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解糖は、グルコース（C 6 H 12 O 6）をピルビン酸に変換する代謝経路であり、ほとんどの生物では細胞の液状部分（細胞質）で起こります。この過程で放出される自由エネルギーは、高エネルギー分子であるアデノシン三リン酸（ATP）と還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）の生成に使用されます。[ 1 ]解糖は、酵素によって触媒される10の反応の連続です。
他の種にも解糖系が広く見られることから、解糖系は古代の代謝経路であることが示唆される。[ 2 ]実際、解糖系とその並行経路であるペントースリン酸経路を構成する反応は、太古代の海洋の無酸素条件下でも、酵素が存在しない場合でも、金属イオンによって触媒されて起こり得るため、これは生命の起源の前生物的経路として妥当である。[ 3 ]
最も一般的な解糖の種類は、グスタフ・エンブデン、オットー・マイヤーホフ、ヤクブ・カロル・パルナスによって発見されたエンブデン・マイヤーホフ・パルナス（EMP）経路です。解糖には、エントナー・ドゥドロフ経路や様々なヘテロ発酵経路、ホモ発酵経路などの他の経路も含まれます。ただし、ここではエンブデン・マイヤーホフ・パルナス経路に限定して説明します。[ 4 ]
解糖経路は2つの段階に分けられます。[ 5 ]
解糖系の全体反応は次のとおりです。
この方程式では記号を使用しているため、酸素原子、水素原子、および電荷に関してバランスが取れていないように見えます。原子のバランスは、2 つのリン酸 (P i ) 基によって維持されます。[ 6 ]
電荷はADPとATPの差によってバランスが取られています。細胞環境では、ADPの3つのヒドロキシル基はすべて−O−とH+に解離し、 ADP3−を生成します。このイオンはMg2 +とイオン結合を形成し、ADPMg−となります。ATPは4つのヒドロキシル基を持つ点を除いて、ADP3−と全く同じように振る舞い、 ATPMg3−を生成します。これらの違いと2つのリン酸基の真の電荷を合わせて考慮すると、両側の正味電荷−4がバランスが取れます。
高酸素（好気性）条件下では、真核細胞は解糖系からさらにピルビン酸をクエン酸回路 または電子伝達系へと代謝させ、より多くのATPを生成することができる。
重要なことに、低酸素（嫌気性）条件下では、解糖系は真核生物においてATPを生成できる唯一の生化学的経路であり、多くの嫌気性呼吸生物にとって最も重要なATP生成経路である。[ 7 ]そのため、多くの生物はNAD +をリサイクルして解糖系を継続し、生存のためにATPを生成する発酵経路を進化させてきた。これらの経路には、エタノール発酵や乳酸発酵などがある。
解糖経路の現代的な理解が完全に解明されるまでには、ほぼ100年を要した。[ 8 ]経路全体を理解するには、多くの小規模な実験の結果を総合的に理解する必要があった。
解糖系の理解への第一歩は19世紀に始まった。経済的な理由から、フランスのワイン産業は、ワインがアルコールに発酵する代わりに、時として不味くなる理由を調査しようとした。フランスの科学者ルイ・パスツールは1850年代にこの問題を研究した。[ 9 ]彼の実験は、アルコール発酵は生きた微生物である酵母の働きによって起こり、好気性条件下ではグルコースの消費が減少することを示した（パスツール効果）。[ 10 ]
解糖の構成要素は、 1890年代にエドゥアルト・ブフナーが行った非細胞発酵実験によって初めて分析されました。 [ 11 ] [ 12 ]ブフナーは、酵母の非生抽出液中の酵素の作用により、グルコースからエタノールへの変換が可能であることを実証しました。[ 13 ] : 135-148この実験は生化学に革命をもたらしただけでなく、後の科学者たちがより制御された実験室環境でこの経路を分析することを可能にしたのです。一連の実験（1905～1911年）で、科学者のアーサー・ハーデンとウィリアム・ヤングは解糖のさらなる要素を発見しました。[ 14 ]彼らは、アルコール発酵中のグルコース消費に対するATPの調節効果を発見しました。また、解糖の中間体であるフルクトース1,6-ビスリン酸の役割についても明らかにしました。[ 13 ] : 151-158
フルクトース1,6-ビスリン酸の解明は、酵母液をグルコースとともに培養した際のCO2濃度を測定することによって達成された。CO2の生成量は急速に増加した後、減少した。ハーデンとヤングは、無機リン酸（Pi）を混合物に加えるとこのプロセスが再開することに注目した。ハーデンとヤングは、このプロセスによって有機リン酸エステルが生成されると推測し、さらなる実験によってフルクトース二リン酸（F-1,6-DP）を抽出することに成功した。
アーサー・ハーデンとウィリアム・ヤングはニック・シェパードとともに、2回目の実験で、発酵が進行するには、熱に弱い高分子量細胞内画分（酵素）と熱に弱い低分子量細胞質画分（ADP、ATP、NAD +、その他の補因子）が一緒に必要であることを突き止めた。この実験は、透析（精製）した酵母液では発酵も糖リン酸の生成もできないことを観察することから始まった。この混合物は、煮沸した未透析の酵母エキスを加えることで救済された。酵母エキスを煮沸すると、すべてのタンパク質が不活性化される（変性するため）。煮沸したエキスと透析した液で発酵が完了する能力は、補因子が非タンパク質性であることを示唆している。[ 14 ]
1920年代、オットー・マイヤーホフは、ブフナー、ハーデン、ヤングによって発見された解糖系の多くの個々の要素を結びつけることができた。マイヤーホフと彼のチームは、筋肉組織から異なる解糖酵素を抽出し、それらを組み合わせてグリコーゲンから乳酸への経路を人工的に作り出すことができた。[ 15 ] [ 16 ]
ある論文で、Meyerhof と科学者 Renate Junowicz-Kockolaty は、フルクトース 1,6- 二リン酸を 2 つのトリオースリン酸に分解する反応を調査した。以前の研究では、この分解は 1,3- 二リン酸グリセルアルデヒドと酸化酵素およびコチマーゼを介して起こると提案されていた。Meyerhoff と Junowicz は、イソメラーゼとアルドース反応の平衡定数は無機リン酸や他のコチマーゼまたは酸化酵素の影響を受けないことを発見した。彼らはさらに、解糖における中間体として二リン酸グリセルアルデヒドを除外した。[ 16 ]
1930年代までにこれらの要素がすべて揃ったことで、グスタフ・エンブデンは、現在解糖系として知られている経路の詳細な段階的概要を提案した。[ 17 ]この経路の複雑さを決定する上で最大の困難は、高速解糖反応の中間体の寿命が非常に短く、定常状態の濃度が低いことであった。1940年代までに、マイヤーホフ、エンブデン、および他の多くの生化学者が、ついに解糖系のパズルを完成させた。[ 16 ]その後の数十年間で、単離された経路の理解は、その調節の詳細や他の代謝経路との統合を含むように拡張された。
解糖の最初の5つのステップは、グルコースを2つの3炭素糖リン酸（G3P ）に変換するためにエネルギーを消費するため、準備（または投資）段階と見なされます[ 5 ]。
グルコースが細胞内に入ると、まずヘキソキナーゼと呼ばれる酵素群によってグルコースがリン酸化され、グルコース-6-リン酸（G6P）が生成されます。この反応はATPを消費しますが、細胞内のグルコース濃度を低く保ち、血漿膜輸送体を通して血液中のグルコースが細胞内に継続的に輸送されるよう促します。さらに、リン酸化によってグルコースが細胞外に漏れ出すのを防ぎます。細胞にはG6Pの輸送体が存在せず、G6Pは電荷を帯びているため、細胞外への自由な拡散が妨げられるのです。グルコースは、細胞内のデンプンやグリコーゲンのリン酸化分解または加水分解によっても生成されることがあります。
動物では、肝臓においてグルコキナーゼと呼ばれるヘキソキナーゼのアイソザイムも利用されており、グルコースに対する親和性ははるかに低く（正常血糖値付近のKm値）、調節特性も異なっている。この酵素の多様な基質親和性と調節機構は、血糖値の維持における肝臓の役割を反映している。
補因子： Mg 2+
G6Pはその後、グルコースリン酸イソメラーゼによってフルクトース6-リン酸（F6P）に再配列される。フルクトースは、この段階でリン酸化されることで解糖経路に入ることもできる。
構造変化は異性化であり、G6PがF6Pに変換される。この反応にはホスホグルコースイソメラーゼという酵素が必要である。この反応は通常の細胞条件下では自由に可逆的である。しかし、解糖の次の段階で常に消費されるF6Pの濃度が低いため、この反応はしばしば順方向に進行する。F6P濃度が高い条件下では、この反応は容易に逆方向に進行する。この現象はルシャトリエの原理によって説明できる。ケト糖への異性化は、第4反応段階（下記）におけるカルバニオンの安定化に必要である。
この段階でのもう1つのATPのエネルギー消費は、2つの点で正当化されます。解糖過程（この段階まで）が不可逆的になること、そして供給されるエネルギーが分子を不安定化させることです。ホスホフルクトキナーゼ1 （PFK-1）によって触媒される反応はATPの加水分解（エネルギー的に有利な段階）と共役しているため、本質的に不可逆的であり、糖新生中に逆変換を行うには別の経路を使用する必要があります。このため、この反応は重要な調節点となります（下記参照）。
さらに、2回目のリン酸化反応は、解糖系の次の段階で（1つだけでなく）2つの荷電基が形成されるために必要であり、基質が細胞外へ自由に拡散するのを防ぐことを保証する。
同じ反応は、ほとんどの植物、一部の細菌、古細菌、原生生物に存在するが動物には存在しないピロリン酸依存性ホスホフルクトキナーゼ（PFPまたはPPi-PFK ）によっても触媒される。この酵素は、ATPの代わりにピロリン酸（PPi）をリン酸供与体として使用する。これは可逆反応であり、解糖代謝の柔軟性を高める。 [ 18 ]古細菌種では、より稀なADP依存性PFK酵素変異体が同定されている。[ 19 ]
補因子： Mg 2+
前の反応で分子が不安定化することで、ヘキソース環はアルドラーゼによって2つのトリオース糖、すなわちジヒドロキシアセトンリン酸（ケトース）とグリセルアルデヒド-3-リン酸（アルドース）に分解される。アルドラーゼには2つのクラスが存在する。動物や植物に存在するクラスIアルドラーゼと、真菌や細菌に存在するクラスIIアルドラーゼである。この2つのクラスは、ケトース環を切断する際に異なるメカニズムを用いる。
炭素-炭素結合の切断によって非局在化した電子は、アルコール基と結合する。生成したカルバニオンは、共鳴と正電荷を帯びた補欠分子族によって安定化される。
トリオースリン酸イソメラーゼは、ジヒドロキシアセトンリン酸をグリセルアルデヒド-3-リン酸（GADP ）と迅速に相互変換し、GADPは解糖系へとさらに進む。この反応は、ジヒドロキシアセトンリン酸をグリセルアルデヒド-3-リン酸と同じ経路へと導くため、調節を簡素化する上で有利である。
解糖の後半はペイオフフェーズとして知られており、エネルギー豊富な分子であるATPとNADHの正味の増加が特徴です。[ 5 ]グルコースは準備フェーズで2つのトリオース糖に変化するため、ペイオフフェーズの各反応はグルコース分子1つにつき2回起こります。これにより、2つのNADH分子と4つのATP分子が生成され、グルコース1つにつき解糖経路から2つのNADH分子と2つのATP分子の正味の増加につながります。
トリオース糖のアルデヒド基が酸化され、無機リン酸が付加されて1,3-ビスホスホグリセリン酸が生成される。
水素は、水素キャリアであるNAD +分子2個を還元するために使用され、トリオース1個あたりNADH + H +を生成する。
リン酸（P i ）基は実際にはリン酸水素アニオン（HPO 2− 4）の形で存在し、 [ 6 ]それが解離して余分な H +イオンを供給し、両側に −3 の正味電荷を与えるため、水素原子とイオンのバランスと電荷のバランスの両方が維持されます。
ここで、無機リン酸に類似した陰イオンであるヒ酸塩（[ AsO4 ] 3− ）が基質としてリン酸の代わりに1-アルセノ-3-ホスホグリセリン酸を形成する可能性がある。しかし、これは不安定で、容易に加水分解されて、経路の次の段階の中間体である3-ホスホグリセリン酸を形成する。この段階をスキップした結果、次の反応で1-3ビスホスホグリセリン酸から生成されるATP分子は、反応が進行しても作られない。結果として、ヒ酸塩は解糖系の脱共役剤である。[ 20 ]
このステップは、ホスホグリセリン酸キナーゼによる1,3-ビスホスホグリセリン酸からADPへのリン酸基の酵素的転移であり、ATPと3-ホスホグリセリン酸が生成されます。このステップで、解糖系は収支均衡点に達します。すなわち、2分子のATPが消費され、新たに2分子のATPが合成されます。このステップは、2つの基質レベルリン酸化ステップのうちの1つであり、ADPを必要とします。したがって、細胞内にATPが豊富にある場合（そしてADPが少ない場合）、この反応は起こりません。ATPは代謝されないと比較的速やかに分解されるため、これは解糖経路における重要な調節点です。
ADPは実際にはADPMg −として存在し、ATPはATPMg 2−として存在し、両辺の電荷は−5でバランスが取れている。
補因子： Mg 2+
ホスホグリセリン酸ムターゼは、 3-ホスホグリセリン酸を2-ホスホグリセリン酸に異性化する。
エノラーゼは次に2-ホスホグリセリン酸をホスホエノールピルビン酸に変換する。この反応はE1cB機構が関与する脱離反応である。
補因子： 2つのMg2 +、基質のカルボキシル基と配位する1つの「立体配座」イオン、および脱水に関与する1つの「触媒」イオン。
最終的な基質レベルリン酸化は、ピルビン酸キナーゼという酵素の働きによって、ピルビン酸分子とATP分子を生成する。これは、ホスホグリセリン酸キナーゼの段階と同様に、追加の調節段階として機能する。
補因子： Mg 2+
複数の制御点が存在するということは、それらの制御点間の中間体が他のプロセスによって解糖経路に出入りすることを示唆している。例えば、最初の制御段階では、ヘキソキナーゼがグルコースをグルコース-6-リン酸に変換する。この中間体は解糖経路を進む代わりに、グリコーゲンやデンプンなどのグルコース貯蔵分子に変換される。逆反応、例えばグリコーゲンの分解では、主にグルコース-6-リン酸が生成され、遊離グルコースはほとんど生成されない。このようにして生成されたグルコース-6-リン酸は、最初の制御点の後で解糖経路に入ることができる。
2 番目の制御ステップ (解糖系の 3 番目のステップ) では、ホスホフルクトキナーゼがフルクトース-6-リン酸をフルクトース-1,6-ビスリン酸に変換し、これがグリセルアルデヒド-3-リン酸とジヒドロキシアセトンリン酸に変換されます。ジヒドロキシアセトンリン酸は、グリセロール-3-リン酸に変換されて解糖系から除去され、グリセロール-3-リン酸はトリグリセリドの形成に使用できます。[ 21 ] 逆に、トリグリセリドは脂肪酸とグリセロールに分解され、グリセロールはジヒドロキシアセトンリン酸に変換され、2 番目の制御ポイントの後で解糖系に入ることができます。
解糖経路の各段階における自由エネルギーの変化 Δ Gは、Δ G = Δ G °′ + RT ln Q（Qは反応商）を用いて計算できます。これには代謝物の濃度を知る必要があります。これらの値はすべて赤血球で利用可能ですが、NAD +と NADHの濃度は除きます。細胞質におけるNAD +と NADHの比率は約 1000 であり、これによりグリセルアルデヒド-3-リン酸の酸化（ステップ 6）がより有利になります。
各段階で測定された濃度と標準自由エネルギー変化を用いることで、実際の自由エネルギー変化を計算できる。（これを無視することは非常によくあることで、細胞内でのATP加水分解のΔGは、教科書に記載されているATP加水分解の標準自由エネルギー変化とは異なる。）
赤血球中の代謝産物の生理的濃度を測定すると、解糖系の約7つの段階がその細胞種において平衡状態にあることがわかる。残りの3つの段階、すなわち大きな負の自由エネルギー変化を伴う段階は平衡状態になく、不可逆的である。このような段階はしばしば調節の対象となる。
図中のステップ5は、他のステップの後ろに示されています。これは、このステップが中間体であるグリセルアルデヒド-3-リン酸の濃度を増減させる副反応であるためです。この化合物は、触媒活性が完全な酵素であるトリオースリン酸イソメラーゼによってジヒドロキシアセトンリン酸に変換されます。その反応速度は非常に速いため、反応は平衡状態にあるとみなすことができます。ΔGがゼロではないという事実は、赤血球中の実際の濃度が正確には分かっていないことを示しています。
解糖を触媒する酵素は、経路全体の流れを制御するために、さまざまな生物学的メカニズムによって調節されています。これは、静的な環境における恒常性、および変化する環境やニーズへの代謝適応の両方にとって不可欠です。 [ 23 ]一部の酵素の調節の詳細は種間で高度に保存されていますが、他の酵素では大きく異なります。[ 24 ] [ 25 ]
動物では、膵臓と肝臓が連携して血糖値を調節することが恒常性の重要な部分です。膵島にあるβ細胞は血糖値に敏感です。[ 32 ]血糖値が上昇すると、β細胞はインスリンを血液中に放出します。インスリンは特に肝臓に作用しますが、脂肪細胞や筋肉細胞にも作用し、これらの組織が血液からグルコースを取り込むようにします。血糖値が低下すると、膵臓のβ細胞はインスリンの産生を停止しますが、代わりに隣接する膵臓のα細胞を刺激してグルカゴンを血液中に放出します。 [ 32 ]これにより、肝臓は貯蔵グリコーゲンを分解し、糖新生によってグルコースを血液中に放出します。血糖値の低下が特に急速または深刻な場合、他のグルコースセンサーが副腎からエピネフリンを血液中に放出します。これはグルカゴンと同様にグルコース代謝に作用しますが、その効果はより顕著です。[ 32 ] 肝臓では、グルカゴンとエピネフリンが、解糖、脂肪酸合成、コレステロール合成、糖新生、グリコーゲン分解の主要な調節酵素のリン酸化を引き起こします。インスリンはこれらの酵素に対して逆の効果を持ちます。 [ 33 ]これらの酵素のリン酸化と脱リン酸化（最終的には血糖値に応じて）は、肝臓、脂肪細胞、筋肉細胞でこれらの経路が制御される主な方法です。したがって、ホスホフルクトキナーゼのリン酸化は解糖を阻害しますが、インスリンの作用によるその脱リン酸化は解糖を刺激します。[ 33 ]
3つの調節酵素は、ヘキソキナーゼ（肝臓ではグルコキナーゼ）、ホスホフルクトキナーゼ、およびピルビン酸キナーゼです。解糖経路を通るフラックスは、細胞内外の条件に応じて調整されます。解糖を調節する内部因子は、主に細胞が必要とする量のATPを供給するために作用します。外部因子は主に肝臓、脂肪組織、および筋肉に作用し、食後に血液から大量のグルコースを除去することができます（これにより、組織の種類に応じて、余分なグルコースを脂肪またはグリコーゲンとして貯蔵することで高血糖を防ぎます） 。肝臓はまた、グリコーゲン分解と糖新生によって、食事の間、絶食中、および運動中にグルコースを血液中に放出することで低血糖を防ぐことができます。これらの後者の反応は、肝臓での解糖の停止と一致します。
さらに、ヘキソキナーゼとグルコキナーゼは、ホルモンの影響とは独立して、異なる組織の細胞へのグルコースの進入点における制御因子として作用する。ヘキソキナーゼは細胞内のグルコース-6-リン酸（G6P）濃度に反応し、グルコキナーゼの場合は血糖値に反応して、異なる組織における解糖経路の完全な細胞内制御を行う（下記参照）。[ 33 ]
グルコースがヘキソキナーゼまたはグルコキナーゼによってG6Pに変換されると、グルコース-1-リン酸（G1P）に変換されてグリコーゲンに変換されるか、あるいは解糖によってピルビン酸に変換され、ミトコンドリアに入り、そこでアセチルCoA、そしてクエン酸に変換されます。過剰なクエン酸はミトコンドリアから細胞質に排出され、そこでATPクエン酸リアーゼによってアセチルCoAとオキサロ酢酸（OAA）が再生されます。アセチルCoAは、血中グルコース濃度が高いときに過剰なグルコースを利用する2つの重要な方法である脂肪酸合成とコレステロール合成に使用されます。これらの反応を触媒する調節酵素は、肝細胞に対するインスリンの作用によって脱リン酸化されると、これらの機能を発揮します。食事の間、絶食時、運動時、または低血糖時には、グルカゴンとエピネフリンが血中に放出されます。これにより、肝臓のグリコーゲンはG6Pに変換され、肝臓特異的酵素グルコース6-ホスファターゼによってグルコースに変換されて血液中に放出されます。グルカゴンとエピネフリンも糖新生を刺激し、非炭水化物基質をG6Pに変換します。この糖新生は、グリコーゲン由来のG6Pと結合するか、肝臓のグリコーゲン貯蔵量が枯渇したときにグリコーゲン由来のG6Pの代わりとなります。脳はほとんどの場合、エネルギー源としてグルコースを利用するため、これは脳機能にとって重要です。[ 34 ]特にホスホフルクトキナーゼ、そしてある程度はピルビン酸キナーゼの同時リン酸化により、解糖が糖新生およびグリコーゲン分解と同時に起こるのを防ぎます。
すべての細胞にはヘキソキナーゼという酵素が含まれており、細胞内に取り込まれたグルコースをグルコース-6-リン酸（G6P）に変換する反応を触媒します。細胞膜はG6Pに対して不透過性であるため、ヘキソキナーゼは基本的にグルコースを細胞内に輸送し、そこからグルコースが逃げ出すことができなくなります。ヘキソキナーゼは細胞内の高濃度のG6Pによって阻害されます。したがって、グルコースの細胞内への流入速度は、解糖系とグリコーゲン合成（グリコーゲンを貯蔵する細胞、すなわち肝臓と筋肉）によってG6Pがどれだけ速く処理されるかに部分的に依存します。[ 33 ] [ 35 ]
グルコキナーゼは、ヘキソキナーゼとは異なり、G6Pによって阻害されません。肝細胞に存在し、血液中のグルコースが豊富な場合にのみ、細胞内に入ったグルコースをリン酸化してG6Pを生成します。これは肝臓における解糖経路の最初のステップであるため、この臓器における解糖経路の制御にさらなる層を与えます。[ 33 ]
ホスホフルクトキナーゼは、解糖経路における重要な制御点である。なぜなら、それは不可逆的なステップの1つであり、AMPとフルクトース2,6-ビスリン酸（F2,6BP）という重要なアロステリックエフェクターを持つからである。
F2,6BPは、ホスホフルクトキナーゼ（PFK-1）の非常に強力な活性化因子であり、F6Pが別のホスホフルクトキナーゼ（PFK2）によってリン酸化される際に合成されます。肝臓では、血糖値が低くグルカゴンがcAMPを上昇させると、PFK2はプロテインキナーゼAによってリン酸化されます。このリン酸化によってPFK2は不活性化され、このタンパク質の別のドメインがフルクトースビスホスファターゼ-2として活性化し、F2,6BPをF6Pに戻します。グルカゴンとエピネフリンはどちらも肝臓のcAMP濃度を上昇させます。肝臓のF2,6BP濃度が低下すると、ホスホフルクトキナーゼの活性が低下し、フルクトース1,6-ビスホスファターゼの活性が上昇するため、糖新生（本質的には「解糖の逆反応」）が促進されます。これは、このような状況における肝臓の役割と一致している。なぜなら、肝臓はこれらのホルモンに対して、血液中にブドウ糖を放出するという反応を示すからである。
ATPはPFK酵素のアロステリックエフェクター部位をめぐってAMPと競合する。細胞内のATP濃度はAMP濃度よりもはるかに高く、通常100倍高い[ 36 ]が、生理的条件下ではATP濃度は約10%以上変化しないのに対し、ATPが10%減少するとAMPは6倍に増加する[ 37 ] 。したがって、アロステリックエフェクターとしてのATPの関連性は疑問である。AMPの増加は、細胞内のエネルギーチャージの減少の結果である。
クエン酸は、試験管内での試験において、ATPの阻害効果を増強することでホスホフルクトキナーゼを阻害する。しかし、細胞質内のクエン酸は主に脂肪酸やコレステロール合成のためのアセチルCoAへの変換に利用されるため、生体内でのこの効果は意味のあるものか疑問である。
TIGARはp53誘導酵素であり、ホスホフルクトキナーゼの調節に関与し、酸化ストレスから保護する働きをする。[ 38 ] TIGARはF2,6BPを調節する二重機能を持つ単一の酵素である。ホスファターゼ（フルクトース-2,6-ビスホスファターゼ）として働き、炭素-2のリン酸を切断してF6Pを生成する。また、キナーゼ（PFK2）として働き、F6Pの炭素-2にリン酸を付加してF2,6BPを生成する。ヒトでは、TIGARタンパク質はC12orf5遺伝子によってコードされている。TIGAR酵素は、グルコース-6-リン酸（G6P）に異性化されるフルクトース-6-リン酸（F6P）の蓄積によって解糖系の進行を阻害する。G6Pの蓄積は、炭素をペントースリン酸経路に誘導する。[ 39 ] [ 40 ]
解糖系の最終段階は、ピルビン酸キナーゼによって触媒され、ピルビン酸と別のATPが生成されます。これは、転写、共有結合、非共有結合のさまざまな調節機構によって制御されており、その範囲は大きく異なります。[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]例えば、肝臓では、ピルビン酸キナーゼはグルコースの利用可能性に基づいて制御されています。絶食中（グルコースが利用できないとき）、グルカゴンはプロテインキナーゼAを活性化し、これがピルビン酸キナーゼをリン酸化して阻害します。[ 44 ]血糖値の増加はインスリンの分泌につながり、インスリンはプロテインホスファターゼ1を活性化し、ピルビン酸キナーゼの脱リン酸化と再活性化につながります。[ 44 ]これらの制御により、ピルビン酸キナーゼが逆反応を触媒する酵素（ピルビン酸カルボキシラーゼおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ）と同時に活性化されることが防止され、無駄なサイクルが防止される。[ 44 ]逆に、筋肉に存在するピルビン酸キナーゼのアイソフォームは、タンパク質キナーゼA（その組織ではアドレナリンによって活性化される）の影響を受けないため、絶食中であっても筋肉では解糖が活発なままである。[ 44 ]
解糖の全体的なプロセスは次のとおりです。
解糖が無限に続くと、NAD +がすべて消費されてしまい、解糖は停止してしまう。解糖を継続させるためには、生物はNADHをNAD +に酸化できなければならない。この酸化反応は、利用可能な外部電子受容体によって異なる。
この方法の一つは、ピルビン酸に酸化反応を起こさせることです。この過程では、乳酸発酵と呼ばれるプロセスでピルビン酸が乳酸（乳酸の共役塩基）に変換されます。
このプロセスは、ヨーグルトを作る際に働く細菌（乳酸によって牛乳が凝固する）で起こります。また、酸素不足に陥った過労状態の筋肉など、低酸素状態（または部分的な嫌気性状態）にある動物でもこのプロセスが起こります。多くの組織において、これはエネルギーを得るための細胞の最後の手段であり、ほとんどの動物組織は長期間にわたって嫌気性状態に耐えることができません。
酵母などの一部の生物は、エタノール発酵と呼ばれる過程でNADHをNAD +に変換する。この過程では、ピルビン酸はまずアセトアルデヒドと二酸化炭素に変換され、次にエタノールに変換される。
乳酸発酵とエタノール発酵は、酸素が存在しない環境下でも起こり得る。この嫌気性発酵によって、多くの単細胞生物は解糖系を唯一のエネルギー源として利用することができる。
嫌気性条件下でのNAD +の再生は、脊椎動物における短時間で激しい運動中のエネルギー産生手段としてのみ有効であり、ヒトでは最大努力時の10秒から2分間程度である。（運動強度が低い場合、アザラシ、クジラ、その他の水生脊椎動物などの潜水動物では、はるかに長い時間、筋肉活動を維持できる。）このような条件下では、NAD +はNADHが電子をピルビン酸に供与して乳酸を生成することによって補充される。これにより、グルコース1分子あたり2分子のATP、すなわちグルコースのエネルギーポテンシャルの約5%（細菌では38分子のATP）が生成される。しかし、この方法でATPが生成される速度は、酸化的リン酸化の約100倍である。水素イオンが筋肉に蓄積すると細胞質のpHが急速に低下し、最終的に解糖に関与する酵素が阻害される。
激しい運動中に筋肉に感じる灼熱感は、筋肉のエネルギー需要に好気性代謝が追いつかなくなったときに、グルコース酸化から二酸化炭素と水への代謝経路がグルコース発酵に切り替わる際に放出される水素イオンに起因すると考えられます。これらの水素イオンは乳酸の一部を形成します。低酸素条件下では、体は効率は劣るもののより速いこのATP生成方法に頼ることになります。これは、20億年前から25億年前の間に大気中の酸素濃度が高くなる以前の初期の生物における主要なエネルギー生成手段であったと考えられており、細胞内での好気性によるNAD +の補充よりも古い形態のエネルギー生成であると言えます。
哺乳類の肝臓は、好気性条件下で過剰な乳酸をピルビン酸に変換することで、この過剰な乳酸を除去します。コリ回路を参照してください。
ピルビン酸から乳酸への発酵は「嫌気性解糖」とも呼ばれるが、解糖は酸素の有無に関わらず、ピルビン酸の生成で終了する。
上記の2つの発酵の例では、NADHは2つの電子をピルビン酸に渡すことによって酸化されます。しかし、嫌気性細菌は細胞呼吸において、硝酸塩や亜硝酸塩などの窒素化合物、硫酸塩、亜硫酸塩、二酸化硫黄、単体硫黄などの硫黄化合物、二酸化炭素、鉄化合物、マンガン化合物、コバルト化合物、ウラン化合物など、さまざまな化合物を最終電子受容体として使用します。
好気性真核生物では、酸化リン酸化と呼ばれる過程において、空気中の酸素を最終電子受容体として利用する複雑なメカニズムが発達している。ミトコンドリアを持たない好気性原核生物は、より単純な様々なメカニズムを利用している。
解糖によって生成されるピルビン酸は、炭水化物を脂肪酸とコレステロールに変換する重要な中間体である。[ 46 ]これは、ミトコンドリア内でピルビン酸がアセチルCoAに変換されることによって起こる。しかし、このアセチルCoAは、脂肪酸とコレステロールの合成が行われる細胞質に輸送される必要がある。これは直接は起こらない。細胞質のアセチルCoAを得るために、クエン酸（アセチルCoAとオキサロ酢酸の縮合によって生成される）がクエン酸回路から取り出され、ミトコンドリア内膜を通過して細胞質に運ばれる。[ 46 ]そこで、 ATPクエン酸リアーゼによってアセチルCoAとオキサロ酢酸に分解される。オキサロ酢酸は、リンゴ酸としてミトコンドリアに戻され（そして、ミトコンドリアからさらに多くのアセチルCoAを輸送するために再びオキサロ酢酸になる）。細胞質の acetyl-CoA は、アセチル CoA カルボキシラーゼによってカルボキシル化されて脂肪酸合成の最初の律速段階である マロニル CoAになるか、アセトアセチル CoAと結合してコレステロール合成の律速段階である3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル CoA ( HMG-CoA ) を形成する。[ 47 ]コレステロールはそのまま細胞膜の構造成分として使用されるか、ステロイドホルモン、胆汁酸塩、ビタミン Dの合成に使用される。[ 35 ] [ 46 ] [ 47 ]
解糖によって生成されたピルビン酸分子は、ミトコンドリア内膜を能動的に通過してマトリックスに運ばれ、そこで酸化されて補酵素Aと結合してCO2、アセチルCoA、NADHを形成するか[ 35 ]、またはカルボキシル化（ピルビン酸カルボキシラーゼによる）されてオキサロ酢酸を形成する。この後者の反応はクエン酸回路内のオキサロ酢酸の量を「満たす」ため、補充反応（ギリシャ語で「満たす」という意味）であり、活動によって組織のエネルギー需要（例えば心臓や骨格筋）が急激に増加したときに、回路のアセチルCoA代謝能力を高める。[ 48 ]クエン酸回路 では、すべての中間体（例えば、クエン酸、イソクエン酸、α-ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸）が回路の各回転中に再生されます。したがって、これらの中間体のいずれかをミトコンドリアに加えると、その追加分が回路内に保持され、一方が他方に変換されるにつれて他のすべての中間体が増加します。したがって、オキサロ酢酸を加えると、すべてのクエン酸中間体の量が大幅に増加し、それによってアセチルCoAを代謝する回路の能力が高まり、その酢酸成分がCO2と水に変換され、回路内でオキサロ酢酸と結合するアセチルCoA分子1つにつき、11分子のATPと1分子のGTPを生成するのに十分なエネルギーが放出されます。[ 48 ]
クエン酸回路からオキサロ酢酸を異化的に除去するために、リンゴ酸がミトコンドリアから細胞質に輸送され、再生可能なオキサロ酢酸の量が減少する。[ 48 ]さらに、クエン酸中間体は、プリン、ピリミジン、ポルフィリンなどのさまざまな物質を形成するために常に使用されている。[ 48 ]
多くの嫌気性真核生物は、拡張加水分解を行う能力を獲得している。典型的な例は水素生成小体であるが、この機能を持つ過渡的なH2生成ミトコンドリアも存在する。このプロセスには以下が必要である。[ 49 ]
この記事では、グルコースからピルビン酸への酸化の過程で、潜在的な化学エネルギーを利用可能な化学エネルギーに変換するという点における解糖系の異化作用に焦点を当てています。解糖経路の代謝産物の多くは同化経路でも利用されるため、生合成のための炭素骨格の供給を維持するには、この経路を通るフラックスが重要です。[ 51 ]
以下の代謝経路はすべて、代謝産物の供給源として解糖系に強く依存しています。その他にも多数あります。
糖新生と解糖は多くの中間体を共有しているが、機能的には一方が他方の枝分かれや支流ではない。両方の経路には2つの調節段階があり、一方の経路で活性化すると、他方の経路では自動的に不活性化される。したがって、2つのプロセスは同時に活性化することはできない。[ 52 ]実際、両方の反応が同時に非常に活性化すると、反応サイクルごとに4つの高エネルギーリン酸結合（2つのATPと2つのGTP）が加水分解されることになる。[ 52 ]
NAD + は、解糖系における酸化剤であり、他のほとんどのエネルギー産生代謝反応 (例えば、脂肪酸のβ 酸化、およびクエン酸回路中) でも同様である。このようにして生成された NADH は、主に最終的にO 2に電子を伝達して水を生成するために使用され、O 2が利用できない場合は、乳酸やエタノールなどの化合物を生成するために使用される(上記のNAD +の嫌気性再生を参照)。NADH は合成プロセスにはほとんど使用されず、注目すべき例外は糖新生である。脂肪酸およびコレステロール合成中、還元剤はNADPHである。この違いは、NADPH は生合成反応中に消費されるのに対し、NADH はエネルギー産生反応で生成されるという一般的な原則を例示している。[ 52 ] NADPH の供給源は 2 つある。リンゴ酸が「NADP +結合リンゴ酸酵素」ピルビン酸によって酸化的に脱炭酸されると、CO 2と NADPH が生成される。 NADPHは、グルコースをリボースに変換するペントースリン酸経路によっても生成され、リボースはヌクレオチドや核酸の合成に利用されるか、ピルビン酸に分解される。[ 52 ]
細胞によるグルコースの取り込みはインスリンシグナルに応じて起こり、その後グルコースは解糖によって分解され、血糖値が低下します。しかし、糖尿病に見られるインスリン抵抗性またはインスリンレベルの低下は高血糖を引き起こし、血中のグルコースレベルが上昇し、グルコースが細胞に適切に取り込まれません。肝細胞は糖新生によってこの高血糖にさらに寄与します。肝細胞における解糖は肝臓でのグルコース産生を制御しており、肝臓でグルコースが過剰に産生され、体内で分解される手段がない場合、高血糖が起こります。[ 53 ]
解糖系の変異は、代謝経路の重要性から一般的にまれです。発生する変異の大部分は細胞の呼吸不能を引き起こし、その結果、細胞が早期に死に至ります。しかし、いくつかの変異（グリコーゲン蓄積症やその他の先天性糖代謝異常）が見られ、注目すべき例としてピルビン酸キナーゼ欠損症があり、慢性溶血性貧血を引き起こします。[ 54 ]
ACSF3欠損による複合マロン酸・メチルマロン酸尿症（CMAMMA）では、解糖が-50%減少するが、これはピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体やα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体などのミトコンドリア酵素のリポイル化の低下によるものである。[ 55 ]
悪性腫瘍細胞は、非癌性組織の細胞よりも 10 倍速い速度で解糖を行います。[ 56 ]腫瘍細胞の発生過程では、毛細血管のサポートが限られているため、腫瘍細胞内で低酸素症 (酸素供給の減少) がしばしば発生します。そのため、これらの細胞は、ATP (アデノシン三リン酸) を得るために解糖などの嫌気性代謝プロセスに依存しています。一部の腫瘍細胞は、解糖速度の上昇につながる特定の解糖酵素を過剰発現します。[ 57 ]これらの酵素は、多くの場合、従来の解糖酵素のアイソザイムであり、従来のフィードバック阻害に対する感受性が異なります。解糖活性の増加は、この嫌気性経路から十分な ATP を生成することによって、最終的に低酸素症の影響を打ち消します。[ 58 ]この現象は、1930 年にオットー・ワールブルクによって初めて記述され、ワールブルク効果と呼ばれています。ワールブルク仮説は、癌は細胞の制御不能な増殖ではなく、主にミトコンドリア代謝の機能不全によって引き起こされると主張している。ワールブルク効果を説明するために、多くの理論が提唱されてきた。そのような理論の一つは、解糖の増加は体の正常な防御プロセスであり、悪性変化は主にエネルギー代謝によって引き起こされる可能性があると示唆している。[ 59 ]
この高い解糖速度は重要な医療応用があり、悪性腫瘍による高い好気性解糖は、陽電子放出断層撮影（PET）による2-18F -2-デオキシグルコース（FDG）（放射性修飾ヘキソキナーゼ基質）の取り込みの画像化によって、癌の診断と治療反応のモニタリングに臨床的に利用されている。[ 60 ] [ 61 ]
ミトコンドリア代謝に影響を与え、解糖を抑制して癌細胞を飢餓状態にすることで癌を治療する研究が進行中であり、ケトジェニックダイエットもその一つである。[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]
下の図はヒトのタンパク質の名称を示しています。他の生物では名称が異なる場合があり、アイソザイムの数（HK1、HK2など）も異なる可能性があります。
以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[ §1 ]
解糖系の代謝産物の中には、別名や命名法を持つものがある。これは、それらの代謝産物の一部がカルビン回路など他の代謝経路にも共通しているためである。
フィッシャー投影図で示された解糖系の中間体は、化学変化を段階的に示しています。このような画像は、多角形モデル表現と比較することができます。[ 65 ]
骨格図に示された解糖系の反応中間体は、NADH、ATP、水、リン酸などの補因子によって反応の化学量論がバランスされ、段階的に変化する化学構造を示しています。各反応を触媒する酵素は、ほとんどの酵素が双方向の化学反応を触媒するため、可逆矢印モデルで示されています。ジヒドロキシアセトンとグリセルアルデヒドの可逆的な再配列など、反応の最下段にある重複した反応は、フルクトースビスリン酸の先行するC6フラグメント1モルから生成されるC3フラグメント2モルを表し、正味2 ATPが生成されます。したがって、この図は化学量論と物質収支の原理を念頭に置いて読む必要があります。緑色の「START」ボタンから赤色の「END」ボタンまでたどって、構造経路図の経路をたどってください。
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