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| ＩＤＨ１ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | IDH1、HEL-216、HEL-S-26、IDCD、IDH、IDP、IDPC、PICD、イソクエン酸脱水素酵素（NADP(+)）1、細胞質、イソクエン酸脱水素酵素（NADP(+)）1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：147700; MGI : 96413;ホモロジーン: 21195;ジーンカード：IDH1; OMA :IDH1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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イソクエン酸脱水素酵素 1 (NADP+) 可溶性は、ヒトでは染色体 2のIDH1遺伝子によってコードされる酵素です。イソクエン酸脱水素酵素は、イソクエン酸から2-オキソグルタル酸への酸化的脱炭酸を触媒します。これらの酵素は 2 つの異なるサブクラスに属し、1 つは電子受容体としてNAD + を使用し、もう 1 つはNADP + を使用します。5 つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されています。ミトコンドリア マトリックスに局在する3 つの NAD +依存性イソクエン酸脱水素酵素と、1 つがミトコンドリアに、もう 1 つが主に細胞質に局在する 2 つの NADP +依存性イソクエン酸脱水素酵素です。各 NADP +依存性アイソザイムはホモ二量体です。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質とペルオキシソームに存在するNADP +依存性イソクエン酸脱水素酵素である。この酵素には、PTS-1ペルオキシソーム標的シグナル配列が含まれている。ペルオキシソームにこの酵素が存在することは、2,4-ジエノイルCoAから3-エノイルCoAへの変換など、ペルオキシソーム内還元のためのNADPHの再生、および2-オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のα-ヒドロキシ化における役割を示唆している。細胞質酵素は、細胞質NADPH生成において重要な役割を果たしている。この遺伝子には、同じタンパク質をコードする選択的スプライシング転写バリアントが見つかっている。[RefSeq提供、2013年9月] [5]
構造
IDH1は3つのイソクエン酸脱水素酵素アイソザイムのうちの1つで、他の2つはIDH2とIDH3であり、5つのイソクエン酸脱水素酵素遺伝子（IDH1、IDH2、IDH3A、IDH3B、IDH3G ）のいずれかによってコードされています。[6]
IDH1は細胞質内で非対称ホモ二量体を形成し、両方のタンパク質サブユニットによって形成される2つの親水性活性部位を介して機能を果たす。[7] [8] [9] [10] [11]各サブユニットまたはモノマーは、3つのドメインで構成される：大ドメイン（残基1〜103および286〜414）、小ドメイン（残基104〜136および186〜285）、およびクラスプドメイン（残基137〜185）。大ドメインにはロスマンフォールドが含まれ、小ドメインはα/βサンドイッチ構造を形成し、クラスプドメインは2つの積み重ねられた二本鎖反平行βシートとして折り畳まれる。βシートは大ドメインと小ドメインを結合し、反対側に2つの裂け目がある。活性部位としても知られる深い溝は、1つのサブユニットの大小のドメインと他のサブユニットの小ドメインによって形成される。この活性部位には、NADP結合部位とイソクエン酸金属イオン結合部位が含まれる。浅い溝は、バック溝とも呼ばれ、1つのサブユニットの両方のドメインによって形成され、ホモ二量体IDH1の構造変化に関与する。最終的に、両方のサブユニットのクラスプドメインが絡み合って、2つのサブユニットと2つの活性部位を結びつける4本鎖の反平行βシートの二重層を形成する。[11]
さらに、サブユニットの構造変化と活性部位の保存構造が酵素の活性に影響を与える。開いた不活性型では、活性部位構造はループを形成し、一方のサブユニットは非対称の開いた構造をとり、もう一方のサブユニットは準開いた構造をとる。[9] [11]この構造により、イソクエン酸が活性部位に結合し、IDH1を活性化する閉じた構造を誘導することができる。[9]閉じた不活性型では、活性部位構造は金属イオンをキレートできるαヘリックスになる。中間の半開いた型では、この活性部位構造は部分的に解けたαヘリックスである。[11]
C末端にはタンパク質をペルオキシソームに標的化するタイプ1ペルオキシソーム標的配列もある。 [11]
関数
IDH1はイソクエン酸脱水素酵素として、グルコース代謝におけるTCA回路の一部としてイソクエン酸の可逆的な酸化的脱炭酸を触媒し、α-ケトグルタル酸（α-KG）を生成します。 [6] [7] [8] [10] [11] [12] IDH1はイソクエン酸および2価金属イオン補因子（通常はMg²⁺またはMn²⁺）と相互作用し、酵素反応中に形成される負に帯電した中間体を安定化させる重要な役割を果たします。C2炭素上のヒドロキシル基で酸化を受け、電子が除去されてオキサロコハク酸が生成されます。この段階で、NAD(P)+は電子受容体として機能し、これらの電子を獲得してNAD(P)Hに変換されます。続いて、オキサロコハク酸は脱炭酸反応を起こし、二酸化炭素分子を失い、α-ケトグルタル酸が形成される。この段階では、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP+）が同時に還元されて、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）になる。[7] [8] [10] NADPHとα-KGは酸化ストレスに反応して細胞の解毒プロセスで機能するため、IDH1は間接的に酸化ダメージの緩和にも関与している。[6] [7] [11] [13]さらに、IDH1は肝細胞のペルオキシソームにおける不飽和脂肪酸のβ酸化に重要である。 [11] IDH1はグルコース誘発性インスリン分泌の調節にも関与している。 [6]注目すべきことに、IDH1はほとんどの組織、特に脳においてNADPHの主な産生者である。[7]細胞内では、IDH1は細胞質、ペルオキシソーム、小胞体に局在することが観察されている。[10] [13]
低酸素条件下では、IDH1はα-KGからイソクエン酸への逆反応を触媒し、グルタミノリシスを介してクエン酸の生成に寄与する。[6] [7]イソクエン酸は脂質代謝のためにアセチルCoAに変換されることもできる。[6]
突然変異
IDH1変異はヘテロ接合性であり、典型的にはコドン132の酵素活性部位のアミノ酸置換を伴う。[14]これらの変異は体細胞性であり、脳腫瘍や骨腫瘍などの癌化する可能性のある細胞で主に発生する。[15] [16]この変異により、正常な酵素機能が失われ、2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）が異常に生成される。[15]これは、酵素の結合部位の変化により発生すると考えられている。[17] 2-HGは、ヒストンおよびDNA脱メチル化酵素を含む多くのα-ケトグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼの酵素機能を阻害し、ヒストンおよびDNAのメチル化に広範な変化を引き起こし、腫瘍形成を促進する可能性があることが判明している。 [16] [18]
臨床的意義
この遺伝子の変異は酸性尿を伴う骨幹端 軟骨腫症を引き起こすことが示されている。[19]
IDH1の変異もがんに関係しています。もともと、IDH1の変異は、ヒト多形性神経膠芽腫の統合ゲノム解析で検出されました。[20]それ以来、IDH1とその相同遺伝子IDH2の変異は、びまん性神経膠腫（びまん性星細胞腫、未分化星細胞腫、乏突起膠腫、未分化乏突起膠腫、乏突起星細胞腫、未分化乏突起星細胞腫、二次性神経膠芽腫を含む）で最も頻繁に発生する変異であることが明らかになりました。 [21] IDH1の変異は、びまん性神経膠腫の発症における最初のヒットであることが多く、 IDH1の変異がこれらの脳腫瘍の形成における重要なイベントであることを示唆しています。 [22] [23] [24]野生型のIDH1遺伝子を持つ神経膠芽腫の全生存期間の中央値はわずか1年であるのに対し、IDH1変異を持つ神経膠芽腫患者の全生存期間の中央値は2年以上である。[25] IDH1/2変異を持つ様々な組織型の腫瘍は、放射線療法や化学療法に対する反応が改善されている。[26] [27] IDH1で最も研究されている変異はR132Hであり、腫瘍抑制因子として作用することが示されている。[28]
IDH1 R132H変異は神経膠腫の重要な予後指標であり、腫瘍の発達の初期段階で頻繁に発生します。主に低悪性度神経膠腫（WHOグレードIIおよびIII）および低悪性度神経膠腫の進行から生じる二次性神経膠芽腫で見られます。[29]その存在は、IDH野生型神経膠腫と比較して生存率の向上と一般的に関連しています。
野生型の IDH1 酵素は細胞質とペルオキシソームで活性で、クエン酸回路の一部としてイソクエン酸から α-ケトグルタル酸 (α-KG) への変換を触媒します。このプロセスにより、抗酸化防御と生合成プロセスをサポートする重要な分子である NADPH が生成されます。
IDH1は変異すると、新形態変化を起こし、その機能を変化させます。変化した酵素は、α-KGを腫瘍代謝物であるD-2-ヒドロキシグルタル酸（D-2HG）に変換します。D-2HGレベルの上昇は、α-KG依存性ジオキシゲナーゼを阻害することで正常な細胞プロセスを妨害し、エピジェネティックな変化、DNAの過剰メチル化、分化障害を引き起こします。[30]さらに、変異はNADPHの消費をリダイレクトし、酸化ストレスを増加させ、それがさらに腫瘍の発達を促進します。
D-2HG の蓄積と酸化ストレスの上昇は腫瘍微小環境の再構築に重要な役割を果たしており、R132H 変異は IDH 阻害剤の主な標的となっています。これらの治療法は、正常な代謝機能を回復し、腫瘍の攻撃性を軽減することを目的としており、神経膠腫治療の有望な手段となります。
IDH1はびまん性神経膠腫で変異するだけでなく、ヒトの急性骨髄性白血病でも変異を起こすことが示されています。[31] [32]
IDH1変異はドライバー変異と考えられており、腫瘍形成の初期に発生します。特に神経膠腫および多形性神経膠芽腫では、がん治療のための抗腫瘍免疫を誘導するための新しい腫瘍特異抗原として使用できる可能性が最近示唆されています。[33]腫瘍ワクチンは、腫瘍特異的ペプチド抗原にさらされると、特定のがん細胞を標的とした体液性および細胞傷害性免疫応答を活性化または増幅することにより、体の免疫システムを刺激することができます。
Schumacher らの研究では、免疫学的観点からこの魅力的な標的 (イソクエン酸脱水素酵素 1 の変異) は、均一性と浸透性が高く、潜在的な腫瘍特異的新抗原であり、ワクチン接種による免疫療法で利用できる可能性があることが示されています。したがって、IDH1 変異神経膠腫の患者の中には、変異 IDH1 領域に対する自発的な末梢 CD4+ T 細胞応答と、抗体産生 B 細胞の生成が見られました。変異 IDH1 ペプチドを MHC ヒト化トランスジェニック マウスにワクチン接種すると、IFN-γ CD4+ T ヘルパー 1 細胞応答が誘導され、MHC クラス II を介した内因性処理と、変異 IDH1 を標的とする抗体の産生が示されました。予防的および治療的な腫瘍ワクチン接種により、MHC ヒト化マウスに移植された IDH1 発現肉腫の増殖が抑制されました。この生体内データは、移植された腫瘍と既存の腫瘍の両方において特異的かつ強力な免疫反応を示している。[33]
薬物ターゲットとして
IDH1の変異型および正常型は、 in silicoおよびin vitroの両方で薬剤阻害について研究されてきた。[34] [35] [36] [37]イボシデニブは、IDH1変異を伴う再発性または難治性の急性骨髄性白血病（AML）の治療薬として、2018年7月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認された。 [38]イボシデニブ（AG-120）は、自然界の腫瘍微小環境を反映して、マグネシウムおよび栄養素のレベルが低い状態で、悪性黒色腫において強力な抗wtIDH1特性を示した。[39]ボラシデニブは、2024年8月に米国で医療用として承認されました。[40] [41]ボラシデニブは、感受性イソクエン酸脱水素酵素-1またはイソクエン酸脱水素酵素-2変異を有するグレード2の星細胞腫または乏突起膠腫の患者に対する全身療法としてFDAによって承認された最初の薬です。[40]
イボシデニブは、変異型IDH1酵素を標的に設計された、選択性の高い低分子阻害剤です。[42]変異酵素を可逆的に阻害することで作用し、腫瘍代謝物D-2-ヒドロキシグルタル酸（D-2HG）の生成を効果的に減らします。D-2HGレベルを下げることで、イボシデニブは、急性骨髄性白血病（AML）や胆管癌などのIDH1変異癌でしばしば破壊される正常な細胞分化を回復するのに役立ちます。[43]
この治療法は、D-2HG 濃度の変化が、IDH1 変異によって引き起こされる癌化の鍵となるプロセスである細胞代謝とエピジェネティック制御の両方を妨げるという考えに基づいています。具体的には、イボシデニブは、R132 残基の IDH1 変異、特にヒト癌で最も一般的な R132H および R132C 変異体を標的とします。
試験管内研究では、イボシデニブは野生型酵素よりも大幅に低い濃度で変異型 IDH1 を阻害することが示されています。この高い特異性により、通常の代謝プロセスへの影響が最小限に抑えられ、治療効果が向上し、オフターゲット効果が減少します。この薬剤の標的作用は、IDH1 変異によって引き起こされる根本的な代謝障害に対処することで、個別化された癌治療に期待が持てます。
臨床試験では、イボシデニブがIDH1変異癌患者の転帰を改善するのに有効であることが実証されており、D-2HGレベルを低下させる能力はその作用機序の重要な要素である。[44]
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