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ピルビン酸キナーゼ欠損症（PKD）は、赤血球の生存に影響を与えるピルビン酸キナーゼ酵素の遺伝性代謝疾患です。[ 4 ] [ 5 ]この疾患では常染色体優性遺伝と常染色体劣性遺伝の両方が観察されていますが、古典的には、そしてより一般的には、常染色体劣性遺伝です。ピルビン酸キナーゼ欠損症は、 G6PD欠損症に次いで、酵素欠損性溶血性貧血の2番目に多い原因です。[ 6 ]
ピルビン酸キナーゼ欠損症の症状は、患者によって非常に多様です。この疾患の患者の大多数は出生時に発見されますが、妊娠などの大きな生理的ストレス時や急性疾患（ウイルス性疾患）の時にのみ症状が現れる人もいます。[ 7 ]症状は小児期に限られるか、小児期に最も重篤になります。[ 2 ]ピルビン酸キナーゼ欠損症の症状には、次のものがあります。[ 2 ]
2,3-ビスホスホグリセリン酸のレベルが上昇します。ピルビン酸キナーゼの基質であるホスホエノールピルビン酸の前駆体である1,3-ビスホスホグリセリン酸が増加し、リューベリング・ラポポート経路が過剰に活性化されます。これにより、ヘモグロビンの酸素解離曲線が右にシフトします（つまり、ヘモグロビンの酸素親和性が低下します）。結果として、患者は貧血を驚くほどよく耐えることができます。[ 8 ]
ピルビン酸キナーゼ欠損症は、 PKLR遺伝子の変異によって引き起こされます。ピルビン酸キナーゼには4つのアイソザイムがあり、そのうち2つはPKLR遺伝子によってコードされています（それぞれ肝臓と赤血球で使用されるアイソザイムLとR ）。したがって、 PKLR遺伝子の変異はピルビン酸キナーゼ酵素の欠損を引き起こします。[ 3 ] [ 9 ] LおよびRアイソザイムをコードする遺伝子には180種類の異なる変異が見つかっており、そのうち124種類は単一ヌクレオチドミスセンス変異です。[ 10 ]ピルビン酸キナーゼ欠損症は、最も一般的には常染色体劣性形質です。[ 11 ]この疾患の症状を示すのは主にホモ接合体ですが、 [ 2 ]複合ヘテロ接合体も臨床症状を示すことがあります。[ 10 ]
ピルビン酸キナーゼは解糖過程に関与する最後の酵素であり、リン酸フェノールピルビン酸からリン酸基を待機中のアデノシン二リン酸（ADP）分子に転移させ、アデノシン三リン酸（ATP）とピルビン酸の両方を生成します。これは、解糖過程の2番目のATP生成ステップであり、3番目の調節反応です。[ 7 ] [ 12 ]赤血球におけるピルビン酸キナーゼ欠損は、酵素の量が不十分であるか、または完全に欠如することをもたらし、解糖経路の完了を阻害します。したがって、阻害後のすべての生成物が赤血球で不足します。これらの生成物には、ATPとピルビン酸が含まれます。[ 2 ]
成熟した赤血球には核とミトコンドリアがありません。核がないため、新しいタンパク質を合成する能力がなく、ピルビン酸キナーゼに何か問題が発生した場合、残りのライフサイクルを通して代替酵素を生成することができません。ミトコンドリアがないため、赤血球はエネルギー需要のほぼすべてを解糖中のATPの嫌気的生成に大きく依存しています。[ 13 ]
赤血球内のATPが不足すると、細胞内のすべての活性プロセスが停止します。最初に停止するのはナトリウムカリウムATPaseポンプです。細胞膜はナトリウムよりもカリウムに対して透過性が高いため、カリウムが漏れ出します。細胞内液は低張になり、水は濃度勾配に従って細胞外に移動します。細胞は収縮し、細胞死が起こります。これは「細胞レベルでの脱水」と呼ばれます。[ 2 ] [ 14 ]ピルビン酸キナーゼの欠乏が溶血性貧血を引き起こすのはこのためです。赤血球はATPの不足により、生成されるよりも速い速度で破壊されるため、体内の赤血球が不足します。[ 15 ]
ピルビン酸キナーゼ欠損症の診断は、全血球数（白血球分画）と網状赤血球数によって行うことができます。[ 16 ]他の方法としては、密度遠心分離によって分離された赤血球中のピルビン酸キナーゼレベルを測定できる直接酵素アッセイや、直接DNAシーケンスなどがあります。ピルビン酸キナーゼ欠損症を扱う場合、これら2つの診断技術はそれぞれに欠点があるため、ほとんどの場合、互いに補完し合います。直接酵素アッセイで疾患を診断し、分子検査で診断を確認するか、その逆も可能です。[ 6 ]さらに、胆汁酸塩（ビリルビン）を測定する検査を使用して、胆嚢が障害されているかどうかを確認できます。[ 16 ]
ピルビン酸キナーゼ欠損症のほとんどの患者は治療を必要としません。重症の患者は貧血で胎内で死亡したり、集中的な治療が必要になる場合があります。赤血球のピルビン酸キナーゼ欠損症の重症例では、治療が唯一の選択肢であり、治癒はありません。しかし、治療は通常、症状の重症度を軽減するのに効果的です。[ 12 ] [ 17 ]
最も一般的な治療法は輸血であり、特に乳幼児に多く行われます。これは赤血球数が危険なレベルまで低下した場合に行われます。[ 11 ]骨髄移植も治療の選択肢として行われています。[ 9 ]
身体はこの病気を治療しようとする自然な方法があります。それは、網状赤血球がまだミトコンドリアを含む未熟な赤血球であり、酸化的リン酸化によってATPを生成できるため、赤血球の産生（網状赤血球増加症）を増加させることです。[ 13 ]したがって、極めて重篤な症例では、脾臓摘出術を行うことが治療の選択肢となります。これは赤血球の破壊を止めるものではありませんが、網状赤血球が脾臓の低酸素環境に閉じ込められているときに溶血の大部分が発生するため、体内の網状赤血球の量を増やすのに役立ちます。これにより、重度の貧血と輸血の必要性が軽減されます。[ 2 ]ミタピバットは、2022年2月に米国で医療用途として承認されました。[ 18 ]
ピルビン酸キナーゼ欠損症は世界中で発生していますが、北欧と日本に多くの症例があります。ピルビン酸キナーゼ欠損症の有病率は、人口100万人あたり約51例です（遺伝子頻度による）。[ 12 ] [ 19 ]