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| ATPクエン酸合成酵素 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.3.3.8 | ||||||||
| CAS番号 | 9027-95-6 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| ヒトATPクエン酸リアーゼ | |||||||
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 クエン酸、補酵素A、Mg.ADPと複合体を形成したヒトATPクエン酸リアーゼの結晶構造。[1] | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | ACLY | ||||||
| 代替記号 | ACL | ||||||
| NCBI遺伝子 | 47 | ||||||
| HGNC | 115 | ||||||
| オミム | 108728 | ||||||
| ＰＤＢ | 3MWE、3PFF、5TDE、5TDF、5TDM、5TDZ、5TE1、5TEQ、5TES、5TET、6HXH、6HXK、6HXL、6HXM、6O0H、6QFB 3MWD、3MWE、3PFF、5TDE、5TDF、5TDM、5TDZ、5TE1、5TEQ、5TES、5TET、6HXH、6HXK、6HXL、6HXM、6O0H、6QFB | ||||||
| 参照シーケンス | NM_001096 | ||||||
| ユニプロット | P53396 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 2.3.3.8 | ||||||
| 軌跡 | 第17章 21.2節 | ||||||
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ATPクエン酸シンターゼ（ATPクエン酸リアーゼ（ACLY）とも呼ばれる）は、動物において脂肪酸生合成の重要な段階を触媒する酵素である。[2]クエン酸をアセチルCoAに変換することにより、この酵素はクエン酸を中間体として生成する炭水化物代謝と、アセチルCoAを消費する脂肪酸生合成を結び付ける。[3]植物において、ATPクエン酸リアーゼは、ワックス、ステロール、ポリケチドを含む何千もの特殊な代謝物の細胞質アセチルCoA前駆体を生成する。[4]
関数
ATPクエン酸リアーゼは、多くの組織における細胞質 アセチルCoAの合成を担う主要な酵素です。この酵素は、一見同一のサブユニットからなる四量体です。動物では、生成物であるアセチルCoAは、脂肪生成やコレステロール生成など、いくつかの重要な生合成経路で使用されます。[5]インスリンによって活性化されます。[6]
植物では、ATPクエン酸リアーゼが細胞質で合成された代謝物のためのアセチルCoAを生成します。アセチルCoAは植物の細胞内膜を通過しません。このような代謝物には、伸長脂肪酸（種子油、膜リン脂質、スフィンゴ脂質のセラミド部分、クチクラ、クチン、スベリンに使用）、フラボノイド、マロン酸、アセチル化フェノール、アルカロイド、イソプレノイド、アントシアニン、糖、メバロン酸由来イソプレノイド（セスキテルペン、ステロール、ブラシノステロイドなど）、マロニルおよびアシル誘導体（d-アミノ酸、マロニル化フラボノイド、アシル化、プレニル化、マロン化タンパク質）が含まれます。[4]植物における脂肪酸の新規生合成はプラスチドで起こるため、ATPクエン酸リアーゼはこの経路には関係ありません。
反応
ATPクエン酸リアーゼは、 ATPの加水分解によってクエン酸と補酵素A（CoA）からアセチルCoAとオキサロ酢酸への変換を触媒する役割を担っています。[3] ATPとCoAの存在下で、クエン酸リアーゼはクエン酸の分解を触媒し、アセチルCoA、オキサロ酢酸、アデノシン二リン酸（ADP）、オルトリン酸（P i ）を生成します。
- クエン酸 + ATP + CoA → オキサロ酢酸 + アセチルCoA + ADP + P i
この酵素は以前はEC番号4.1.3.8が与えられていた。[7]
位置
この酵素は植物[4]と動物[ 8]の細胞質に存在します。[9]
構造
この酵素は、緑色植物（緑藻類、ゼニゴケ目、コケムシ目、マツ科、単子葉植物、真正双子葉植物を含む）、菌類、灰色藻類、クラミドモナス属、原核生物において 2 つのサブユニットで構成されています。
動物のACL酵素はホモマーであり、ACLA遺伝子とACLB遺伝子の融合はおそらくこの界の進化の歴史の初期に起こったと考えられる。[4]
哺乳類の ATP クエン酸リアーゼには、ロスマンフォールドを採用したN 末端クエン酸結合ドメインがあり、その後に CoA 結合ドメインと CoA リガーゼドメインが続き、最後にC 末端クエン酸シンターゼドメインがあります。CoA 結合ドメインとクエン酸シンターゼドメインの間の溝が酵素の活性部位を形成し、クエン酸とアセチル補酵素 A の両方が結合します。
2010年に、切断されたヒトATPクエン酸リアーゼの構造が、X線回折を用いて2.10 Åの分解能で決定されました。[3] 2019年には、基質コエンザイムA、クエン酸、Mg.ADPと複合体を形成したヒトACLYの全長構造が、X線結晶構造解析によって3.2 Åの分解能で決定されました。[1]さらに、2019年には、阻害剤と複合体を形成したACLYの全長構造がクライオ電子顕微鏡法によって3.7 Åの分解能で決定されました。[10]緑色硫黄細菌 Chlorobium limicolaと古細菌 Methanosaeta concilii由来のヘテロマーACLY-A/Bの追加構造は、ACLYの構造が進化的に保存されていることを示しました。[1] ACLYの全長構造は、四量体タンパク質がC末端ドメインを介してオリゴマー化することを示しました。 C末端ドメインは、これまでに決定された切断された結晶構造では観察されていませんでした。ACLYのC末端領域は、深く分岐する細菌に見られるシトリルCoAリアーゼ（CCL）と構造的に類似した四量体モジュールに組み立てられます。[1] [11]このCCLモジュールは、シトリルCoA中間体をアセチルCoAとオキサロ酢酸の生成物に切断する触媒作用をします。2019年には、ヒトACLYの単独または基質または生成物に結合したクライオ電子顕微鏡構造も報告されました。[12] [13] ACLYは、4つの柔軟なアセチルCoA合成酵素ホモロジー（ASH）ドメインに挟まれた剛性のクエン酸合成酵素ホモロジー（CSH）モジュールを持つホモ四量体を形成します。CoAは、相互に排他的な生産的または非生産的なコンフォメーションでCSH–ASH界面に結合しています。 ATP、クエン酸、CoA基質の存在下でのACLYの触媒変異体の構造は、N末端ドメインにCoAとリン酸クエン酸中間体があることを明らかにした。ACLYに結合した生成物とACLYに結合した基質のクライオ電子顕微鏡構造も、3.0Åと3.1Åで決定された。CoAとリン酸クエン酸中間体と複合体を形成した変異体E599Qの電子顕微鏡構造は、2.9Åの解像度で決定された。アポACLYとリガンド結合ACLYのこれらの構造を比較すると、異なるリガンドが結合した場合のASHドメイン（N末端ドメイン）の構造変化が実証された。
薬理学
この酵素の作用は、ヒトのLDLコレステロールを低下させる化合物であるベンペド酸の補酵素A複合体によって阻害される可能性がある。[14]この薬は2020年2月に米国食品医薬品局によって米国での使用が 承認された。
参考文献
- ^ abcd Verschueren KH、Blanchet C、Felix J、Dansercoer A、De Vos D、Bloch Y、他。 （2019年4月）。 「ATP クエン酸リアーゼの構造とクレブス回路におけるクエン酸シンターゼの起源」(PDF)。自然。568 (7753): 571–575。Bibcode :2019Natur.568..571V。土井：10.1038/s41586-019-1095-5。PMID 30944476。S2CID 92999924 。
- ^ Elshourbagy NA、Near JC、Kmetz PJ、Wells TN、Groot PH、Saxty BA、他 (1992 年 3 月)。「ヒト ATP-クエン酸リアーゼ cDNA のクローニングと発現」。European Journal of Biochemistry . 204 (2): 491–9. doi : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb16659.x . PMID 1371749。
- ^ abc Sun T、Hayakawa K 、 Bateman KS、Fraser ME (2010 年 8 月)。「X 線結晶構造解析によるヒト ATP-クエン酸リアーゼのクエン酸結合部位の同定」。The Journal of Biological Chemistry。285 ( 35 ): 27418–28。doi : 10.1074 / jbc.M109.078667。PMC 2930740。PMID 20558738。
- ^ abcd Fatland BL, Ke J, Anderson MD, Mentzen WI, Cui LW, Allred CC, et al. (2002年10月). 「シロイヌナズナで細胞質アセチルコエンザイムAを生成するヘテロメリックATPクエン酸リアーゼの分子特性」. Plant Physiology . 130 (2): 740–56. doi :10.1104/pp.008110. PMC 166603. PMID 12376641 .
- ^ 「Entrez Gene: ATPクエン酸リアーゼ」。
- ^ Guay C、Madiraju SR、Aumais A、Joly E、Prentki M (2007 年 12 月)。「グルコース誘導インスリン分泌における ATP クエン酸リアーゼ、リンゴ酸酵素、およびピルビン酸/クエン酸サイクリングの役割」。The Journal of Biological Chemistry。282 ( 49): 35657–65。doi : 10.1074/ jbc.M707294200。PMID 17928289。
- ^ 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の ATP+クエン酸+リアーゼ
- ^ Zaidi N、Swinnen JV、Smans K (2012)。「ATP-クエン酸リアーゼ：がん代謝の重要因子」。がん研究。72 ( 15 ) : 3709–3714。doi : 10.1158 /0008-5472.CAN-11-4112。PMID 22787121。
- ^ Pietrocola F, Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Madeo F, Kroemer G (2015). 「アセチルコエンザイムA：中心代謝物およびセカンドメッセンジャー」.細胞代謝. 21 (6): 805–821. doi : 10.1016/j.cmet.2015.05.014 . PMID 26039447.
- ^ Wei J、Leit S、Kuai J、Therrien E、Rafi S、Harwood HJ、他。 （2019年4月）。 「ヒトATP-クエン酸リアーゼの強力な阻害のためのアロステリック機構」。自然。568 (7753): 566–570。Bibcode :2019Natur.568..566W。土井：10.1038/s41586-019-1094-6。PMID 30944472。S2CID 93000843 。
- ^青島 正之、石井 正之 、五十嵐 勇（2004年5月）。「Hydrogenobacter thermophilus TK-6におけるクエン酸分解反応の第2段階を触媒する新規酵素シトリルCoAリアーゼ」。分子微生物学 。52 （3）：763–70。doi ： 10.1111/j.1365-2958.2004.04010.x。PMID 15101982。S2CID 32105039 。
- ^ Wei X、Schultz K、Bazilevsky GA、Vogt A、Marmorstein R（2020年1月）。「ATPクエン酸リアーゼによるアセチルCoA生成の分子基盤」。Nature Structural & Molecular Biology。27 （ 1 ）：33–41。doi ：10.1038/s41594-019-0351-6。PMC 8436250。PMID 31873304。
- ^ Wei X、Schultz K、Bazilevsky GA、Vogt A 、 Marmorstein R（2020年5月）。「著者訂正：ATPクエン酸リアーゼによるアセチルCoA生成の分子基盤」。Nature Structural & Molecular Biology。27（5）：511–513。doi ： 10.1038 /s41594-020-0421-9。PMC 8439269。PMID 32242119。
- ^ Ray KK、Bays HE、Catapano AL、Lalwani ND、Bloedon LT、Sterling LR、他 (CLEAR Harmony 試験) (2019 年 3 月)。「LDL コレステロールを減らすためのベンペド酸の安全性と有効性」。The New England Journal of Medicine。380 ( 11): 1022–1032。doi : 10.1056/NEJMoa1803917。hdl : 10044 / 1/68213。PMID 30865796 。
さらに読む
- Lovell SC、Davis IW、Arendall WB、de Bakker PI、Word JM、Prisant MG、他 (2003 年 2 月)。「Calpha ジオメトリによる構造検証: phi、psi、Cbeta 偏差」。 タンパク質。50 ( 3 ) : 437–50。doi :10.1002/prot.10286。PMID 12557186。S2CID 8358424 。
- Lill U、Schreil A、Eggerer H (1982年7 月)。「ATP クエン酸リアーゼの限定タンパク質分解によって形成された酵素活性フラグメントの分離」。European Journal of Biochemistry。125 ( 3): 645–50。doi :10.1111/j.1432-1033.1982.tb06731.x。PMID 6749502 。
- Srere PA, Lipmann F (1953). 「クエン酸、アデノシン三リン酸、補酵素 A 間の酵素反応」アメリカ化学会誌75 ( 19): 4874. doi :10.1021/ja01115a547.
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の ATP クエン酸リアーゼ
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
