X染色体不活性化

以下の段落はげっ歯類のみに関するものであり、大多数の哺乳類のXI染色体については反映していません。X染色体の不活性化は、雌の生涯を通じて行われるX染色体の活性化サイクルの一部です。卵子と受精卵は最初は母方の転写産物を使用し、接合子ゲノムが活性化されるまで胚ゲノム全体がサイレンシングされます。その後、マウスのすべての細胞は、4～8細胞期の胚で父方由来のX染色体の早期のインプリンティング不活性化を受けます。^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}胚外組織（胎盤や胚を支える他の組織を生み出す）はこの早期のインプリンティング不活性化を保持するため、これらの組織では母方のX染色体のみが活性化されます。

初期胚盤胞では、この最初のインプリンティングされたX染色体不活性化は、内細胞塊（胚を形成する細胞）の細胞で逆転し、これらの細胞では両方のX染色体が再び活性化します。その後、これらの細胞はそれぞれ独立してランダムにX染色体の1コピーを不活性化します。 ^{[ 5 ]}この不活性化イベントは、生殖細胞系列を除いて、個体の生涯を通じて不可逆です。減数分裂開始前の雌の生殖細胞系列では、X染色体不活性化が逆転するため、減数分裂後にはすべての半数体卵母細胞に1つの活性X染色体が含まれます。

典型的な女性は2本のX染色体を持っており、どの細胞でも1本の染色体は活性（Xaと表記）で、もう1本は不活性（Xi）です。しかし、X染色体の余分なコピーを持つ個体の研究では、2本以上のX染色体を持つ細胞でもXaは1本しかなく、残りのX染色体はすべて不活性であることが示されています。これは、女性のX染色体のデフォルト状態は不活性ですが、1本のX染色体は常に活性状態を維持するように選択されていることを示しています。^{[ 13 ]}

X染色体の不活性化はランダムなプロセスであり、胚盤胞（胚を形成する細胞）の原腸形成期頃に起こると理解されている。母方と父方のX染色体は不活性化される確率が等しい。このことから、女性は男性の約50%の頻度でX連鎖疾患にかかることが予想される（女性はX染色体を2本持ち、男性は1本しか持たないため）。しかし実際には、女性におけるこれらの疾患の発生率はそれよりもはるかに低い。この差の説明の一つは、不活性化されたX染色体上の遺伝子の12～20% ^{[ 14 ]}が発現したままであり、これにより女性はX染色体によってコードされた欠陥遺伝子に対する保護が強化されるというものである。この差は、選択的（非ランダム）不活性化の証拠であるに違いないと示唆する意見もある。有袋類と胚を囲む膜を形成する細胞系統の両方で、父方のX染色体の優先的な不活性化が起こるが^{[ 15 ]}、胎盤哺乳類では、異なる細胞系統で母方または父方由来のX染色体が不活性化される可能性がある^{[ 16 ] 。}

X染色体の不活性化の時期がこの差異を説明する。不活性化は胚を生じる原腸形成期の胚盤葉で起こる。^{[ 17 ]}不活性化は細胞レベルで起こり、モザイク状の発現をもたらす。つまり、細胞の一部は不活性化した母方のX染色体を持ち、他の細胞の一部は不活性化した父方のX染色体を持つ。例えば、血友病（X連鎖疾患）のヘテロ接合体の女性は、肝細胞の約半分が正常に機能しており、これは通常、正常な血液凝固を確保するのに十分である。^{[ 18 ] [ 19 ]}偶然によって機能不全の細胞が著しく多くなることがあり得るが、そのような統計的な極端は起こりにくい。染色体上の遺伝的差異によって、一方のX染色体が不活性化される可能性が高くなることもある。また、一方のX染色体に成長を阻害したり生存不能にしたりする突然変異がある場合、そのX染色体をランダムに不活性化した細胞は、正常な対立遺伝子をランダムに不活性化した細胞よりも選択的に有利になります。したがって、不活性化は最初はランダムですが、正常な対立遺伝子を不活性化した細胞（変異した対立遺伝子を活性のままにした細胞）は、最終的には機能的に正常な細胞に圧倒され、置き換えられます。これらの正常な細胞は、ほぼすべて同じX染色体が活性化されています。^{[ 18 ]}

常染色体上にコードされた「ブロッキング因子」が存在し、それがX染色体に結合して不活性化を防ぐという仮説が立てられている。^{[ 20 ]}このモデルでは、ブロッキング因子には制限があり、利用可能なブロッキング因子分子が1つのX染色体に結合すると、残りのX染色体は不活性化から保護されなくなると仮定している。このモデルは、多数のX染色体を持つ細胞に単一のXaが存在すること、および通常の2倍の常染色体数を持つ細胞株に2つの活性X染色体が存在することによって裏付けられている。^{[ 21 ]}

X染色体上に存在するX不活性化中心（XIC ）の配列は、X染色体の不活性化を制御している。仮説上の阻害因子は、XIC内の配列に結合すると予測されている。

雌のX染色体ヘテロ接合性の影響は、三毛猫特有の毛色など、局所的な形質において顕著に現れる。しかし、これらの雌における疾患の発現など、局所的ではない形質の発現を完全に理解することはより困難である。

男性はX染色体を1つしか持たないため、発現するX染色体遺伝子（または、集団内の特定の遺伝子に複数の変異型がある場合は対立遺伝子）はすべてその染色体コピー上に存在する。一方、女性は主に活性状態にあるX染色体コピー上に存在する遺伝子または対立遺伝子を発現する。特定の表現型における個体差（すなわち、その表現型について集団内で観察される変異）を引き起こす1つまたは複数の遺伝子の状況を考えると、ホモ接合体の女性では、どちらの染色体コピーが不活性化されても、両方のコピー上の対立遺伝子が同じであるため、特に問題にはならない。しかし、原因遺伝子に関してヘテロ接合体の女性では、一方の染色体コピーが他方よりも不活性化されると、表現型値に直接的な影響を与える可能性がある。この現象により、関連する遺伝子または遺伝子群でヘテロ接合体である女性では、その遺伝子または遺伝子群でホモ接合体である女性よりも表現型の多様性が増加することが観察されている。^{[ 22 ]}表現型の多様性はさまざまな形で現れる可能性がある。多くの場合、ヘテロ接合体の女性は無症状であるか、X連鎖性副腎白質ジストロフィーなどの特定の疾患の軽微な症状しか示さない可能性がある。^{[ 23 ]}

ヘテロ接合型雌における表現型の分化は、X染色体不活性化の偏りの存在によってさらに促進される。通常、各X染色体は細胞の半分で不活性化されるが、染色体の優先的な不活性化が起こると、このプロセスは偏る。偏りは、偶然または染色体の物理的特性（例えば、不利な突然変異など）によって、染色体が不活性化される頻度が増減することによって生じると考えられている。^{[ 24 ] [ 25 ]}

平均的には、各X染色体は細胞の半分で不活性化されますが、女性の5～20%はX染色体不活性化の偏りを示します。^{[ 24 ]}偏りがある場合、症状の発現範囲は広く、偏りの割合に応じて軽度から重度まで変化します。この極端な例として、一卵性双生児の女性でメンケス病（X連鎖疾患）の発現に極端なばらつきがあり、片方の双生児が死亡し、もう片方は無症状のままであったケースが見られました。^{[ 26 ]}

X染色体不活性化の偏りは、不活性化を引き起こすメカニズムの問題、または染色体自体の問題によって引き起こされる可能性があると考えられています。^{[ 24 ] [ 25 ]}しかし、表現型と偏りの関連性は依然として疑問視されており、ケースバイケースで検討する必要があります。デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィー（DMD）のヘテロ接合体である症候性および無症候性の女性を調べた研究では、転写産物発現と偏ったX染色体不活性化との間に明らかな関連性は見つかりませんでした。この研究は、両方のメカニズムが独立して制御されており、他の未知の要因が関与していることを示唆しています。^{[ 27 ]}

X染色体上のX不活性化中心（または単にXIC）は、X不活性化を引き起こすために必要かつ十分である。XICを常染色体上に配置する染色体転座は常染色体の不活性化につながり、XICを欠くX染色体は不活性化されない。^{[ 28 ] [ 29 ]}

XICには、X染色体不活性化に関与する4つの非翻訳RNA遺伝子、Xist、Tsix、Jpx、Ftxが含まれています。XICには、既知および未知の調節タンパク質の結合部位も含まれています。^{[ 30 ]}

X不活性化特異的転写産物（Xist ）遺伝子は、転写元のX染色体の特異的なサイレンシングを媒介する大きな非コードRNAをコードしています。 ^{[ 31 ]}不活性化X染色体はXist RNAで覆われていますが、^{[ 32 ]} Xaは覆われていません（右の図を参照）。Xist遺伝子を持たないX染色体は不活性化できません。^{[ 33 ]} Xist遺伝子を人工的に別の染色体に配置して発現させると、その染色体のサイレンシングが起こります。^{[ 34 ] [ 28 ]}

不活性化前は、両方のX染色体はXist遺伝子からXist RNAを弱く発現している。不活性化の過程で、将来のXaはXistの発現を停止するが、将来のXiはXist RNAの産生を劇的に増加させる。将来のXiでは、Xist RNAがXICから広がりながら染色体を徐々に覆う。^{[ 34 ]} Xist RNAはXaには局在しない。Xiに沿った遺伝子のサイレンシングは、 Xist RNAによる被覆後すぐに起こる。

Xistと同様に、Tsix遺伝子はタンパク質をコードしないと考えられている大きなRNAをコードしています。Tsix RNAはXistに対してアンチセンスに転写されるため、Tsix遺伝子はXist遺伝子と重複し、Xist遺伝子とは反対側のDNA鎖上で転写されます。 ^{[ 29 ]} TsixはXistの負の調節因子であり、Tsixの発現を欠く（したがってXistの転写レベルが高い）X染色体は、正常な染色体よりもはるかに頻繁に不活性化されます。

Xistと同様に、不活性化前は、両方のX染色体ともTsix遺伝子からTsix RNAを弱く発現している。X染色体の不活性化が始まると、将来のXiはTsix RNAの発現を停止し（Xistの発現が増加する）、一方Xaは数日間Tsixの発現を続ける。

Rep Aは、X染色体の不活性化のために別の長鎖非コードRNAであるXistと協働する長鎖非コードRNAである。Rep Aは、XistのアンチセンスであるTsixの機能を阻害し、同時にXiteの発現を阻害する。PRC2を引き寄せることでTsix領域のメチル化を促進し、X染色体の1つを不活性化する。^{[ 30 ]}

不活性X染色体は、活性X染色体とは異なり、その遺伝子の大部分を発現しない。これは、抑制性ヘテロクロマチンによるXi染色体のサイレンシングによるもので、ヘテロクロマチンはXi染色体のDNAを凝縮させ、ほとんどの遺伝子の発現を阻害する。

Xa と比較して、Xi は、 DNA メチル化レベルが高く、ヒストン アセチル化レベルが低く、ヒストン H3リジン 4メチル化レベルが低く、ヒストン H3 リジン 9 メチル化レベルと、 Xist によってリクルートされた PRC2 複合体によって配置される H3 リジン 27 メチル化マークのレベルが高く、これらはすべて遺伝子サイレンシングに関連しています。^{[ 35 ]} PRC2 は、DNA 損傷応答を含むいくつかのプロセスでクロマチン凝縮とクロマチン リモデリングを制御します。^{[ 36 ]}さらに、macroH2A ( H2AFY )と呼ばれるヒストンバリアントは、Xi に沿ったヌクレオソームにのみ存在します。 ^{[ 37 ] [ 38 ]}

Xi などのヘテロクロマチンにパッケージ化された DNA は、Xa などのユークロマチンにパッケージ化された DNA よりも凝縮している。不活性 X は核内にバール小体と呼ばれる独立した構造体を形成する。^{[ 39 ]}バール小体は一般的に核の周辺部に位置し、細胞周期内で複製が遅く、Xi を含むため、ヘテロクロマチン修飾と Xist RNA を含む。