代謝経路

生化学では、代謝経路とは細胞内で起こる一連の化学反応の連鎖のことです。酵素反応の反応物、生成物、中間体は代謝物と呼ばれ、酵素によって触媒される一連の化学反応によって変化します。^[¹^]^:²⁶代謝経路のほとんどの場合、ある酵素の生成物が次の酵素の基質として作用します。しかし、副生成物は老廃物とみなされ、細胞から除去されます。^[²^]

真核細胞内の位置によって異なる代謝経路が機能し、細胞の特定の区画における経路の重要性も異なります。^{[ 3 ]}例えば、電子伝達系と酸化的リン酸化はすべてミトコンドリア膜で行われます。^{[ 4 ]}^{： 73、74、109}一方、解糖系、ペントースリン酸経路、脂肪酸生合成はすべて細胞の細胞質で行われます。 ^{[ 5 ]}^：^441～⁴⁴²

代謝経路には、エネルギーを利用して分子を合成する能力（同化経路）と、複雑な分子を分解してその過程でエネルギーを放出する能力（異化経路）の2種類がある。^{[ 6 ]}

この2つの経路は互いに補完し合っており、一方から放出されたエネルギーは他方で消費される。異化経路の分解過程は、同化経路の生合成を行うために必要なエネルギーを提供する。 ^{[ 6 ]} 2つの異なる代謝経路に加えて、エネルギーの必要性や利用可能性に基づいて異化または同化のいずれかになる両性経路がある。 ^{[ 7 ]}

生体内の恒常性維持には代謝経路が必要であり、代謝経路を通る代謝産物の流れは、細胞のニーズと基質の利用可能性に応じて調節される。代謝経路の最終産物は、すぐに利用される場合もあれば、別の代謝経路を開始させる場合、あるいは後で使用するために貯蔵される場合もある。細胞の代謝は、分子の合成と分解（同化作用と異化作用）を可能にする、相互に連結された複雑な経路ネットワークから成り立っている。

概要

各代謝経路は、中間体によって連結された一連の生化学反応から構成されています。ある反応の生成物は、次の反応の基質となり、以下同様です。代謝経路は、しばしば一方向に流れると考えられています。すべての化学反応は技術的には可逆的ですが、細胞内の条件は、反応が一方向に流れる方が熱力学的に有利な場合が多いのです。[ 8 ]^例えば^、^ある経路が特定のアミノ酸の合成に関与している場合でも、そのアミノ酸の分解は、別の明確な経路で起こることがあります。この「規則」の例外の一例として、グルコースの代謝が挙げられます。解糖系はグルコースの分解をもたらしますが、解糖経路のいくつかの反応は可逆的であり、グルコースの再合成（糖新生）に関与しています。^[⁹^]

解糖系は最初に発見された代謝経路である。

グルコースが細胞内に入ると、不可逆的な第一段階として、ATPによって直ちにリン酸化され、グルコース6-リン酸となる。
脂質やタンパク質のエネルギー源が過剰な場合、解糖経路の特定の反応が逆方向に進行し、グルコース6-リン酸が生成され、それがグリコーゲンやデンプンとして貯蔵されることがある。

代謝経路はしばしばフィードバック阻害によって制御される。
代謝経路の中には「サイクル」と呼ばれるものがあり、そのサイクルの各構成要素は、サイクル内の次の反応の基質となる。例えば、クレブス回路（下記参照）などが挙げられる。
真核生物における同化経路と異化経路は、多くの場合、互いに独立して進行し、細胞小器官内の区画化によって物理的に分離されている場合もあれば、異なる酵素や補因子を必要とすることによって生化学的に分離されている場合もある。

主要な代謝経路

異化経路（異化作用）

異化経路は、エネルギー担体であるアデノシン二リン酸（ADP）とグアノシン二リン酸（GDP）との間に形成される高エネルギーリン酸結合の形で正味のエネルギーを放出し、それぞれアデノシン三リン酸（ATP）とグアノシン三リン酸（GTP）を生成する一連の反応である。^{[ 4 ]}^{： 91-93}したがって、正味の反応は、最終生成物の自由エネルギーが低くなるため、熱力学的に有利である。^{[ 10 ]}^{： 578-579}異化経路は、炭水化物、脂肪、タンパク質などのエネルギー含有源から、ATP、GTP、NADH、NADPH、FADH2などの形で化学エネルギーを生成する発エルゴン系である。最終生成物は、多くの場合、二酸化炭素、水、アンモニアである。同化作用の吸エルゴン反応と相まって、細胞は同化経路の元の前駆体を使用して新しい高分子を合成することができる。^{[ 11 ]}相乗反応の一例として、解糖経路におけるATPの加水分解を伴う、ホスホフルクトキナーゼ酵素によるフルクトース-6-リン酸のリン酸化による中間体フルクトース-1,6-ビスリン酸の形成が挙げられる。代謝経路内で生じる化学反応は熱力学的に非常に有利であり、結果として細胞内では不可逆的である。

${\ce {フルクトース-6-リン酸 + ATP -> フルクトース-1,6-ビスリン酸 + ADP}}$

細胞呼吸

エネルギーを生成する一連の異化経路は _、すべての生物に何らかの形で存在します。これらの経路は、栄養素の分解によって放出されたエネルギーを ATPやエネルギーとして使用される他の小さな分子（例：GTP、NADPH、FADH2 ）に変換します。すべての細胞は解糖による嫌気呼吸を行うことができます。さらに、ほとんどの生物はクエン酸回路と酸化的リン酸化によるより効率的な好気呼吸を行うことができます。また、植物、藻類、シアノバクテリアは、光合成によって非生物から化合物を同化的に合成するために太陽光を利用することができます。

同化経路（同化作用）

異化経路とは対照的に、同化経路はポリペプチド、核酸、タンパク質、多糖類、脂質などの高分子を構築するためにエネルギー入力を必要とします。同化の単独反応は、正のギブズ自由エネルギー（+Δ G ）のため、細胞内では不利です。したがって、発エルゴン反応とのカップリングによる化学エネルギーの入力が必要です。^{[ 1 ]}^{： 25-27}異化経路のカップリング反応は、同化経路の全体的な活性化エネルギーを低下させ、反応が起こるようにすることで、反応の熱力学に影響を与えます。^{[ 1 ]}^{： 25}そうでなければ、吸エルゴン反応は自発的ではありません。

同化経路は生合成経路であり、より小さな分子を組み合わせてより大きく複雑な分子を形成することを意味します。^{[ 10 ]}^{: 570}例として、解糖の逆経路である糖新生があり、これは肝臓、場合によっては腎臓で起こり、血液中の適切なグルコース濃度を維持し、脳や筋肉組織に十分な量のグルコースを供給します。糖新生は解糖の逆経路に似ていますが、解糖とは異なる4つの酵素（ピルビン酸カルボキシラーゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、フルクトース1,6-ビスホスファターゼ、グルコース6-ホスファターゼ）が含まれており、この経路が自発的に起こることを可能にしています。^{[ 12 ]}

角閃石形成経路（角閃石作用）

両性経路とは、エネルギーの利用可能性や必要性に基づいて異化作用または同化作用のどちらにもなり得る経路のことである。^{[ 10 ]}^{: 570}生物細胞におけるエネルギーの通貨はアデノシン三リン酸（ATP）であり、ATPはリン酸無水結合にエネルギーを蓄えている。このエネルギーは、生合成の実施、運動の促進、細胞内の能動輸送の調節に利用される。^{[ 10 ]}^{: 571}両性経路の例としては、クエン酸回路とグリオキシル酸回路がある。これらの化学反応の集合には、エネルギー生成経路とエネルギー利用経路の両方が含まれている。^{[ 5 ]}^{: 572}右図は、TCA回路の両性特性の図である。

グリオキシル酸シャント経路は、トリカルボン酸（TCA）回路の代替経路であり、TCA経路を迂回して炭素化合物の完全酸化を防ぎ、高エネルギー炭素源を将来のエネルギー源として保存します。この経路は植物と細菌でのみ発生し、グルコース分子が存在しない状態で起こります。^{[ 13 ]}

規制

経路全体のフラックスは、律速段階によって制御されます。^{[ 1 ]}^{： 577-578}これらは、反応ネットワークの中で最も遅い段階です。律速段階は経路の開始付近で発生し、フィードバック阻害によって制御され、最終的に経路全体の速度を制御します。^{[ 14 ]}細胞内の代謝経路は、共有結合または非共有結合による修飾によって制御されます。共有結合による修飾は化学結合の追加または除去を伴いますが、非共有結合による修飾（アロステリック制御とも呼ばれる）は、水素結合、静電相互作用、およびファンデルワールス力による調節因子と酵素の結合です。^{[ 15 ]}

代謝経路におけるターンオーバー率（代謝フラックスとも呼ばれる）は、化学量論的反応モデル、代謝産物の利用率、および脂質二重層を介した分子の転座速度に基づいて制御される。^{[ 16 ]}この制御方法は、 13C標識を用いた実験に基づいており、その後、核磁気共鳴（NMR）またはガスクロマトグラフィー質量分析法（GC-MS）によって得られた質量組成が分析される。前述の技術は、タンパク質構成アミノ酸の質量分布の統計的解釈を細胞内の酵素の触媒活性に統合する。^{[ 16 ]}^{： 178}

代謝経路を標的とした臨床応用

酸化的リン酸化を標的とする

代謝経路は、臨床治療用途の標的となり得る。例えば、ミトコンドリア代謝ネットワーク内には、がん細胞の増殖を阻害する化合物によって標的とすることができる様々な経路が存在する。^{[ 17 ]}そのような経路の一つが、電子伝達系（ETC）内の酸化的リン酸化（OXPHOS）である。様々な阻害剤は、複合体I、II、III、IVで起こる電気化学反応をダウンレギュレーションし、それによって電気化学勾配の形成を阻害し、ETCを通る電子の移動をダウンレギュレーションする。ATP合成酵素で起こる基質レベルリン酸化も直接阻害することができ、がん細胞の増殖に必要なエネルギーを供給するために必要なATPの生成を阻害する。^[¹⁸^]これらの阻害剤の中には、複合体IIと複合体IIIをそれぞれ阻害するロニダミンやアトバコン[17]などがあり、現在FDAの^承認^を^得るために臨床試験が行われている。FDAの承認を受けていない他の阻害剤も、in vitroで実験的に成功している。

ヘムを標的とする

複合体 I、II、IV に存在する重要な補欠分子族であるヘムも標的となり得る。ヘムの生合成と取り込みは癌の進行の増加と相関しているからである。^{[ 19 ]}さまざまな分子が異なるメカニズムでヘムを阻害することができる。例えば、スクシニルアセトンはマウス赤白血病細胞で δ-アミノレブリン酸を阻害することによりヘム濃度を低下させることが示されている。^{[ 20 ]} HSP1 や HSP2 などのヘム隔離ペプチドの一次構造を修飾することで、ヘム濃度を低下させ、非小細胞肺癌細胞の増殖を減少させることができる。^{[ 21 ]}

トリカルボン酸回路とグルタミン分解を標的とする

トリカルボン酸回路（TCAサイクル）とグルタミン分解は、がん細胞の生存と増殖に不可欠であるため、がん治療の標的にもなり得る。FDA承認のがん治療薬であるイボシデニブとエナシデニブは、それぞれイソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1（IDH1）とイソクエン酸デヒドロゲナーゼ-2（IDH2）を阻害することにより、がん細胞のTCAサイクルを停止させることができる。^{[ 17 ]} イボシデニブは急性骨髄性白血病（AML）と胆管癌に特異的であるが、エナシデニブは急性骨髄性白血病（AML）のみに特異的である。

胆管癌とIDH-1変異を有する成人患者185名を対象とした臨床試験では、イボシデニブにランダム化された患者において統計的に有意な改善が認められた（p<0.0001、HR：0.37）。しかしながら、これらの患者における副作用には、疲労、吐き気、下痢、食欲不振、腹水、貧血などがあった。^{[ 22 ]} AMLとIDH2変異を有する成人患者199名を対象とした臨床試験では、エナシデニブ投与中に、患者の23%が完全寛解（CR）または部分的な血液学的回復を伴う完全寛解（CRh）を経験し、その期間の中央値は8.2ヶ月であった。試験開始時に輸血を必要とした157名の患者のうち、34%はエナシデニブ投与中の56日間で輸血を必要としなくなった。試験開始時に輸血を必要としなかった患者の42%のうち、試験終了時にも76%は輸血を必要としなかった。エナシデニブの副作用には、吐き気、下痢、ビリルビン値の上昇、そして最も顕著な分化症候群が含まれる。^{[ 23 ]}

グルタミン分解の最初の反応で加水分解脱アミド化によりグルタミンをグルタミン酸に変換する酵素であるグルタミナーゼ（GLS）も標的になり得る。近年、アザセリン、アシビシン、CB-839などの多くの低分子化合物がグルタミナーゼを阻害し、がん細胞の生存率を低下させ、がん細胞のアポトーシスを誘導することが示されている。 ^{[ 24 ]}卵巣がん、乳がん、肺がんなどいくつかの種類のがんにおいて効果的な抗腫瘍能力を持つため、CB-839は現在FDA承認のための臨床試験を受けている唯一のGLS阻害剤である。

代謝経路の遺伝子工学

多くの代謝経路は商業的に興味深いものです。例えば、多くの抗生物質やその他の医薬品の生産には複雑な経路が必要です。このような化合物を生産するための経路は、生産目的のために微生物や他のより適切な生物に移植することができます。例えば、世界の抗がん剤ビンブラスチンの供給は、ニチニチソウ（Catharanthus roseus）から前駆体であるビンドリンとカサランチンを比較的非効率的に抽出および精製し、その後化学的にビンブラスチンに変換することによって生産されています。30の酵素反応を含むビンブラスチンの生合成経路は、大量生産に便利なシステムである酵母細胞に移植されています。これらの遺伝子改変により、酵母は自身の代謝産物であるゲラニルピロリン酸とトリプトファンを使用してカサランチンとビンドリンの前駆体を生産することができます。このプロセスには、酵母細胞内で植物由来の34の異種遺伝子を発現させるなど、56の遺伝子編集が必要でした。^[²⁵^]

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外部リンク

代謝経路の全体像
生化学的経路、ゲルハルト・ミハル
ブレンダによる概要マップ
BioCyc：数千種のゲノム配列が解読された生物の代謝ネットワークモデル
KEGG：京都遺伝子ゲノム百科事典
Reactomeは、反応、経路、生物学的プロセスのデータベースです。
MetaCyc：実験的に解明された代謝経路のデータベース（2,500種以上の生物由来の2,200以上の経路）
MetaboMAPS：代謝経路に関する経路共有とデータ可視化のためのプラットフォーム
経路局在データベース（PathLocdb）
DAVID: パスウェイマップ上に遺伝子を可視化する
Wikipathways：人々のための道筋
ConsensusPathDB
metpath：統合型インタラクティブ代謝チャート

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