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| エイリアス | FGFR2、BBDS、BEK、BFR-1、CD332、CEK3、CFD1、ECT1、JWS、K-SAM、KGFR、TK14、TK25、線維芽細胞増殖因子受容体2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 176943; MGI : 95523;ホモロジーン: 22566;ジーンカード：FGFR2; OMA :FGFR2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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線維芽細胞増殖因子受容体2（FGFR-2 ）はCD332（分化クラスター332）としても知られ、ヒトでは10番染色体にあるFGFR2遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] FGFR2は線維芽細胞増殖因子の受容体です。
FGFR-2は線維芽細胞増殖因子受容体ファミリーのメンバーであり、メンバー間および進化を通じてアミノ酸配列が高度に保存されています。[7] FGFRファミリーのメンバーは、リガンド親和性および組織分布において互いに異なります。全長の代表的なタンパク質は、3つの免疫グロブリンドメイン、単一の疎水性膜貫通セグメント、および細胞質 チロシンキナーゼドメインからなる細胞外領域で構成されています。タンパク質の細胞外部分は線維芽細胞増殖因子と相互作用し、下流のシグナルのカスケードを開始し、最終的に有糸分裂と分化に影響を与えます。この特定のファミリーメンバーは、アイソフォームに応じて、酸性、塩基性、および/またはケラチノサイト増殖因子に対する高親和性受容体です。
関数
FGFR2 は、胚の発達と組織修復、特に骨と血管において重要な役割を果たします。線維芽細胞増殖因子受容体ファミリーの他のメンバーと同様に、これらの受容体はリガンドに結合して二量体化 (受容体のペアリング) することでシグナルを伝達し、チロシンキナーゼドメインが細胞内シグナルのカスケードを開始します。分子レベルでは、これらのシグナルは細胞分裂、成長、分化を媒介します。
アイソフォーム
FGFR2には、3番目の免疫グロブリン様ドメインのスプライシングによって生成される、FGFR2IIIbとFGFR2IIIcという2つの天然に存在するアイソフォームがあります。FGFR2IIIbは、主に外胚葉由来の組織と内皮器官の内層、つまり皮膚と内臓に見られます。[8] FGFR2IIIcは、頭蓋顔面骨を含む間葉組織に見られ、このため、この遺伝子とアイソフォームの変異は頭蓋骨癒合症と関連しています。
インタラクション
線維芽細胞増殖因子受容体2はFGF1と相互作用することが示されている。[9] [10] [11]
しかし、スプライスされたアイソフォームは結合が異なる：[12]
FGF リガンドは受容体の 2 番目と 3 番目の免疫グロブリン ドメインに結合することが知られているため、結合におけるこれらの違いは驚くべきことではありません。
臨床的意義
突然変異（変化）は、異常な骨の発達（頭蓋骨癒合症候群など）や癌を含む多くの病状に関連しています。
頭蓋骨癒合症候群
FGFR2変異はいくつかの頭蓋縫合早期癒合症候群の原因となる：[13]
- 肢頭合指症 1 型 (アペール症候群)
- ベア・スティーブンソン皮膚回旋症候群
- クルーゾン症候群
- ジャクソン・ワイス症候群
- ファイファー症候群
癌
- 乳がんでは、 FGFR2遺伝子のイントロン2の変異または一塩基多型（SNP）が乳がんリスクの上昇と関連しているが、そのリスクは先進国の平均的な女性の生涯乳がんリスクの約10％から、SNPキャリアの12～14％までわずかに増加するだけである。[14]
FGFR2のミスセンス変異は子宮内膜がんや悪性黒色腫で発見されている。[15]
薬物ターゲットとして
AZD4547は、FGFR1-3を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤です。FGFR2増幅レベルが高い胃癌患者における有効性の早期エビデンスが実証されています（Cancer Discovery 2016）。FPA144は、FGFR2b（FGFR2の一種）に結合し、特定のFGFの結合を防ぐモノクローナル抗体です。2014年に、FGFR2bを過剰発現する胃腫瘍を治療する臨床試験が開始されました。 [16] FGFR2を標的とする別のアプローチは、アロステリック阻害剤 の使用です。アロファニブは、FGFR2の新規ファーストインクラスのアロステリック小分子阻害剤です。FGFR2の細胞外ドメインに結合し、FGF2誘導性リン酸化に対する阻害効果があります。アロステリック阻害剤の主な利点は、高い選択性と低毒性です[Tsimafeyeu et al. ESMO Asia 2016]。ECCO-AACR-EORTC-ESMO 臨床癌研究方法に関するワークショップ (通称「Flims」ワークショップ) にフェーズ Ib 臨床試験プロトコルが選定され、アロファニブの安全性と予備的な有効性に関する臨床試験が 2017 年初頭に開始される予定です。
突然変異
FGFR2 変異は頭蓋縫合早期癒合によって引き起こされる頭蓋骨奇形である頭蓋縫合早期癒合症候群と、変異自体に応じたその他の疾患特徴とに関連している。患者の染色体異常の分析により、FGFR2 が口唇裂および/または口蓋裂座位として特定され、確認された。[17]分子レベルでは、FGFR2IIIc に影響を及ぼす変異は、骨芽細胞の増殖および分化の顕著な変化と関連している。[18] FGFR2 シグナル伝達の変化が頭蓋縫合早期癒合症候群の根底にあると考えられている。現在までに、FGFR2 シグナル伝達の変化のメカニズムは 2 つある。1 つ目は FGFR の恒常的活性化と関連しており、FGF リガンドの量に関係なく、FGFR2 受容体が常にシグナル伝達を行っている。[19]このメカニズムは、クルーゾン・ファイファー症候群の患者に見られる。 2つ目はアペール症候群に関連するもので、FGFR2アイソフォームの特異性が失われ、通常は結合しないFGFに受容体が結合するようになる。[20]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000066468 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000030849 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Houssaint E、Blanquet PR、Champion-Arnaud P、Gesnel MC、Torriglia A、Courtois Y、Breahnach R (1990 年 10 月)。「ヒトゲノムには関連する線維芽細胞増殖因子受容体遺伝子が存在する」。米国科学アカデミー紀要。87 (20): 8180–4。Bibcode : 1990PNAS ... 87.8180H。doi : 10.1073 / pnas.87.20.8180。PMC 54916。PMID 2172978。
- ^ Dionne CA、Crumley G、Bellot F、Kaplow JM、Searfoss G、Ruta M、Burgess WH、Jaye M、Schlessinger J (1990 年 9 月)。「酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子と交差反応する 2 つの異なる高親和性受容体のクローニングと発現」。The EMBO Journal。9 ( 9 ) : 2685–92。doi :10.1002/ j.1460-2075.1990.tb07454.x。PMC 551973。PMID 1697263。
- ^ 「Entrez Gene: FGFR2 線維芽細胞増殖因子受容体 2 (細菌発現キナーゼ、ケラチノサイト増殖因子受容体、頭蓋顔面異骨症 1、クルーゾン症候群、ファイファー症候群、ジャクソン・ワイス症候群)」。
- ^ Orr-Urtreger A、Bedford MT、Burakova T、Arman E、Zimmer Y、Yayon A、Givol D、Lonai P (1993 年 8 月)。「線維芽細胞増殖因子受容体 2 (FGFR2) のスプライシング選択肢の発生局在」。発達生物学。158 (2): 475–86。doi : 10.1006 /dbio.1993.1205。PMID 8393815 。
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さらに読む
- McKeehan WL 、Kan M (1994 年 9 月)。「ヘパラン硫酸線維芽細胞増殖因子受容体複合 体:構造と機能の関係」。分子生殖と発達。39 (1): 69–81、ディスカッション 81–2。doi :10.1002/mrd.1080390112。PMID 7999363。S2CID 6471340。
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外部リンク
- FGFR関連頭蓋縫合早期癒合症候群に関するGeneReviews/NIH/NCBI/UWエントリ
- 米国国立医学図書館の医学主題標目(MeSH)における線維芽細胞 + 成長因子 + 受容体 + 2
- UCSC ゲノム ブラウザにおける FGFR2 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける FGFR2 ヒト遺伝子の詳細。
