コレステロール

コレステロールは体内でリサイクルされます。肝臓はコレステロールを胆汁に排泄し、胆汁は胆嚢に貯蔵され、そこから非エステル化形態（胆汁を介して）で消化管に排泄されます。通常、排泄されたコレステロールの約50%は小腸で再吸収され、血流に戻ります。^{[ 40 ]}

ほぼすべての動物組織はアセチルCoAからコレステロールを合成します。すべての動物細胞（無脊椎動物の一部の例外を除く）は、膜構造とその他の用途の両方のためにコレステロールを製造し、相対的な製造速度は細胞の種類と臓器の機能によって異なります。1日の総コレステロール製造量の約80%は肝臓と腸で行われます。^{[ 41 ]}合成速度が高い他の部位には、脳、副腎、生殖器官などがあります。

体内での合成は、2分子のアセチル-CoAが縮合してアセトアセチル-CoAを形成するメバロン酸経路から始まる。続いて、アセチル-CoAとアセトアセチル-CoAの間で2回目の縮合が起こり、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA（HMG-CoA）が形成される。^{[ 42 ]}

この分子はその後、 HMG-CoA還元酵素によってメバロン酸に還元される。メバロン酸の生成はコレステロール合成における律速段階であり、不可逆的な反応である。また、スタチン（コレステロール低下薬の一種）の作用部位でもある。

メバロン酸は、2つのリン酸化ステップと1つの脱炭酸ステップを経て、最終的にイソペンテニルピロリン酸（IPP）に変換されます。この脱炭酸ステップにはATPが必要です。

3分子のイソペンテニルピロリン酸がジメチルアリルトランスフェラーゼの作用により縮合してファルネシルピロリン酸を形成する。

ファルネシルピロリン酸の2分子が小胞体内のスクアレンシンターゼの作用により縮合してスクアレンを形成する。^{[ 42 ]}

スクアレンはスクアレンモノオキシゲナーゼによってエポキシ化され、オキシドスクアレンとなる。その後、オキシドスクアレンシクラーゼがオキシドスクアレンを環化してラノステロールを生成する。

最後に、ラノステロールは、ブロッホ経路またはカンドゥッチ・ラッセル経路のいずれかの経路を介してコレステロールに変換されます。^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]}コレステロールへの最後の19ステップには、メチル基を酸化して炭素を除去するのに役立つNADPHと酸素、アルケン基を移動させるムターゼ、ケトンを還元するのに役立つNADHが含まれています。

コンラート・ブロッホとフェオドール・リネンは、コレステロールと脂肪酸代謝の調節機構と方法に関する発見により、1964年にノーベル生理学・医学賞を共同受賞した。^{[ 48 ]}

コレステロールの生合成は、存在するコレステロールレベルによって直接調節されますが、関与する恒常性メカニズムは部分的にしか理解されていません。食物の摂取量が多いと、内因性産生が正味減少しますが、食物の摂取量が少ないと、その逆の効果があります。主な調節メカニズムは、タンパク質SREBP（ステロール調節エレメント結合タンパク質1および2）による小胞体内の細胞内コレステロールの感知です。 ^{[ 49 ]}コレステロールが存在する場合、SREBPは他の2つのタンパク質、SCAP（SREBP切断活性化タンパク質）およびINSIG-1に結合します。コレステロールレベルが低下すると、INSIG-1はSREBP-SCAP複合体から解離し、複合体はゴルジ装置に移動します。ここで、SREBPはS1PおよびS2P（サイト1プロテアーゼおよびサイト2プロテアーゼ）によって切断されます。これらの2つの酵素は、コレステロールレベルが低いときにSCAPによって活性化されます。

切断されたSREBPは核に移行し、転写因子としてステロール調節エレメント（SRE）に結合し、多くの遺伝子の転写を刺激します。これらの遺伝子の中には、低密度リポタンパク質（LDL）受容体とHMG-CoA還元酵素があります。LDL受容体は血流から循環LDLを回収し、HMG-CoA還元酵素はコレステロールの内因性産生を増加させます。^{[ 50 ]}このシグナル伝達経路の大部分は、 1970年代にマイケル・S・ブラウン博士とジョセフ・L・ゴールドスタイン博士によって解明されました。1985年、彼らはその業績によりノーベル生理学・医学賞を受賞しました。彼らのその後の研究は、SREBP経路が脂質形成と代謝および体内の燃料配分を制御する多くの遺伝子の発現をどのように調節するかを示しています。^{[ 51 ]}

コレステロールレベルが高い場合、コレステロール合成は停止されることがあります。HMG-CoA還元酵素は、細胞質ドメイン（触媒機能を担う）と、分解シグナルを感知する膜ドメインの両方を含んでいます。コレステロール（およびその他のステロール）の濃度が上昇すると、このドメインのオリゴマー化状態が変化し、プロテアソームによる分解を受けやすくなります。この酵素の活性は、AMP活性化プロテインキナーゼによるリン酸化によっても低下します。このキナーゼはATPが加水分解されたときに生成されるAMPによって活性化されるため、ATPレベルが低い場合はコレステロール合成が停止します。^{[ 52 ]}

コレステロールは単独の分子としては水にほとんど溶けず、親水性です。そのため、血液中では極めて低い濃度でしか溶解しません。効率的に輸送されるためには、コレステロールはリポタンパク質の中にパッケージ化されます。リポタンパク質は、外側に両親媒性タンパク質と脂質を持つ複雑な円盤状粒子で、外側の表面は水溶性、内側の表面は脂溶性です。これにより、乳化によって血液中を移動することができます。結合していないコレステロールも両親媒性であるため、リン脂質やタンパク質とともにリポタンパク質粒子の単分子層表面で輸送されます。一方、脂肪酸に結合したコレステロールエステルは、トリグリセリドとともにリポタンパク質の疎水性脂肪コア内で輸送されます。^{[ 53 ]}

血液中にはいくつかの種類のリポタンパク質が存在する。密度の低い順に、カイロミクロン、超低密度リポタンパク質（VLDL）、中間密度リポタンパク質（IDL）、低密度リポタンパク質（LDL）、高密度リポタンパク質（HDL）である。タンパク質/脂質比が低いほど、リポタンパク質の密度は低くなる。異なるリポタンパク質中のコレステロールは同じであるが、一部は天然の「遊離」アルコール形態（コレステロール-OH基が粒子を取り囲む水に面している）で運ばれ、その他は粒子内に脂肪アシルエステル（コレステロールエステルとも呼ばれる）として運ばれる。^{[ 53 ]}

リポタンパク質粒子は、通常1粒子あたり80～100種類の異なるタンパク質からなる複雑なアポリポタンパク質によって構成されており、細胞膜上の特定の受容体によって認識され結合され、脂質ペイロードをこれらの脂肪輸送粒子を現在取り込んでいる特定の細胞や組織に送り込みます。これらの表面受容体は独自の分子シグネチャーとして機能し、体全体への脂肪分布の決定に役立ちます。^{[ 53 ]}

コレステロール輸送粒子の中で最も密度が低いカイロミクロンは、その殻にアポリポタンパク質B-48、アポリポタンパク質C、およびアポリポタンパク質E（脳における主要なコレステロール輸送体）^{[ 54 ]}を含んでいます。カイロミクロンは、エネルギーや脂肪生成のために脂肪酸を必要とする筋肉やその他の組織に、腸から脂肪を運びます。使用されなかったコレステロールは、コレステロールが豊富なカイロミクロン残渣に残り、そこから肝臓によって血流に取り込まれます。^{[ 53 ]}

VLDL粒子は、胆汁酸の合成に使用されなかったトリグリセリドとコレステロールから肝臓で生成されます。これらの粒子は、殻にアポリポタンパク質B100とアポリポタンパク質Eを含み、動脈壁のリポタンパク質リパーゼによってIDLに分解されます。この動脈壁での切断により、トリグリセリドの吸収が可能になり、循環コレステロールの濃度が上昇します。IDL粒子はその後2つのプロセスで消費されます。半分はHTGLによって代謝され、肝細胞表面のLDL受容体に取り込まれ、残りの半分は血流中でトリグリセリドを失い続け、最終的にコレステロールを多く含むLDL粒子になります。^{[ 53 ]} 

LDL粒子は主要な血液コレステロール運搬体です。各粒子には約1,500分子のコレステロールエステルが含まれています。LDL粒子の殻には、末梢組織のLDL受容体によって認識されるアポリポタンパク質B100分子が1つだけ含まれています。アポリポタンパク質B100が結合すると、多くのLDL受容体がクラスリン被覆ピットに集まります。LDLとその受容体は両方とも、エンドサイトーシスによって細胞内で小胞を形成します。これらの小胞はその後リソソームと融合し、そこでリソソーム酸性リパーゼ酵素がコレステロールエステルを加水分解します。コレステロールはその後、膜生合成に使用されるか、細胞膜に干渉しないようにエステル化されて細胞内に貯蔵されます。^{[ 53 ]}

LDL受容体はコレステロール吸収中に消費され、その合成は細胞内の存在量に応じて、コレステロールの新規合成を制御するのと同じタンパク質であるSREBPによって調節されます。コレステロールが豊富な細胞では、LDL粒子中の新しいコレステロールが取り込まれるのを防ぐために、LDL受容体の合成が阻害されます。逆に、細胞がコレステロール不足の場合、LDL受容体の合成が進みます。^{[ 53 ]}

このプロセスが制御不能になると、受容体を持たないLDL粒子が血液中に現れ始めます。これらのLDL粒子は酸化され、マクロファージに取り込まれ、マクロファージは膨張して泡沫細胞を形成します。これらの泡沫細胞はしばしば血管壁に捕捉され、動脈硬化性プラークの形成に寄与します。コレステロール恒常性の違いは、初期の動脈硬化（頸動脈内膜中膜厚）の発症に影響を与えます。^{[ 55 ]}これらのプラークは、心臓発作、脳卒中、その他の深刻な健康問題の主な原因であり、いわゆるLDLコレステロール（実際にはリポタンパク質）が「悪玉」コレステロールという用語と関連付けられる原因となっています。^{[ 52 ]}

HDL粒子は、コレステロールを肝臓に運び戻し、排泄するか、ホルモンを合成する他の組織に運ぶと考えられており、このプロセスは逆コレステロール輸送（RCT）として知られています。^{[ 56 ]} HDL粒子の数が多いほど健康状態が良好であることと相関があり、^{[ 57 ]}一方、HDL粒子の数が少ないと動脈のアテローム性動脈硬化症の進行と関連があります。 ^{[ 58 ]}

コレステロールは酸化されやすく、オキシステロールと呼ばれる酸素化誘導体を容易に形成します。これらは、自己酸化、脂質過酸化への二次酸化、コレステロール代謝酵素による酸化という3つの異なるメカニズムによって形成されます。オキシステロールがコレステロール生合成に阻害作用を及ぼすことが示されたとき、オキシステロールへの関心が高まりました。^{[ 59 ]}この発見は「オキシステロール仮説」として知られるようになりました。ヒトの生理機能におけるオキシステロールのその他の役割には、胆汁酸生合成への関与、コレステロールの輸送形態としての機能、遺伝子転写の調節などがあります。^{[ 60 ]}

生化学実験では、トリチウム標識コレステロールなどの放射性標識コレステロールが使用されます。これらの誘導体は保存中に分解するため、使用前にコレステロールを精製することが不可欠です。コレステロールは小型のセファデックスLH-20カラムを使用して精製できます。^{[ 61 ]}

コレステロールは肝臓で酸化されてさまざまな胆汁酸になります。^{[ 62 ]}これらはさらにグリシン、タウリン、グルクロン酸、または硫酸と結合します。結合型および非結合型の胆汁酸の混合物とコレステロール自体が肝臓から胆汁中に排泄されます。胆汁酸の約95%は腸から再吸収され、残りは糞便中に失われます。^{[ 63 ]}胆汁酸の排泄と再吸収は、食事性脂肪の消化と吸収に不可欠な腸肝循環の基礎を形成します。胆嚢のように濃度が高い特定の状況下では、コレステロールは結晶化し、ほとんどの胆石の主要成分となります（レシチン胆石とビリルビン胆石も発生しますが、頻度は低いです）。^{[ 64 ]}毎日、最大1グラムのコレステロールが結腸に入ります。このコレステロールは食事、胆汁、剥離した腸細胞に由来し、大腸菌によって代謝される。コレステロールは主にコプロスタノールに変換され、これは吸収されないステロールであり、糞便中に排泄される。^{[ 65 ]}

コレステロールは一般的に哺乳類に関連するステロイドですが、ヒト病原菌である結核菌はこの分子を完全に分解することができ、その存在によって制御される多数の遺伝子を持っています。^{[ 66 ]}これらのコレステロール制御遺伝子の多くは、コレステロールのような大きなステロイド基質に結合するように進化してきた脂肪酸β酸化遺伝子の相同体です。^{[ 67 ] [ 68 ]}

2015年、米国保健福祉省と米国農務省の科学諮問委員会は、2015年版の米国人のための食事ガイドラインにおいて、以前に推奨されていた食事性コレステロールの摂取制限を 1日300mgに引き下げ、「食事性コレステロールはできるだけ少なく摂取する」という新たな推奨事項を発表し、コレステロールの少ない食事と心血管疾患のリスク低下との関連性を認めた。^{[ 75 ]}

アメリカ心臓協会とアメリカ心臓病学会による2013年の報告書では、臨床医や消費者が実践しにくい特定のコレステロール制限ではなく、健康的な食事パターンに焦点を当てることを推奨している。彼らは、コレステロールが低いDASH食と地中海食を推奨している。 ^{[ 76 ]}アメリカ心臓協会による2017年のレビューでは、心血管疾患のリスクを減らすために飽和脂肪を多価不飽和脂肪に置き換えることを推奨している。^{[ 77 ]}

補足的なガイドラインの中には、フィトステロールの摂取量を1日あたり1.6 ～ 3.0グラム程度と推奨しているものもあります（カナダ保健省、EFSA、ATP III、FDA）。メタアナリシスでは、1日あたり平均2.1グラムの摂取量でLDLコレステロールが12%減少することが示されました。^{[ 78 ]}フィトステロールを補給した食事の利点についても疑問が呈されています。^{[ 79 ]}  

脂質仮説によれば、血中コレステロール値の上昇は動脈硬化を引き起こし、心臓発作、脳卒中、末梢動脈疾患のリスクを高める可能性がある。血中LDL値が高いこと、特にLDL濃度が高くLDL粒子サイズが小さいことが、HDL粒子のコレステロール含有量よりもこのプロセスに大きく寄与するため^{[ 9 ]} 、 LDL粒子はしばしば「悪玉コレステロール」と呼ばれる。細胞やアテロームからコレステロールを除去できる機能的なHDLの高濃度は保護作用があり、一般的に「善玉コレステロール」と呼ばれる。これらのバランスは主に遺伝的に決定されるが、体組成、薬、食事^{[ 80 ]}、その他の要因^{[ 81 ]}によって変化する可能性がある。 2007年の研究では、血中総コレステロール値が心血管疾患および総死亡率に指数関数的な影響を及ぼし、その関連性は若年者でより顕著であることが示された。若年層では心血管疾患は比較的まれであるため、高コレステロールが健康に及ぼす影響は高齢者でより大きい^{[ 82 ] 。}

総コレステロール値ではなく、リポタンパク質分画であるLDL、IDL、VLDLの高値が動脈硬化の程度と進行と相関している。^{[ 83 ]}逆に、総コレステロール値が正常範囲内であっても、主に小型LDL粒子と小型HDL粒子で構成されている場合、アテロームの成長速度は高くなる。IDEALおよびEPIC前向き研究の事後解析では、HDLコレステロール値が高いこと（アポリポタンパク質AIおよびアポリポタンパク質Bで調整済み）と心血管疾患のリスク増加との関連性が認められ、「善玉コレステロール」の心臓保護的役割に疑問が投げかけられた。^{[ 84 ] [ 85 ]}

約250人に1人がLDLコレステロール受容体の遺伝子変異を持ち、家族性高コレステロール血症を発症する。^{[ 86 ]}遺伝性高コレステロール血症には、PCSK9遺伝子やアポリポタンパク質B遺伝子の遺伝子変異も含まれる。^{[ 87 ]}

高コレステロール血症は、飽和脂肪酸やトランス脂肪酸を減らすか排除する食事療法で治療可能であり、^{[ 88 ] [ 89 ]}多くの場合、スタチン、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、モノクローナル抗体療法（PCSK9阻害剤）、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着剤などの様々な脂質低下剤のいずれかがそれに続く。 ^{[ 90 ]}高コレステロール血症の治療に関する国際的なガイドラインがいくつか存在する。^{[ 91 ]}

スタチンとして一般的に知られているHMG-CoA還元酵素阻害剤を用いたヒト臨床試験では、リポタンパク質輸送パターンを不健康なパターンからより健康的なパターンに変えることで、成人として現在低いとみなされているコレステロール値を持つ人でも、心血管疾患の発症率が大幅に低下することが繰り返し確認されています。 ^{[ 92 ]} 研究では、スタチンを使用してLDLコレステロール値を約38.7 mg/dL下げると、心血管疾患と脳卒中のリスクが約21%減少することが示されています。 ^{[ 93 ]}また、スタチンはアテロームの進行を抑制することも研究で明らかになっています。^{[ 94 ]}その結果、心血管疾患の既往歴のある人は、コレステロール値（総コレステロールが5.0 mmol / L [193 mg/dL]未満）に関係なくスタチンから恩恵を受ける可能性があり、^{[ 95 ]}心血管疾患のない男性では、異常に高いコレステロール値を下げることで恩恵を受けることができます（「一次予防」）。^{[ 96 ]}女性における一次予防は、当初は男性を対象とした研究の結果を拡張することによってのみ実施されていました。^{[ 97 ]}なぜなら、2007 年以前に実施された大規模なスタチン試験では、女性において全死亡率または心血管エンドポイントの有意な減少が示されなかったからです。^{[ 98 ]}メタ分析では、性別による有意な異質性なしに、全死因死亡率および心血管死亡率の有意な減少が示されています。^{[ 99 ]}  

1987 年のNational Cholesterol Education Programの成人治療パネルの報告書では、総血中コレステロール値は次のとおりであるべきだと示唆されています: <  200  mg/dL 正常血中コレステロール、200 ～ 239 mg/dL 境界域高値、> 240 mg/dL 高コレステロール。^{[ 100 ]}アメリカ心臓協会は、総 (空腹時) 血中コレステロール値と心疾患のリスクについて同様のガイドラインを提供しています: ^{[ 88 ]}スタチンは LDL コレステロールを下げるのに効果的で、心血管疾患のリスクが高い人の一次予防だけでなく、心血管疾患を発症した人の二次予防にも広く使用されています。 ^{[ 101 ]}人間の世界平均総コレステロール値は、粗値と年齢標準化値の両方で、1980 年から 2018 年までの約 40 年間、男性と女性ともに約 4.6 mmol/L (178 mg/dL) で推移しており、地域によって多少のばらつきがあり、西欧諸国では総コレステロール値が低下しています。^{[ 102 ]}     

 より新しい検査方法では、LDL（「悪玉」）コレステロールとHDL（「善玉」）コレステロールを別々に測定し、コレステロール分析をより詳細に行うことができる。望ましいLDL値は100 mg/dL（2.6 mmol/L）未満と考えられている 。^{[ 103 ] [ 104 ]}

総コレステロールは、HDL、LDL、VLDLの合計として定義されます。通常、総コレステロール、HDL、およびトリグリセリドのみが測定されます。コスト上の理由から、VLDLは通常トリグリセリドの5分の1として推定され、LDLはFriedewald式（またはその変形）を使用して推定されます。推定LDL = [総コレステロール] − [総HDL] − [推定VLDL]。トリグリセリドが400 mg/dLを超える場合は、直接LDL測定が使用されます 。トリグリセリドが400 mg/dLを超えると、推定VLDLとLDLの誤差が大きくなります 。^{[ 105 ]}

フラミンガム心臓研究では、総コレステロール値が 10  mg/dL (0.6  mmol/L) 上昇するごとに、30 年間の全死亡率が 5%、CVD による死亡率が 9% 上昇しました。一方、50 歳以上の被験者では、総コレステロール値が 1  mg/dL (0.06  mmol/L) 年低下するごとに、全死亡率が 11%、心血管疾患による死亡率が 14% 上昇しました。研究者らは、この現象は、病気自体が死亡リスクを高めるだけでなく、体重減少や​​食事ができないなど、血清コレステロールを低下させるさまざまな要因を変化させるという、別の相関関係によるものだと考えました。 ^{[ 106 ]} この効果は、フォアアールベルク健康モニタリングおよび推進プログラムに参加した全年齢の男性と 50 歳以上の女性でも示されました。これらのグループは、総コレステロール値が 186 mg/dL (10.3 mmol/L) 以下と非常に低い場合、癌、肝疾患、精神疾患で死亡する可能性が高くなりました 。この結果は、低コレステロール効果が若い回答者の間でも発生していることを示しており、高齢者のコホートにおける以前の評価、すなわちこれが加齢に伴う虚弱の指標であるという評価と矛盾している。^{[ 107 ]}

コレステロール値が異常に低い状態は低コレステロール血症と呼ばれます。この状態の原因に関する研究は比較的限られていますが、いくつかの研究ではうつ病、癌、脳出血との関連性が示唆されています。一般的に、コレステロール値の低下は、基礎疾患の原因ではなく結果であるようです。^{[ 82 ]}コレステロール合成の遺伝的欠陥は、しばしば血漿コレステロール値の低下を伴うスミス・レムリ・オピッツ症候群を引き起こします。甲状腺機能亢進症、またはLDL受容体のアップレギュレーションを引き起こすその他の内分泌障害は、低コレステロール血症を引き起こす可能性があります。^{[ 108 ]}

アメリカ心臓協会は、 20歳以上の人に対して4～6年ごとにコレステロール検査を受けることを推奨しています。^{[ 109 ]} 2013年に発行されたアメリカ心臓協会の別のガイドラインでは、スタチン薬を服用している人は、最初の投与から4～12週間後にコレステロール検査を受け、その後は3～12か月ごとに検査を受けるべきであるとされています。^{[ 110 ] [ 111 ]} 45～65歳の男性と55～65歳の女性は、1～2年ごとにコレステロール検査を受けるべきであり、65歳以上の高齢者は毎年検査を受けるべきであるとされています。^{[ 110 ]}

12時間の絶食後、医療従事者が腕の静脈から血液サンプルを採取し、a)総コレステロール、b) HDLコレステロール、c) LDLコレステロール、d)トリグリセリドの脂質プロファイルを測定します。^{[ 3 ] [ 110 ]}結果は「計算値」と表示され、総コレステロール、HDL、トリグリセリドの計算値を示します。^{[ 3 ]}    

コレステロールは、総コレステロールが 5.2 mmol /L (200 mg/dL) 以下、HDL 値が 1 mmol/L ( 40 mg/dL) 以上(「高いほど良い」)、LDL 値が 2.6 mmol/L (100 mg/dL) 未満、トリグリセリド値が 1.7 mmol/L (150 mg / dL) 未満であれば、「正常」または「望ましい」レベルであると判定するために検査されます。^{[ 110 ] [ 3 ]}糖尿病、高血圧、冠動脈疾患の家族歴、狭心症などの生活習慣、加齢、または心血管リスク因子を有する人の血中コレステロールは、異なるレベルで評価されます。^{[ 110 ]}