胆管癌

胆管癌は、胆管に発生する癌の一種です。^{[ 2 ]}胆管癌の症状には、腹痛、皮膚の黄疸、体重減少、全身のかゆみ、発熱などがあります。^{[ 1 ]}便の色が薄くなったり、尿の色が濃くなったりすることもあります。^{[ 4 ]}その他の胆道癌には、胆嚢癌やファーター乳頭癌などがあります。^{[ 7 ]}

胆管癌の危険因子には、原発性硬化性胆管炎（胆管の炎症性疾患）、潰瘍性大腸炎、肝硬変、C型肝炎、B型肝炎、特定の肝吸虫感染、および一部の先天性肝奇形が含まれます。^{[ 1 ] [ 3 ] [ 8 ]}ほとんどの人は特定できる危険因子を持っていません。^{[ 3 ]}診断は、血液検査、医用画像、内視鏡検査、場合によっては外科的探索の組み合わせに基づいて疑われます。 ^{[ 4 ]}腫瘍の細胞を顕微鏡で検査することにより、病気が確定されます。^{[ 4 ]}通常は腺癌（腺を形成したり粘液を分泌したりする癌）です。^{[ 3 ]}

胆管癌は通常、診断時に治癒不可能であるため、早期発見が理想的です。^{[ 9 ] [ 1 ]}これらの場合、緩和治療には外科的切除、化学療法、放射線療法、ステント留置術が含まれる場合があります。^{[ 1 ]}総胆管に発生した症例の約3分の1 、およびまれに他の部位に発生した症例では、腫瘍を外科的に完全に切除することができ、治癒の可能性があります。^{[ 1 ]}外科的切除が成功した場合でも、一般的に化学療法と放射線療法が推奨されます。^{[ 1 ]}場合によっては、手術に肝移植が含まれることがあります。^{[ 3 ]}手術が成功した場合でも、5年生存率は通常50%未満です。^{[ 6 ]}

胆管癌は欧米ではまれで、年間10万人あたり0.5～2人の割合で発生すると推定されている。^{[ 1 ] [ 6 ]}肝吸虫が蔓延している東南アジアでは発生率が高い。 ^{[ 5 ]}タイの一部地域では年間10万人あたり60人となっている。^{[ 5 ]}通常は70代の人に発生し、原発性硬化性胆管炎の患者では40代に発生する。^{[ 3 ]}欧米では肝臓内の胆管癌の発生率が増加している。^{[ 6 ]}

胆管癌の最も一般的な身体的兆候は、肝機能検査の異常、黄疸（腫瘍によって胆管が閉塞されたときに起こる目や皮膚の黄変）、腹痛（30～50％）、全身のかゆみ（66％）、体重減少（30～50％）、発熱（最大20％）、便や尿の色の変化です。 [ 10 ]^{ある程度、症状}は腫瘍の位置によって異なります。肝外胆管（肝臓の外側）に胆管癌がある人は黄疸を起こしやすい一方、肝臓内の胆管に腫瘍がある人は黄疸を伴わない痛みを訴えることが多いです。^{[ 11 ]}

胆管癌患者の肝機能検査では、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼ値の上昇とトランスアミナーゼ値の比較的正常値という、いわゆる「閉塞像」がしばしば認められる。このような検査所見は、黄疸の主な原因が肝実質の炎症や感染ではなく、胆管の閉塞であることを示唆している。^{[ 12 ]}

ほとんどの人は既知の危険因子が明らかになっていないものの、胆管癌の発症に関する危険因子がいくつか報告されている。欧米では、これらのうち最も一般的なのは原発性硬化性胆管炎（PSC）であり、これは胆管の炎症性疾患で、潰瘍性大腸炎（UC）と密接に関連している。^{[ 13 ]}疫学研究では、PSC患者の生涯における胆管癌発症リスクは10～15%程度であると示唆されているが、^{[ 14 ]}剖検シリーズではこの集団で30%もの高い発症率が見つかっている。^{[ 15 ]} DNA修復機能 が変化した炎症性腸疾患患者の場合、PSCから胆管癌への進行は、胆道炎症と胆汁酸によるDNA損傷の結果である可能性がある。^{[ 16 ]}腸内細菌叢と胆汁酸活性は複雑に結びついており、胆管癌の発症に重要な役割を果たしていると考えられる。^{[ 17 ]}

特定の寄生性肝疾患も危険因子となる可能性がある。肝吸虫Opisthorchis viverrini (タイ、ラオス、ベトナムで発見) ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}またはClonorchis sinensis (中国、台湾、ロシア東部、韓国、ベトナムで発見) ^{[ 21 ] [ 22 ]}のコロニー形成は、胆管癌の発症と関連付けられている。生または加熱不十分な食品の摂取を抑制することを目的とした制御プログラム (統合オピストルキス症制御プログラム) は、一部の国で胆管癌の発生率を減少させることに成功している。^{[ 23 ]}ウイルス性肝炎（ B型肝炎やC型肝炎など）、^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}アルコール性肝疾患、またはその他の原因による肝硬変など、慢性肝疾患のある人は、胆管癌のリスクが著しく高くなります。 ^{[ 27 ] [ 28 ]}また、ある研究では、 HIV感染が胆管癌の潜在的なリスク因子として特定されましたが、 HIV自体が関連しているのか、他の相関因子や交絡因子（C型肝炎感染など）が関連しているのかは不明でした。 ^{[ 27 ]}

ヘリコバクター・ビリス菌およびヘリコバクター・ヘパティカス菌による感染は胆道癌を引き起こす可能性がある。^{[ 29 ]}

カロリ病（認識されている5つの総胆管嚢胞の特定のタイプ）などの先天性肝異常は、生涯で約15％の胆管癌発症リスクと関連付けられています。^{[ 30 ] [ 31 ]}まれな遺伝性疾患であるリンチ症候群IIと胆管乳頭腫症も、胆管癌と関連していることがわかっています。^{[ 32 ] [ 33 ]}胆石（胆石症）の存在は、胆管癌と明確に関連しているわけではありません。肝内結石（肝内結石症と呼ばれる）は、欧米ではまれですが、アジアの一部では一般的であり、胆管癌と強く関連しています。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}放射線造影剤として使用されていた二酸化トリウムの一種であるトロトラストへの曝露は、曝露後30～40年後に胆管癌の発症と関連付けられています。トロトラストは発がん性のため、1950年代に米国で禁止されました。^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

胆管癌は、肝臓内外を問わず、胆管のどの部分にも発生する可能性があります。肝臓内の胆管に発生する腫瘍は肝内胆管癌、肝臓外の胆管に発生する腫瘍は肝外胆管癌、胆管が肝臓から出る部位に発生する腫瘍は肝門部胆管癌と呼ばれます。左右の肝管が合流して総肝管を形成する接合部に発生する胆管癌は、その名にちなんでクラツキン腫瘍と呼ばれることがあります。^{[ 40 ]}

胆管癌は、胆管を覆う上皮細胞の腺癌の組織学的および分子学的特徴を有することが知られているが、実際の起源細胞は不明である。最近の証拠は、原発腫瘍を生成する最初の形質転換細胞が多能性肝幹細胞から発生する可能性があることを示唆している。^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}胆管癌は、初期の過形成および化生から異形成を経て明らかな癌の発生に至るまでの一連の段階を経て発生すると考えられており、その過程は結腸癌の発生に見られる過程と類似している。^{[ 44 ]}慢性炎症および胆管閉塞、およびそれに伴う胆汁の流れの障害が、この進行に役割を果たしていると考えられている。^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]}

組織学的には、胆管癌は未分化から高分化まで様々である。胆管癌はしばしば活発な線維化またはデスモプラスチック組織反応に囲まれており、広範な線維化が存在する場合、高分化胆管癌と正常な反応性上皮を区別することは困難である。悪性胆管組織と良性胆管組織を完全に区別できる特異的な免疫組織化学染色はないが、サイトケラチン、癌胎児性抗原、およびムチンの染色が診断に役立つ可能性がある。^{[ 47 ]}腫瘍の大部分（90%以上）は腺癌である。^{[ 48 ]}

胆管癌は、すべての腫瘍を完全に切除（外科的に切除）しない限り、治癒不可能で急速に致死的な疾患と考えられています。ほとんどの場合、腫瘍の切除可能性は手術中にしか評価できないため、 ^{[ 71 ]}腫瘍が切除不可能であることがすでに明確に示されていない限り、大多数の人が探索手術を受けます。^{[ 12 ]} 2008年、メイヨークリニックは、プロトコル化されたアプローチと厳格な選択基準を使用して、早期胆管癌を肝移植で治療することに大きな成功を収めたと報告しました。^{[ 72 ]}

肝移植に続く補助療法は、切除不能な症例の治療において役割を果たす可能性がある。^{[ 73 ]}経動脈化学塞栓療法（TACE）、経動脈放射線塞栓療法（TARE）、アブレーション療法などの局所療法は、手術適応とならない患者において、肝内胆管癌の緩和または治癒の可能性をもたらす役割を果たす。^{[ 74 ]}

胆管癌では、外科的切除が唯一の治癒の可能性を秘めている。切除不能な症例では、遠位リンパ節に転移が見られるために手術不能な場合、5年生存率は0%であり^{[ 96 ]}、一般的には5%未満である^{[ 97 ]} 。転移性疾患の患者の平均生存期間は6か月未満である^{[ 98 ] 。}

外科的治療の場合、治癒の可能性は腫瘍の位置と腫瘍を完全に切除できるか部分的にしか切除できないかによって異なります。遠位胆管癌（総胆管から発生するもの）は一般的にWhipple手術で外科的に治療されます。長期生存率は15～25%ですが、あるシリーズではリンパ節転移のない人の5年生存率が54%と報告されています。^{[ 99 ]}肝内胆管癌（肝臓内の胆管から発生するもの）は通常、部分肝切除で治療されます。さまざまなシリーズで手術後の生存率の推定値が22～66%と報告されています。結果はリンパ節転移と手術の完全性によって左右される可能性があります。^{[ 100 ]}肝門部胆管癌（胆管が肝臓から出る場所の近くに発生するもの）は手術できる可能性が最も低いです。手術が可能な場合は、一般的に積極的なアプローチで治療され、多くの場合、胆嚢の切除、場合によっては肝臓の一部切除も含まれます。手術可能な肝門部腫瘍の患者では、報告されている5年生存率は20～50%です。^{[ 101 ]}

原発性硬化性胆管炎から胆管癌を発症した患者の予後は悪化する可能性があり、これは癌が進行するまで発見されないためと考えられる。[ 15 ^{] [ 102 ]より積極}的な外科的アプローチと補助療法により、予後が改善している可能性を示唆する証拠もある。^{[ 103 ]}

胆管癌は比較的まれな癌の一種で、米国では毎年約2,000～3,000例が新たに診断され、年間発生率は10万人あたり1～2例となっています。^{[ 105 ]}剖検シリーズでは、有病率が0.01%～0.46%と報告されています。^{[ 77 ] [ 106 ]}アジアでは胆管癌の有病率が高く、これは風土病的な慢性寄生虫感染が原因とされています。胆管癌の発生率は年齢とともに増加し、男性の方が女性よりもやや多く見られます（これは、主要な危険因子である原発性硬化性胆管炎の発生率が男性で高いことが原因である可能性があります）。^{[ 48 ]}剖検研究に基づくと、原発性硬化性胆管炎患者における胆管癌の有病率は30%にも達する可能性がある。^{[ 15 ]}

複数の研究で肝内胆管癌の発生率が着実に増加していることが報告されており、北米、ヨーロッパ、アジア、オーストラリアで増加が見られています。^{[ 107 ]}胆管癌の発生が増加している理由は不明です。診断方法の改善が一因である可能性もありますが、HIV感染などの胆管癌の潜在的な危険因子の有病率もこの期間に増加しています。^{[ 27 ]}

• 米国癌協会による胆管癌の詳細ガイド。
• 米国国立がん研究所による、肝外胆管腫瘍に関する患者向け情報。
• Cancer.Net: 胆管がん（ 2012年8月25日、 Wayback Machineにアーカイブ済み）
• 胆管癌財団
• 世界胆管癌デー