を触媒するアルデヒド脱水素酵素ファミリーに属します。アルデヒド脱水素酵素は、アルコール代謝の主要な酸化経路の2番目の酵素です。ヒトALDH2は、ALDH1と比較してアセトアルデヒドに対して特に効率的です。[12]
さらに、ALDH2は酸化ストレスに対する保護因子として機能する。[13]
遺伝的変異
| SNP: ALDH2*2 | |
|---|---|
| 名前 | g.42421G>A、グルタミン酸504リジン |
| 遺伝子 | ALDH2 |
| 染色体 | 12 |
| 地域 | エクソン |
| 外部データベース | |
| アンサンブル | ヒトSNP表示 |
| dbSNP | 671 |
| ハップマップ | 671 |
| SNPedia | 671 |
不活性化ALDH2*2変異は「ヒトで最も一般的な単一点変異」である。[14]この変異は白人にはほとんど見られないが、東アジア人の約50％がこの変異のヘテロ接合性である。ALDH2*2対立遺伝子はアミノ酸487のグルタミン酸の代わりにリジンをコードし、 [15] NAD+結合部位を歪ませる。[16] [17] ALDH2はテトラマーとして組み立てられ機能し、アセトアルデヒドを代謝するためにその4つの成分すべてが活性化している必要がある。ALDH2*2のヘテロ接合性の人は酵素活性が10％から45％しかなく、ALDH2*2のホモ接合性の人は残存活性が1％から5％しかない。[18]
ALDH2 活性の欠如はさまざまな結果をもたらしますが、詳細は以下のセクション「阻害と遺伝的欠陥」に記載されています。
分布
日本人全体の人口では、約57％が正常アレルに対してホモ接合体、40％がALDH2*2アレルに対してヘテロ接合体、3％がALDH2*2アレルに対してホモ接合体である。[15]
臨床的意義
阻害と遺伝子欠損
アルコール代謝
ALDH2機能不全の最もよく知られた結果は、エタノールの摂取に関連しています。ALDH2*2のヘテロ接合性またはホモ接合性の人は、エタノールをアセトアルデヒドに正常に代謝しますが、アセトアルデヒドの代謝は不十分です。その結果、アルコール飲料の摂取後にアセトアルデヒドの蓄積レベルが増加します。影響には、顔面紅潮（すなわち「アルコール紅潮反応」）、じんましん、全身性皮膚炎、および鼻炎や喘息の悪化による気管支収縮などのアルコール誘発性呼吸器反応が含まれます。[19]引用されているアレルギー反応のような症状：（a）古典的なIgEまたはT細胞関連のアレルゲン誘発反応によって現れるのではなく、むしろこれらの症状の媒介原因である可能性のあるヒスタミンの放出を刺激するアセトアルデヒドの作用によって現れます。 (b) アルコール飲料を摂取してから30～60分以内に起こるのが一般的であり、(c) 摂取したエタノールをアセトアルデヒドから酢酸に代謝する能力に重大な欠陥があるか、あるいはエタノールの代謝がALDH2による処理には速すぎるため、他のアジア人や非アジア人にも起こる。[19] [20]
遺伝的にALDH2*2欠損のある人は、副作用がより強く、ドーパミン放出が減少する可能性があるため、歴史的にアルコール依存症を発症する可能性が低いとされてきた。[21]しかし、この効果は絶対的なものではなく、1980年代には、ALDH2*2変異を持つ日本のアルコール依存症者の数が着実に増加した。飲酒に対する強い社会的圧力が、アルコール依存症に対するこの遺伝的障壁を克服した。[22] ALDH2を阻害して同様の効果を引き起こすジスルフィラムは、断酒補助薬として使用されている。[21]
さまざまな条件
最近では、ALDH2はアルコール代謝以外の多くの経路にも関与していることが明らかになっています。ALDH2の機能不全は、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患や脳卒中、がん、ファンコニ貧血、疼痛、骨粗しょう症、老化のプロセスなど、さまざまなヒト疾患に関連していると考えられています。[14]不活性化ALDH2 rs671多型は、世界人口の最大8％、東アジア人口の最大50％に存在し、冠動脈疾患、アルコール誘発性心機能障害、肺動脈性高血圧、心不全、薬物誘発性心毒性などの心血管疾患のリスク増加と関連しています。[23]
アルツハイマー病
日本人集団における症例対照研究では、ALDH2活性の欠損が晩発性アルツハイマー病のリスクに影響を与えることが示された。[13] ALDH2ノックアウトマウスは、様々な課題において加齢に伴う記憶障害、ならびに内皮機能障害、脳萎縮、および脂質過酸化産物、アミロイドβ、p-タウ、および活性化カスパーゼの顕著な増加を含むその他のアルツハイマー病関連病態を示す。これらの行動的および生化学的アルツハイマー病様障害は、これらのマウスを同位体強化脂質（重水素化多価不飽和脂肪酸）で治療したところ、効率的に改善された。 [24]
アクティベーション
ALDH2酵素活性の活性化剤であるアルダ-1（N-（1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル）-2,6-ジクロロベンザミド）は、心筋梗塞による虚血誘発性心臓障害を軽減することが示されている。[25]
インタラクション
ALDH2はGroELと相互作用することが示されている。[26]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 ALDH2に関連するメディアがあります。
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にある ALDH2 タンパク質、ヒト
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ALDH2 ゲノムの位置と ALDH2 遺伝子の詳細ページ。
