先天性炭水化物代謝異常

先天性炭水化物代謝異常
一般的な単糖類の代謝と関連反応（炭水化物代謝）
専門	医学遺伝学

先天性糖代謝異常症は、炭水化物の異化と同化に影響を及ぼす代謝の先天異常です。

一例としては、乳糖不耐症が挙げられます。

炭水化物は人間の食事の大部分を占めています。これらの炭水化物は、グルコース、フルクトース、ガラクトースという 3 つの主要な単糖類で構成されています。さらに、グリコーゲンは人間の炭水化物の貯蔵形態です。これらの分子を効果的に使用できないことが、人間の炭水化物代謝の先天性異常の大部分の原因です。

グリコーゲン貯蔵疾患は、グリコーゲンの合成、分解、解糖を阻害する酵素または輸送タンパク質の欠乏です。最も一般的に影響を受ける2つの臓器は、肝臓と骨格筋です。肝臓に影響を与えるグリコーゲン貯蔵疾患は、通常、肝腫大と低血糖を引き起こします。骨格筋に影響を与えるグリコーゲン貯蔵疾患は、運動不耐性、進行性の衰弱、けいれんを引き起こします。^[1]

グルコース-6-リン酸イソメラーゼ欠損は解糖系の第 2 ステップに影響します。トリオースリン酸イソメラーゼ欠損は解糖系の第 5 ステップに影響します。ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損は解糖系の第 7 ステップに影響します。ピルビン酸キナーゼ欠損は解糖系の第 10 ステップと最後のステップに影響します。^{[引用が必要]}

グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損は、ペントースリン酸経路におけるグルコースの分解に影響を及ぼし、これは特に赤血球において重要である。^{[引用が必要]}

先天性グルコース代謝異常症および先天性グリコーゲン代謝異常症の詳細については、以下を参照してください。^[要出典]

乳糖は、牛乳に含まれるガラクトースとグルコースからなる二糖類です。乳糖は腸で吸収されないため、小腸でラクターゼと呼ばれる酵素によってガラクトースとグルコースに分解される必要があります。吸収されない乳糖は、腹痛、膨満感、下痢、ガス、吐き気を引き起こす可能性があります。^{[引用が必要]}

ほとんどの哺乳類では、乳児が母乳を断つとラクターゼの産生は減少します。しかし、人間の人口の 5% ～ 90% は、乳児期以降もラクターゼの産生が持続する有利な常染色体変異を有しています。ラクターゼの持続性の地理的分布は、牛乳の摂取量が多い地域と一致しています。ラクターゼの非持続性は、熱帯および亜熱帯の国でよく見られます。ラクターゼの非持続性を持つ人は、乳製品を摂取した後に吐き気、膨満感、下痢を経験することがあります。^{[引用が必要]}

ガラクトース血症は、肝細胞でガラクトースを代謝できない病気で、最も一般的な単一遺伝子性炭水化物代謝障害であり、新生児55,000人に1人が罹患しています。^[2]体内のガラクトースが分解されないと、組織に蓄積します。最も一般的な兆候は、発育不全、肝不全、白内障、発達遅延です。長期的な障害には、成長不良、知的障害、女性の卵巣機能不全などがあります。 ^[3]

ガラクトース血症は、酵素ガラクトース-1-リン酸ウリジントランスフェラーゼを作る遺伝子の変異によって引き起こされます。ガラクトース血症を引き起こす対立遺伝子の約 70% は、エクソン 6 に単一のミスセンス変異を持っています。ガラクトース血症のより軽度の形態であるガラクトキナーゼ欠損症は、ガラクトースの副産物を分解する酵素ウリジン二リン酸ガラクトース-4-エピメラーゼの欠乏によって引き起こされます。このタイプのガラクトース血症は白内障と関連していますが、成長障害、知的障害、または肝疾患を引き起こすことはありません。食事によるガラクトース摂取の減少も治療ですが、古典的なガラクトース血症患者ほど重篤ではありません。この欠損は全身性の場合もあれば、赤血球と白血球に限定される場合もあります。^{[引用が必要]}

スクリーニングは、GAL-1-P ウリジルトランスフェラーゼ活性を測定することによって行われます。早期に特定すれば、主に食事中のガラクトースを除去することで構成される迅速な治療が可能になります。^{[引用が必要]}

フルクトース吸収不良は、小腸の腸管上皮細胞におけるフルクトース運搬体の欠乏によりフルクトースの吸収が阻害される消化障害である。 ^{[出典が必要]}

3 つの常染色体劣性疾患は、肝細胞におけるフルクトース代謝を阻害します。最も一般的な疾患は、食事中のフルクトースの代謝の第一段階を触媒する酵素である肝臓フルクトキナーゼをコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。肝臓フルクトキナーゼが不活性化すると、無症候性のフルクトース尿症が発生します。^{[引用が必要]}

遺伝性フルクトース不耐症（HFI）は、哺乳不良、発育不全、慢性肝疾患、慢性腎疾患、そして死をもたらします。HFIは、肝臓、腎皮質、小腸におけるフルクトース1,6-二リン酸アルドラーゼの欠乏によって引き起こされます。乳児と成人は、フルクトースまたはスクロースを摂取しない限り無症状です。^[要出典]

肝臓フルクトース 1,6-二リン酸 (FBPase) の欠乏は、糖新生障害、低血糖、重度の代謝性酸血症を引き起こします。小児期を過ぎても患者が適切なサポートを受ければ、成長と発達は正常であると思われます。^{[引用が必要]}

本質的なフルクトース尿症は、肝臓でのフルクトースの不完全な代謝によって尿中に排泄されることを特徴とする臨床的に良性の疾患です。^[要出典]

代謝経路の 解糖は、細胞がグルコース（およびその他のさまざまな単純糖）などの炭水化物を分解してエネルギーを抽出するために使用されます。解糖中に、ATP、NADH （どちらも細胞内で使用されるエネルギー輸送形態）とピルビン酸が生成されます。^{[引用が必要]}

解糖は細胞質で行われ、嫌気条件下ではピルビン酸が乳酸に変換されます。好気条件下では、ピルビン酸は細胞質からミトコンドリアに輸送され、クエン酸回路（CAC） を通じてさらにエネルギーが抽出されます^[要出典]

肝臓はブドウ糖を生成することもできる（糖新生、下記参照）。消化器系からの炭水化物の供給が少ないときには、肝臓はブドウ糖を生成し、他の臓器に供給する。^[4]糖新生は主に解糖系の逆代謝経路であるため、解糖系の酵素のほとんどは糖新生にも関与している。したがって、これらの肝臓酵素の欠乏は解糖系と糖新生の両方に影響する。（注：糖新生は肝臓でのみ行われ、筋肉細胞などの他の細胞では行われない。）

解糖系（細胞質内）で生成されたピルビン酸は、さらなるエネルギー抽出のために（プロトンとともに）ミトコンドリアに輸送されます。

嫌気条件（酸素を使用しない）では、ピルビン酸のすべてではないにしても大部分が乳酸に変換されます（同時に NAD ^{+ も生成されます）。}

好気条件（酸素の使用）では、ピルビン酸の一部のみが乳酸に変換されます。変換されなかったピルビン酸は、ピルビン酸脱水素酵素（PDC、アセチルCoAを中間体として含む）とピルビン酸脱炭酸の両方を介してクエン酸回路（CAC）に供給され、これにより細胞が使用できるようにさらにATPとNADHが生成されます。

ペントースリン酸経路（HMP シャント）は解糖経路に接続されており、解糖経路との間で基質を変換できます。この経路は、 NADPHとペントース（5炭素 糖）だけでなく、ヌクレオチド合成の前駆体であるリボース 5-リン酸も生成します。ペントースリン酸経路はグルコースの酸化を伴いますが、その主な役割は異化ではなく同化です。この経路は赤血球で特に重要です。

輸送タンパク質は、細胞膜を通して基質を移動させます。グルコース輸送体 (GLUT)タンパク質は、細胞内へのグルコースの輸送 (および肝臓と腎臓からの輸送) を助けるために必要です。デビボ病(GLUT1 欠損症) は、血液脳関門を越えてグルコースを輸送するために必要な GLUT1 の欠損です。ファンコニ・ビッケル症候群(GLUT2 欠損症、正式にはGSD -XIとして知られています) は、肝臓と血液間のグルコースの輸送に必要な GLUT2 の欠損です。

ミトコンドリアピルビン酸キャリア欠損症（MPYCD）は、細胞質からミトコンドリアへのピルビン酸の輸送が障害される代謝障害です（遺伝子SLC54A1/BRP44L/ MPC1 ^[6]）。この欠損症は、ミトコンドリアピルビン酸酸化障害の結果として、精神運動発達の遅れと、正常な乳酸/ピルビン酸比での乳酸アシドーシスを特徴とします。^[7]同様の疾患は、遺伝子SLC54A2/BRP44/ MPC2の変異でも見られます。^[8]

SLC16A1/ MCT1遺伝子は乳酸を膜を越えて輸送する役割を担っています。モノカルボキシレートトランスポーター1（MCT1）遺伝子の変異は、家族性高インスリン性低血糖症7（HHF7）、モノカルボキシレートトランスポーター1欠損症（MCTD1）、赤血球乳酸トランスポーター欠損症（以前は乳酸輸送欠損によるミオパシーと呼ばれていました）の3つの疾患と関連しています。^[9]

（生体エネルギーシステムも参照してください。）

グリコーゲン生成は、グリコーゲンが生成される代謝経路です。グリコーゲンは、単糖であるグルコースから作られた分岐した長い鎖で構成されており、多くの人間の細胞における炭水化物のエネルギー貯蔵形態であり、肝臓、筋肉、および特定の脳細胞において最も重要です。

単糖類のグルコース-6-リン酸(G-6-P) は、通常、グリコーゲン生成の入力物質です。G-6-P は、グルコキナーゼ(解糖系のステップ 1 を参照) またはヘキソキナーゼという酵素 の作用によってグルコースから生成されることが最も一般的です。

いくつかの酵素の作用によりグリコーゲンが蓄積されます。

• G-6-P は、ホスホグルコムターゼ(PGM)の作用によって、必須中間体であるグルコース-1,6-ビスリン酸を経て、グルコース-1-リン酸(G-1-P) に変換されます。
• G-1-P は、UDP-グルコースピロホスホリラーゼ(UGP)酵素の作用によってUDP-グルコースに変換されます。
• グリコゲニン(GYG)酵素は、最初の短いグリコーゲン鎖を生成するために必要であり、この鎖はグリコーゲン生成の他の酵素によって延長され、分岐されます。
• グリコーゲン鎖に 8 つのグルコースが追加されると、グリコーゲン合成酵素(GYS) が成長中のグリコーゲン鎖に結合し、UDP グルコースを追加してグルコーゲン鎖を長くすることができます。
• 分岐はグリコーゲン分岐酵素(GBE)によって作られ、鎖の末端が前の部分に移されて分岐が形成されます。分岐は、より多くのユニットが追加されることでさらに成長します。

代替代謝経路では、単純な糖であるガラクトース（Gal、通常はラクトースから生成される）が酵素ガラクトキナーゼ（GALK）によってガラクトース-1-リン酸（Gal-1-P）に変換され、次に酵素ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ（GALT）によってグルコース-1-リン酸（G-1-P）に変換され、これもグリコーゲン生成の入力として機能します。これにより、グリコーゲン生成の最初のステップ（酵素ホスホグルコムターゼPGM）がバイパスされます。

グリコーゲン生成におけるエラーは細胞レベルでさまざまな結果をもたらす可能性があります。

• グリコーゲンの生成量が少なすぎる（GSD 0の場合）
• グリコーゲンは不完全に形成され、アクセス不能となり、通常は影響を受けた細胞（例：ポリグルコサン小体）に蓄積します。

影響を受ける細胞と欠乏の程度に応じて、さまざまな症状と重症度が生じます。

グリコーゲンとして蓄えられたエネルギーにアクセスするために、細胞は代謝経路 グリコーゲン分解（グリコーゲンの分解）を使用します。これにより、細胞はエネルギーを抽出したり、他の物質（リボースなど）を構築したりできる単糖の グルコース-6-リン酸（G-6-P）が生成されます。

G-6-P（これもグルコースから生成されます）は、以下の入力物質として機能します。

• 解糖（上記参照）
• ペントースリン酸経路（PPP）

（生体エネルギーシステムも参照してください。）

解糖系の代替経路はペントースリン酸経路(PPP) です。細胞の状態に応じて、PPP はNADPH (細胞内の別のエネルギー輸送形態) を生成したり、リボース( RNAなどのリボースに基づく物質にとって重要) を合成したりできます。PPP は、たとえば赤血球にとって重要です。

肝臓でグリコーゲン分解が起こっている場合、G-6-P はグルコース 6-ホスファターゼ(G6Pase)という酵素によってグルコースに変換されます。肝臓で生成されたグルコースは、他の臓器で使用できるように血流に放出されます。対照的に、筋肉細胞にはグルコース 6-ホスファターゼという酵素がないため、筋肉細胞はグリコーゲン貯蔵を体の他の部分と共有できません。

グリコーゲン脱分岐酵素とグリコーゲンホスホリラーゼ酵素によるグリコーゲン分解に加えて、細胞はリソソーム内の酸性アルファグルコシダーゼ酵素も使用してグリコーゲンを分解します。

関与する酵素が欠乏すると、次のような結果が生じます。

• 細胞内のグリコーゲンの蓄積
• 細胞エネルギーの不足は関係する臓器に悪影響を及ぼす

ミオホスホリラーゼ（筋グリコーゲンホスホリラーゼ）には 2 つの形態があります。形態「a」はホスホリラーゼキナーゼによってリン酸化され、形態「b」はリン酸化されません。形態「a」は、上昇したインスリンによって活性化される酵素リン酸化タンパク質ホスファターゼによって脱リン酸化されて形態「b」になります。

ミオホスホリラーゼの形態「a」と「b」は両方とも、活性（R または緩和）と不活性（T または緊張）の 2 つの構造状態を持ちます。形態「a」または「b」のいずれかが活性状態にある場合、酵素はグリコーゲンをグルコース-1-リン酸に変換します。

ミオホスホリラーゼ b は、細胞内の AMP の上昇によってアロステリックに活性化され、ATP および/またはグルコース 6 リン酸の上昇によってアロステリックに不活性化されます。ミオホスホリラーゼ a は、細胞内のグルコースの上昇によってアロステリックに不活性化されない限り、活性です。このように、ミオホスホリラーゼ a は、グリコーゲン 6 リン酸および ATP のレベルが高くてもグリコーゲンをグルコース 1 リン酸に変換し続けるため、2 つの形態のうちより活性です。(グリコーゲンホスホリラーゼ§調節を参照)。

PRKAG2遺伝子の変異は、致死的な先天性非リソソーム性心筋グリコーゲン症に起因していることが判明している。PRKAG2はAMP活性化タンパク質キナーゼ（AMPK）の非触媒性γサブユニットであり、非リソソーム性グリコーゲン分解中にホスホリラーゼキナーゼによるG-1-Pの放出に影響を与える。^[24]

• グリコーゲン貯蔵病
• 代謝性ミオパチー
• 運動不耐性 § ATPリザーバーの低下
• 筋原性高尿酸血症
• プリンヌクレオチド回路 § 病理（ATP リザーバーが低い、ADP>ATP、↑AMP）
• 頻脈 § 洞性頻脈（運動に対する不適切な心拍数の急速な反応）
• IST § 鑑別診断
• セカンドウィンド（運動現象）

• ウィキメディア・コモンズの炭水化物代謝障害に関するメディア