新生物

新生物性腫瘍はしばしば不均一で、複数の種類の細胞を含みますが、その発生と継続的な増殖は通常、単一の新生物性細胞集団に依存しています。これらの細胞は単クローン性であると考えられています。つまり、同じ細胞に由来し、^{[ 10 ]}すべて同じ遺伝的またはエピジェネティックな異常を有しており、クローン性を示しています。リンパ系腫瘍、例えばリンパ腫や白血病の場合、クローン性は、免疫グロブリン遺伝子（B細胞病変の場合）またはT細胞受容体遺伝子（T細胞病変の場合）の単一の再構成の増幅によって証明されます。クローン性の証明は、リンパ系細胞の増殖を新生物として識別するために必要であると考えられています。^{[ 11 ]}

腫瘍または腫瘍という言葉は、炎症の主要な兆候の 1 つですが、腫れを意味するラテン語に由来します。この言葉は元々、新生物であるかどうかにかかわらず、あらゆる形態の腫れを指していました。現代英語では、tumor (非米国綴り: tumour)は、サイズが大きくなったように見える新生物 (新生物細胞の異常な増殖によって形成される場合と形成されない場合がある 固形または液体で満たされた嚢胞性病変) の同義語として使用されます。 ^{[ 12 ] [ 13 ]}新生物の中には腫瘍を形成しないものもあり、これには白血病や上皮内癌のほとんどの形態が含まれます。また、腫瘍は癌と同義ではありません。癌は定義上悪性ですが、腫瘍は良性、前癌性、または悪性である可能性があります。^{[ 14 ] [ 15 ]}

腫瘤と結節という用語は、しばしば腫瘍と同義語として使用されます。しかし、一般的には、腫瘍という用語は、病変の物理的な大きさとは関係なく、総称的に使用されます。^{[ 3 ]}より具体的には、腫瘤という用語は、病変の最大径が少なくとも20ミリメートル（mm）である場合によく使用され、結節という用語は、病変の最大寸法が20 mm未満（25.4 mm = 1インチ）の場合に通常使用されます。^{[ 3 ]}   

DNA損傷は、癌として知られる悪性新生物の主な根本原因と考えられています。^{[ 24 ]}癌への進行におけるその中心的な役割は、このセクションの図の上部近くのボックスで示されています。（癌への進行におけるDNA損傷、エピジェネティック変化、およびDNA修復の欠陥の中心的な特徴は赤色で示されています。） DNA損傷は非常に一般的です。自然発生的なDNA損傷（主に細胞代謝と体温での水中のDNAの特性による）は、平均して1日あたり10,000を超える新たな損傷をヒト細胞あたりで発生しています。^{[ 25 ]}追加のDNA損傷は、外因性因子への曝露によって発生する可能性があります。タバコの煙は外因性DNA損傷を増加させ、これらのDNA損傷は喫煙による肺癌の原因である可能性が高いです。 ^{[ 26 ]}太陽放射からの紫外線は、メラノーマで重要なDNA損傷を引き起こします。^{[ 27 ]}ヘリコバクター・ピロリ感染は、DNAを損傷し胃がんの原因となる高レベルの活性酸素種を生成する。 ^{[ 28 ]} 高脂肪食を摂取する人間の結腸で高濃度の胆汁酸も、DNA損傷を引き起こし、結腸がんの原因となる。^{[ 29 ]}葛野らは、炎症を起こした結腸上皮のマクロファージと好中球が、結腸腫瘍形成（結腸における腫瘍の形成）を開始させるDNA損傷を引き起こす活性酸素種の供給源であることを示した。^{[ 30 ]}このセクションの図の上部のボックスには、DNA損傷の原因となるいくつかのものが示されています。

34個のDNA修復遺伝子のいずれかに欠陥を引き起こす生殖細胞系列変異を持つ個人（ DNA修復欠損症の記事を参照）は、癌のリスクが高くなります。DNA修復遺伝子の生殖細胞系列変異の中には、生涯で最大100%の癌になるものもあります（例：p53変異）。^{[ 31 ]}これらの生殖細胞系列変異は、図の左側のボックスに示されており、矢印はDNA修復欠損への寄与を示しています。

悪性（癌性）新生物の約 70% は遺伝的要素がなく、「散発性癌」と呼ばれています。^{[ 32 ]}散発性癌のうち、DNA 修復遺伝子の変異による DNA 修復の欠陥があるのはごく少数です。しかし、散発性癌の大部分は、 DNA 修復遺伝子の発現を低下または抑制するエピジェネティックな変化による DNA 修復の欠陥があります。たとえば、連続する 113 個の大腸癌のうち、DNA 修復遺伝子MGMTにミスセンス変異があったのは 4 個のみで、大多数はMGMT プロモーター領域のメチル化（エピジェネティックな変化）による MGMT 発現の低下がありました。 ^{[ 33 ]} 5 つの報告では、大腸癌の 40% から 90% が MGMT プロモーター領域のメチル化による MGMT 発現の低下があるという証拠が示されています。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

同様に、DNA修復遺伝子PMS2の発現が欠如しているミスマッチ修復欠損大腸癌119例のうち、6例ではPMS2遺伝子の変異によりPMS2が欠損しており、103例ではプロモーターのメチル化によりペアリングパートナーであるMLH1が抑制されたためPMS2の発現が欠損していた（MLH1がないとPMS2タンパク質は不安定になる）。^{[ 39 ]}残りの10例では、PMS2の発現喪失は、MLH1を下方制御するマイクロRNA miR-155のエピジェネティックな過剰発現によるものと考えられる。 ^{[ 40 ]}

さらに、DNA修復遺伝子BRCA1、WRN、FANCB、FANCF、MGMT、MLH1、MSH2、MSH4、ERCC1、XPF、NEIL1、ATMのエピジェネティック欠陥が13%～100%の頻度で発見されました。これらのエピジェネティック欠陥は、乳がん、卵巣がん、大腸がん、頭頸部がんなど、さまざまながんで発生しました。Facistaら^{[ 41 ]}が評価した49の結腸がんの大部分では、ERCC1、XPF、またはPMS2の発現の2つまたは3つの欠損が同時に発生しています。DNA修復遺伝子の発現低下を引き起こすエピジェネティック変化は、このセクションの図の上から3番目のレベルの中央のボックスに示されており、結果として生じるDNA修復の欠損は4番目のレベルに示されています。

DNA修復遺伝子の発現が低下すると、細胞内のDNA損傷が通常よりも高いレベルで蓄積し、これらの過剰な損傷が突然変異またはエピ突然変異の頻度を増加させます。突然変異率は、 DNAミスマッチ修復^{[ 42 ] [ 43 ]}または相同組換え修復（HRR）^{[ 44 ]}に欠陥のある細胞で著しく増加します。

DNA二本鎖切断の修復、またはその他のDNA損傷の修復中に、修復部位が完全に除去されないと、エピジェネティックな遺伝子サイレンシングを引き起こす可能性があります。^{[ 45 ]} DNA修復の欠陥（図のレベル4）は、DNA損傷の増加（図のレベル5）を引き起こし、その結果、体細胞突然変異とエピジェネティックな変化（図のレベル6）が増加します。

フィールド欠損（複数の変化を伴う正常に見える組織。詳細は後述）は、悪性腫瘍における異常増殖性クローン組織の発生によく見られる前駆病変である。このようなフィールド欠損（図の下から2番目のレベル）には、複数の突然変異やエピジェネティックな変化が存在する可能性がある。

がんが形成されると、通常はゲノム不安定性が生じます。この不安定性は、DNA修復の低下または過剰なDNA損傷が原因であると考えられます。このような不安定性のため、がんは進化を続け、サブクローンを生成します。たとえば、9つの領域で採取された腎臓がんでは、腫瘍の不均一性を示す40の普遍的変異（つまり、がんのすべての領域に存在する変異）、一部の領域で共有される59の変異（ただし、すべての領域ではない変異）、およびがんの1つの領域にのみ存在する29の「固有の」変異がありました。^{[ 46 ]}

この現象を説明するために、フィールド効果、フィールド発癌、フィールド発癌など、さまざまな用語が使用されてきました。フィールド発癌という用語は、1953 年に初めて使用され、当時ほとんど知られていなかったプロセスによって前処理され、癌の発生に素因している上皮の領域または「フィールド」を説明するために使用されました。^{[ 47 ]}それ以来、フィールド発癌およびフィールド欠損という用語は、新しい癌が発生する可能性が高い前悪性組織を説明するために使用されています。

フィールド欠損は癌への進行において重要である。^{[ 48 ] [ 49 ]}しかし、Rubin ^{[ 50 ]}が指摘しているように、ほとんどの癌研究では、 「癌研究における研究の大部分は、生体内の明確に定義された腫瘍、または試験管内の離散的な腫瘍性病巣で行われてきた。しかし、変異表現型ヒト結腸直腸腫瘍で発見された体細胞変異の 80% 以上が、最終的なクローン増殖の開始前に発生しているという証拠がある。^{[ 51 ]}同様に、Vogelstein ら^{[ 52 ]}は、腫瘍で同定された体細胞変異の半分以上が、一見正常な細胞の成長中の前腫瘍期 (フィールド欠損内) に発生したことを指摘している。同様に、腫瘍に存在するエピジェネティックな変化は、前腫瘍期のフィールド欠損で発生した可能性がある。

フィールド効果の拡張された見解は「病因フィールド効果」と呼ばれ、前腫瘍細胞の分子および病理学的変化だけでなく、腫瘍の発生から患者の死亡までの腫瘍の進化に対する外因性環境因子および局所微小環境の分子変化の影響も包含している。^{[ 53 ]}

大腸では、おそらく大腸内表面の腸陰窩基底部にある幹細胞の中から、突然変異細胞またはエピジェネティックに変化した細胞が自然選択によって選択され、フィールド欠損が生じる。突然変異細胞またはエピジェネティックに変化した幹細胞は、自然選択によって周囲の他の幹細胞と置き換わる可能性がある。こうして、異常組織のパッチが生じる可能性がある。このセクションの図には、切除直後に縦方向に切開した大腸の一部の写真が含まれており、大腸癌と4つのポリープが示されている。写真の下には、突然変異細胞またはエピジェネティックに変化した細胞の大きなパッチがどのように形成されたかを示す模式図があり、図中の黄色の大きな領域で示されている。図中のこの最初の大きなパッチ（細胞の大きなクローン）内で、2回目の突然変異またはエピジェネティックな変化が生じ、特定の幹細胞がパッチ内の他の幹細胞と比較して有利になり、この変化した幹細胞がクローン的に増殖して、元のパッチ内に二次パッチ、つまりサブクローンを形成する可能性がある。図では、これは大きな黄色の元の領域内に、異なる色の4つの小さなパッチで示されています。これらの新しいパッチ（サブクローン）内では、クローン的に増殖する4つの二次パッチ（図ではさらに異なる色で示されている）内のさらに小さなパッチによって示されるように、このプロセスが複数回繰り返され、最終的に小さなポリープまたは悪性腫瘍（癌）を生成する幹細胞が出現します。

写真では、結腸のこの部分に明らかな視野欠損があり、4つのポリープ（ポリープの大きさがラベル付けされており、6mm、5mm、3mmが2つ、および 最長径が約3cmの癌）が発生しています。これらの腫瘍は、写真の下の図にも、4つの小さな茶色の円（ポリープ）と、より大きな赤い領域（癌）で示されています。写真の癌は、結腸が小腸と接合する部分（ラベル付けされている）と虫垂が存在する部分（ラベル付けされている）である結腸の盲腸領域で発生しました。写真の脂肪は、結腸の外壁の外側にあります。ここに示されている結腸の部分では、結腸を縦方向に切開して結腸の内面を露出し、結腸の内側上皮層内に発生した癌とポリープを示しています。

散発性大腸がんの発生過程が、自然選択によって広がる前癌性クローンの形成、それに続く初期クローン内部でのサブクローンの形成、さらにその内部でのサブサブクローンの形成という一般的なプロセスであるとすれば、大腸がんは一般的に、前癌性事象の連続を反映した異常の増大領域と関連しており、またその領域に先行して発生するはずである。最も広範囲にわたる異常領域（図中の最も外側の黄色の不規則な領域）は、悪性腫瘍形成における最も初期の事象を反映していると考えられる。

がんにおける特定のDNA修復欠損の実験的評価において、多くの特定のDNA修復欠損は、がんを取り囲む領域欠損においても発生することが示された。下の表は、がんにおけるDNA修復欠損がエピジェネティックな変化によって引き起こされていることが示された例と、同じエピジェネティックな原因によるDNA修復欠損が周囲の領域欠損においてやや低い頻度で認められた例を示している。

開いた結腸セグメントの写真に示されている視野欠損内の小さなポリープのいくつかは、比較的良性の新生物である可能性があります。大腸内視鏡検査中に発見され、3年間繰り返し大腸内視鏡検査で追跡された10mm未満のポリープのうち、25%はサイズが変化しず、35%は縮小または退縮し、40%は大きくなりました。^{[ 61 ]}

がんはゲノム不安定性または変異表現型を示すことが知られています。 ^{[ 62 ]}核内のタンパク質コードDNAは、全ゲノムDNAの約1.5%です。^{[ 63 ]}このタンパク質コードDNA（エクソームと呼ばれる）内では、平均的な乳がんまたは結腸がんには約60～70個のタンパク質変化変異があり、そのうち約3～4個が「ドライバー」変異であり、残りは「パッセンジャー」変異である可能性があります。^{[ 52 ]}しかし、乳がん組織サンプル内の全ゲノム（非タンパク質コード領域を含む）におけるDNA配列変異の平均数は約20,000です。 ^{[ 64 ]}平均的なメラノーマ組織サンプル（メラノーマではエクソーム変異頻度が高い^{[ 52 ]}）では、DNA配列変異の総数は約80,000です。^{[ 65 ]}これは、ヒトの世代間（親から子へ）の全ゲノムにおける約70の新規突然変異という非常に低い突然変異頻度と比較される。^{[ 66 ] [ 67 ]}

がん内の全ヌクレオチド配列における変異の頻度が高いことから、がんを引き起こすフィールド欠損の初期変化（このセクションの図の黄色の領域など）は、DNA修復の欠陥であることが多いことが示唆される。結腸がんを取り囲む大きなフィールド欠損（ がんの両側に約10cmまで広がる）は、Facistaら^{[ 41 ]}によって、フィールド欠損領域全体で2つまたは3つのDNA修復タンパク質（ERCC1、XPFまたはPMS2）にエピジェネティックな欠陥が頻繁に存在することが示された。DNA修復の欠陥は、突然変異率の増加を引き起こす。^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]} DNA修復の欠陥自体がDNA損傷の蓄積を許容し、それらの損傷の一部を超えたエラーを起こしやすい損傷乗り越え合成が突然変異を引き起こす可能性がある。さらに、これらの蓄積されたDNA損傷の修復の失敗がエピ変異を引き起こす可能性がある。これらの新たな突然変異またはエピ変異は、増殖上の利点をもたらし、フィールド欠陥を生じさせる可能性がある。DNA修復遺伝子の突然変異／エピ変異自体は選択上の利点をもたらさないが、細胞が増殖上の利点をもたらす追加の突然変異／エピ変異を獲得する際に、細胞内に付随して運ばれる可能性がある。