脂質仮説

脂質仮説（コレステロール仮説とも呼ばれる）は、血中コレステロール値と心血管疾患の発生との関連を仮定する医学理論である。1976年の要約では、脂質仮説は「高脂血症患者の血漿脂質を下げる対策は、冠状動脈性心疾患の新規発症の減少につながる」と説明されている。^[1]より簡潔に言えば、「血中コレステロールを低下させることで [...] 冠状動脈性心疾患が大幅に減少する」と述べている。^[2]

2023年現在、脂質仮説は国際的に臨床的に受け入れられている。^{[3] [4] [5] [6]}

1856年、ドイツの病理学者 ルドルフ・ヴィルヒョウが初めて動脈壁の脂質蓄積について記述した。^{[7]しかし、}動脈硬化と食事性コレステロールの最初の関連性は、第一次世界大戦前のロシアの病理学者ニコライ・アニチコフの研究まで確立されなかった。^{[8] 1913年、アニチコフによる研究では、}コレステロールを摂取したウサギの動脈にアテローム性動脈硬化に似た病変が見られ、コレステロールが動脈硬化に関与していることが示唆された。^[9]

オランダ人医師コルネリス・デ・ランゲンは、 1916 年にジャワ人の コレステロール摂取量と胆石の発生率の相関関係を指摘しました。 ^{[10] [11]}デ・ランゲンは、コレステロールやその他の脂質の少ない伝統的なジャワの食事は、血中コレステロール値が低く、心血管疾患(CVD) の発生率が低いことと関連している一方、西洋式の食事をしているジャワに住むヨーロッパ人の CVD の有病率は高いことを示しまし た。^[10]デ・ランゲンは結果をオランダ語でのみ発表したため、1940 年代から 1950 年代まで、彼の研究は国際科学界のほとんどに知られていませんでした。^{[10] 1951 年までに、}アテロームの原因はまだ不明であったものの、脂肪沈着が疾患プロセスの主な特徴であることが認められました。「いわゆる動脈の脂肪斑または筋は、アテローム性動脈硬化症の初期病変であり、... 疾患のより進行した病変に発展する可能性があります。」^[12]

20世紀半ばに西洋諸国でCVDが主な死亡原因として浮上すると、脂質仮説はより大きな注目を集めた。1940年代、ミネソタ大学の研究者アンセル・キーズは、中年のアメリカ人男性に心臓発作が流行しているように見えるのは、彼らの生活様式と、おそらくは修正可能な身体的特徴に関係しているという仮説を立てた。彼は最初にこの考えを、1947年に前向き研究に採用したミネソタのビジネスマンや専門職の男性グループで検討した。これは、やがて国際的に行われる多くのコホート研究の最初のものとなった。最初の主要な報告書は1963年に発表され、男性たちは1981年まで追跡調査された。^[13] 15年間の追跡調査の後、この研究は、血圧、血中コレステロール値、喫煙など、いくつかのリスク要因が心臓発作の予測値となるという、以前に報告されたより大規模な研究の結果を確認した。^[13]

キーズは1955年にジュネーブで開催された世界保健機関の専門家会議で、食事・脂質・心臓病の仮説を発表した。 ^[14]会議での批判に応えて、キーズは7カ国から共同研究者を募り、最初の異文化比較である長年にわたる7カ国研究を実施し、現在も観察が続いている。これは、伝統的な職業に就き、特に異なる組成の脂肪カロリーの割合において異なる食事をとる文化の男性集団における心臓発作のリスクを比較することを目的としていた。^{[15]研究開始前にも批判があった。イェルシャルミーとヒレボーは、キーズが研究対象として望んだ結果が得られそうな国を選び、そうでない16カ国のデータを省いていると指摘した。また、彼らはキーズが}因果関係の証明ではなく「希薄な関連性」を研究していると指摘した。^{[16]その後、キーズは}アメリカ心臓協会（AHA）の栄養委員会に参加し、彼の考えを広めることに成功し、1961年にAHAは心臓病を予防するために飽和脂肪（および食事中のコレステロール）を減らすことを推奨した世界初の団体となりました。^[17]この歴史的な勧告は、同年タイム誌の表紙を飾りました。 ^[18]

7ヶ国研究は1958年秋にユーゴスラビアで正式に開始された。合計で40～59歳の男性12,763人が7ヶ国、世界の4つの地域（米国、北欧、南欧、日本）で登録された。1つのコホートは米国、2つのコホートはフィンランド、1つのコホートはオランダ、3つのコホートはイタリア、5つのコホートはユーゴスラビア（クロアチアに2つ、セルビアに3つ）、2つのコホートはギリシャ、2つのコホートは日本である。入学試験は1958年から1964年の間に行われ、平均参加率は90％で、最も低かったのは米国の75％、最も高かったのは日本のコホートの1つで100％であった。^[19]

キーズの著書「Eat Well and Stay Well  ^{」[20] は、}食事中の飽和脂肪の量を減らすとコレステロール値とアテロームによる重篤な疾患のリスクが減少するという考えを広めた。 ^[21]キーズの著書に続いて、20 世紀の残りの期間、コレステロール値 (および喫煙や運動などの他の変更可能なリスク要因) と心臓病のリスクとの関連性を繰り返し実証する研究が蓄積された。これにより、脂質仮説は医学界の多くで正統派として受け入れられるようになった。^[22] 1980 年代の終わりまでに、脂質仮説は合理的な疑いの余地なく証明されたという学術的声明が広く出され、^{[23] [24] [25]}または、ある論文が述べたように「法則として広く認められている」という声明が出されていた。 ^{[26] [27] [28] [29] [30]}

個別のメタアナリシス、前向き疫学研究、ランダム化臨床試験からの証拠により、 LDL血中コレステロール値の上昇が心血管疾患の重要な危険因子であることが実証されており、医学的コンセンサスは脂質仮説を支持している。^[3]

全米脂質協会は、2012年までにコレステロール治療試験協力団体が調査した多数の臨床試験を含む豊富な証拠が脂質仮説を裏付けたと述べています。^[31] LDL（「悪玉コレステロール」と呼ばれる）が多すぎると、動脈に脂肪沈着物が蓄積し、心血管疾患のリスクが高まります。2017年の欧州動脈硬化学会の合意声明では、「多数の異なる種類の臨床研究および遺伝学的研究から得られた一貫した証拠により、LDLがASCVDを引き起こすことは明白に立証されている」と結論付けています。^[3]合意声明では次のように述べられています。

LDL が ASCVD の発症に及ぼす因果関係を疑問視する出版物のほとんどは、個々の研究または厳選された少数の研究からの証拠を引用する傾向があり、提示された証拠を定量的に統合していないことが多い。したがって、この種の選択バイアスを回避するために、私たちは遺伝学研究、前向き疫学研究、メンデルランダム化研究、およびランダム化臨床試験の個別のメタ分析からの証拠の全体に基づいて結論を出した。この証拠ベースには、200 万人を超える参加者、2,000 万人年を超える追跡調査、および 15 万件を超える心血管イベントを含む 200 件を超える研究が含まれている。これらの研究を合わせると、LDL が ASCVD を引き起こすという、驚くほど一貫性があり、明白な証拠が得られる。^[3]

2018 年のアメリカ心臓病学会誌のレビューでは、次のように結論づけられています。

LDLおよびその他のアポB含有リポタンパク質が心血管疾患のリスクに及ぼす影響は、これらのリポタンパク質への曝露量と累積期間の両方によって決まります。生涯を通じて最適な脂質レベルを維持する目標は、循環LDLおよびその他のアポB含有リポタンパク質の濃度を低く保ち、動脈壁に保持される粒子の数を最小限に抑え、それによってアテローム性動脈硬化性プラークの進行速度を最小限に抑えることです。^[32]

2021年カナダ心臓血管学会ガイドラインでは、「トリグリセリドが1.5 mmol/Lを超える患者には、スクリーニングの優先脂質パラメータとしてLDL-Cではなく非HDL-CまたはアポBを使用することを推奨します（強力な推奨、高品質のエビデンス）」とされています。^[33]

欧州心臓病学会は次のように述べています。

脂質と食事は関連があり、CVDに悪影響を及ぼすという証拠は、ほぼ1世紀にわたって圧倒的に多くありました。脂質、特にLDLが動脈硬化に重要な役割を果たしていることも明らかです。しかし、「信じない人々」のグループが、時には数十年にわたって開発と臨床の進歩を遅らせました。^[34]

2023年に世界心臓連盟は、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールの高値は心血管疾患の主な危険因子であり、LDLコレステロールの上昇は2021年に380万人の死亡に寄与したとする報告書を発表しました。^[6]

• 高コレステロール血症
• 脂質低下剤
• 食品中の脂肪酸比率