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 ヒトの二倍体核型の模式図。ゲノムの染色体への編成、およびG バンドで見られる注釈付きバンドとサブバンドを示しています。この図は、23 番目の染色体ペアの女性 (XX) と男性 (XY) の両方のバージョンを示しています。細胞周期中の染色体の変化は、上部中央に表示されます。ミトコンドリアゲノムは、左下にスケールで表示されます。 |
ヒトゲノムは、細胞核内の24の異なる染色体のそれぞれにDNAとしてコード化された、ヒトの完全な核酸配列セットです。個々のミトコンドリア内には小さなDNA分子が存在します。これらは通常、核ゲノムとミトコンドリアゲノムとして別々に扱われます。[1]ヒトゲノムには、タンパク質をコードするDNA配列と、タンパク質をコードしないさまざまな種類のDNAが含まれます。後者は多様なカテゴリであり、リボソームRNA、転移RNA、リボザイム、小さな核RNA、およびいくつかの種類の制御RNAなどの非翻訳RNAをコードするDNAが含まれます。また、プロモーターとそれに関連する遺伝子調節要素、足場領域、テロメア、セントロメア、複製起点などの構造的および複製の役割を果たす DNA 、さらに多数の転移要素、挿入されたウイルスDNA、非機能的擬似遺伝子、および単純で反復性の高い配列も含まれます。イントロンは非コード DNAの大部分を占めています。この非コード DNA の一部は擬似遺伝子などの非機能的ジャンク DNAですが、ジャンク DNA の総量については確固としたコンセンサスはありません。
ヒトゲノムの配列は2022年にDNAシーケンシングによって完全に決定されましたが（メチロームを含む）、まだ完全には理解されていません。ほとんどの遺伝子（すべてではありません）は、ハイスループット実験アプローチとバイオインフォマティクスアプローチの組み合わせによって特定されていますが、そのタンパク質とRNA産物の生物学的機能をさらに解明するには、まだ多くの作業が必要です。
ヒトゲノムの大きさ
2000年に科学者らはヒトゲノムの88%の配列を解読したと報告したが[2]、2020年時点で少なくとも8%がまだ解読されていない。[3] 2021年に科学者らは完全な女性ゲノム（Y染色体なし）の配列を解読したと報告した。[4] [3]ヒトY染色体は、異なる細胞株由来の62,460,029塩基対で構成され、すべての男性に見られ、2022年1月に完全に配列された。[5]
標準参照ゲノムの現在のバージョンはGRCh38.p14（2023年7月）と呼ばれています。これは22本の常染色体とX染色体1コピー、Y染色体1コピーで構成されています。約31億塩基対（3.1 Gbまたは3.1 x 10 9 bp）が含まれています。[6]これは複数の個人のデータに基づく複合ゲノムのサイズを表していますが、Y染色体は非常に小さいため、半数体染色体セットのDNAの典型的な量を示す良い指標です。[7]ほとんどのヒト細胞は二倍体であるため、2倍のDNA（約62億塩基対）が含まれています。
2023年には、ヒトパンゲノムリファレンスの草案が発表されました。[8]これは、さまざまな民族の人々の47のゲノムに基づいています。[8]さらに幅広いサンプルからより多くの生物多様性を捉える改良されたリファレンスの計画が進行中です。[8]
ヒト個体のゲノム間には大きな違いがあるが（一塩基変異による0.1％程度[9] 、インデルを考慮すると0.6％程度[10]）、これはヒトと最も近い現生種であるボノボやチンパンジーとの違い（固定された一塩基変異による約1.1％[11]、インデルを含めると4％）に比べるとかなり小さい。[12]
分子構成と遺伝子の内容
ヒト参照ゲノムの全長は、特定の個人の配列を表すものではなく、細胞内にあるすべてのDNAの配列を表すものでもありません。ヒト参照ゲノムには、対になった相同常染色体の各コピー1つと、2つの性染色体（X染色体とY染色体）の各コピー1つだけが含まれています。この参照ゲノムのDNA総量は31億塩基対（3.1 Gb）です。[13]
タンパク質コード遺伝子
タンパク質コード配列は、ヒトゲノムの中で最も広く研究され、最もよく理解されている構成要素です。これらの配列は最終的にすべてのヒトタンパク質の生成につながりますが、いくつかの生物学的プロセス（DNA再編成や選択的プレmRNAスプライシングなど）により、タンパク質コード遺伝子の数よりもはるかに多くの固有のタンパク質が生成される可能性があります。
ヒトの参照ゲノムには、19,000～20,000個のタンパク質コード遺伝子が含まれています。[14] [15] [16] [17]これらの遺伝子には平均10個のイントロンが含まれており、イントロンの平均サイズは約6 kb（6,000 bp）です。[18]これは、タンパク質コード遺伝子の平均サイズが約62 kbであり、これらの遺伝子がゲノムの約40％を占めていることを意味します。[19]
エクソン配列は、成熟mRNAの両端にあるコーディングDNAと非翻訳領域（UTR）から構成されています。コーディングDNAの総量はゲノムの約1～2％です。[20] [18]
多くの人は、コーディング DNA がゲノムの最も重要な機能要素であるという考えに基づいて、ゲノムをコーディング DNA と非コーディング DNA に分けます。ヒトゲノムの約 98 ～ 99% は非コーディング DNA です。
非コード遺伝子
非コードRNA分子は細胞内で多くの重要な役割を果たしており、特にタンパク質合成やRNA処理の多くの反応で重要な役割を果たしています。非コード遺伝子には、tRNA、リボソームRNA、マイクロRNA 、snRNA、長鎖非コードRNA（lncRNA）が含まれます。[21] [22] [23] [24]報告されている非コード遺伝子の数はゆっくりと増加し続けていますが、ヒトゲノム中の正確な数はまだ決定されていません。多くのRNAは機能しないと考えられています。[25]
多くのncRNAは遺伝子制御と発現において重要な要素です。非コードRNAはエピジェネティクス、転写、RNAスプライシング、翻訳機構にも寄与しています。遺伝子制御と疾患におけるRNAの役割は、未開拓のゲノム複雑性の新たなレベルを提示しています。[26]
偽遺伝子
疑似遺伝子は、タンパク質コード遺伝子の不活性なコピーであり、遺伝子重複によって生成されることが多く、不活性化変異の蓄積によって機能しなくなりました。ヒトゲノム中の疑似遺伝子の数は13,000個程度であり、[27]一部の染色体では機能するタンパク質コード遺伝子の数とほぼ同じです。遺伝子重複は、分子進化の過程で新しい遺伝物質が生成される主要なメカニズムです。
例えば、嗅覚受容体遺伝子ファミリーは、ヒトゲノムにおける偽遺伝子の最もよく文書化された例の 1 つです。このファミリーの遺伝子の 60% 以上は、ヒトでは機能しない偽遺伝子です。比較すると、マウスの嗅覚受容体遺伝子ファミリーの遺伝子の 20% のみが偽遺伝子です。研究によると、これは種固有の特徴であり、最も近縁の霊長類はすべて、比例して偽遺伝子が少ないことが示唆されています。この遺伝学的発見は、他の哺乳類に比べてヒトの嗅覚がそれほど鋭敏でない理由を説明するのに役立ちます。[28]
調節DNA配列
ヒトゲノムには、遺伝子発現を制御するために重要な多くの異なる調節配列があります。控えめな推定では、これらの配列はゲノムの8％を占めるとされていますが、[29] ENCODEプロジェクトからの外挿では、ゲノムの20 [ 30 ]以上 [31] が遺伝子調節配列であるとされています。非コードDNAの一部のタイプは、タンパク質をコードしない遺伝子「スイッチ」ですが、遺伝子が発現する時期と場所を制御します（エンハンサーと呼ばれます）。[32]
調節配列は1960年代後半から知られていました。[33]ヒトゲノムにおける調節配列の最初の同定は、組み換えDNA技術に依存していました。[34]その後、ゲノム配列決定の出現により、これらの配列の同定は進化的保存によって推測できるようになりました。たとえば、霊長類とマウスの間の進化の分岐は、7000万～9000万年前に起こりました。[35]そのため、保存された非コード配列を特定する遺伝子配列のコンピューター比較は、遺伝子制御などの機能におけるそれらの重要性を示すものになります。[36]
他のゲノムも、保全を目的とした手法を支援するという同じ意図で配列決定されており、例えばフグのゲノムがそうだ。[37]しかし、制御配列は進化の過程で急速に消失し、再進化する。[38] [39] [40]
2012年現在、研究の取り組みは、ChIP-Seq技術によるDNAと調節タンパク質との相互作用、またはDNAがヒストンによってパッケージ化されていないギャップ（DNase過敏性部位）を見つけることに移行しており、どちらも調査対象の細胞型で活性な調節配列がどこにあるかを示しています。[29]
反復DNA配列
反復DNA配列はヒトゲノムの約50％を占める。[41]
ヒトゲノムの約8%はタンデムDNA配列またはタンデムリピート、つまり複数の隣接したコピーを持つ低複雑性の繰り返し配列（例：CAGCAG...）で構成されています。[42]タンデム配列の長さは2ヌクレオチドから数十ヌクレオチドまでさまざまです。これらの配列は近縁の個人間でも非常に多様であるため、系図DNA検査や法医学DNA分析に使用されます。[43]
10 ヌクレオチド未満の繰り返し配列 (例: ジヌクレオチド繰り返し (AC) n ) は、マイクロサテライト配列と呼ばれます。マイクロサテライト配列のうち、トリヌクレオチド繰り返しは特に重要であり、タンパク質の遺伝子のコード領域内で発生することがあり、遺伝性疾患につながる可能性があります。たとえば、ハンチントン病は、ヒト染色体 4 のハンチンチン遺伝子内のトリヌクレオチド繰り返し (CAG) nの拡大によって発生します。テロメア(線状染色体の末端) は、配列 (TTAGGG) nのマイクロサテライト ヘキサヌクレオチド繰り返しで終わります。[出典が必要]
より長い配列のタンデムリピート（10～60ヌクレオチド長の繰り返し配列の配列）はミニサテライトと呼ばれます。[44]
転移性遺伝要素は、複製して宿主ゲノム内の他の場所にコピーを挿入できる DNA 配列で、ヒトゲノムに豊富に含まれる。最も豊富なトランスポゾン系統であるAluには約 50,000 個の活性コピーがあり、[45]遺伝子内および遺伝子間領域に挿入できる。[46]もう 1 つの系統である LINE-1 には、ゲノムあたり約 100 個の活性コピーがある (この数は人によって異なる)。[47]古いトランスポゾンの機能しない遺物と合わせると、これらはヒト DNA 全体の半分以上を占める。[48]トランスポゾンは「ジャンピング遺伝子」とも呼ばれ、ヒトゲノムの形成に大きな役割を果たしてきた。これらの配列の一部は内因性レトロウイルス、つまりウイルス配列の DNA コピーがゲノムに永久に組み込まれ、次の世代に受け継がれているものを表す。ヒト DNA には多数のレトロウイルスも存在し、そのうち少なくとも 3 つは重要な機能を持つことが証明されています (つまり、HIVのような機能的な HERV-K、非機能的なウイルス HERV-W と HERV-FRD のエンベロープ遺伝子は、細胞間融合を誘導することで胎盤形成に役割を果たします)。
ヒトゲノム内の可動要素は、LTRレトロトランスポゾン（全ゲノムの8.3%）、Alu要素を含むSINE （全ゲノムの13.1%） 、LINE（全ゲノムの20.4%）、SVA（SINE- VNTR -Alu）、およびクラスII DNAトランスポゾン（全ゲノムの2.9%）に分類できます。
ジャンクDNA
ゲノムの「機能的」要素を構成するものについては、遺伝学者、進化生物学者、分子生物学者が異なる定義と方法を採用しているため、コンセンサスはありません。[49] [50]用語の曖昧さのために、さまざまな学派が生まれました。[51]進化論的な定義では、「機能的」DNAは、コーディングか非コーディングかにかかわらず、生物の適応度に寄与するため、負の進化圧によって維持されますが、「非機能的」DNAは生物に利益をもたらさないため、中立的な選択圧を受けます。このタイプのDNAはジャンクDNAと呼ばれています。[52] [53]遺伝学の定義では、「機能的」DNAはDNAセグメントが表現型によってどのように現れるかに関連し、「非機能的」DNAは生物に対する機能喪失効果に関連しています。[49]生化学の定義では、「機能的」DNAは、分子産物（非コードRNAなど）を特定するDNA配列と、遺伝子またはゲノムの調節において機械的役割を果たす生化学的活動（細胞の種類、状態、分子プロセスなどの細胞レベルの活動に影響を与えるDNA配列）に関連しています。[54] [49]機能的DNAの量については文献で合意が得られていません。「機能」の理解方法に応じて、ヒトゲノムの最大90％が非機能的DNA（ジャンクDNA）である可能性が高い[55]から、ゲノムの最大80％が機能的である可能性が高いと推定されているためです。[56]また、ジャンクDNAが将来機能を獲得し、進化において役割を果たす可能性もありますが、[57]これは非常にまれにしか発生しない可能性があります。 [ 52]最後に、生物に有害で負の選択圧を受けているDNAは、ゴミDNAと呼ばれます。[53]
シーケンシング
最初のヒトゲノム配列は、2001年2月にヒトゲノムプロジェクト[58]とセレラ社によってほぼ完成した草稿の形で公開されました。[59]ヒトゲノムプロジェクトの配列決定作業の完了は、2004年にゲノム草稿の公開で発表されました。配列にはわずか341のギャップが残っており、これは当時の技術では配列決定できなかった高度に反復的なDNAやその他のDNAを表しています。[60]ヒトゲノムは、ほぼ完全に配列決定された最初の脊椎動物であり、2018年の時点で、100万人を超える人間の二倍体ゲノムが次世代シーケンシングを使用して決定されています。[61]
これらのデータは、生物医学、人類学、法医学、その他の科学分野で世界中で使用されています。このようなゲノム研究は、病気の診断と治療の進歩、そして人類の進化を含む生物学の多くの分野における新たな洞察につながっています。[要出典]
2018年までに、遺伝子の総数は少なくとも46,831に増加し、[62]さらに2,300のマイクロRNA遺伝子が追加されました。[63] 2018年の人口調査では、参照配列に含まれていないヒトゲノムの塩基がさらに3億個見つかりました。[64]完全なゲノム配列が取得される前は、ヒト遺伝子の数は5万から14万と推定されていました（これらの推定に非タンパク質コード遺伝子が含まれているかどうかについては時折曖昧でした）。[65]ゲノム配列の品質とタンパク質コード遺伝子を特定する方法が改善されたため、[60]認識されたタンパク質コード遺伝子の数は19,000〜20,000に減少しました。[66]
2022年、テロメア・ツー・テロメア（T2T）コンソーシアムは、ヒト女性ゲノムの完全な配列を報告し、[3] X染色体（2020年）と22の常染色体（2021年5月）のすべてのギャップを埋めました。 [3] [67]これまで配列されていなかった部分には、感染症に適応して生き残るのに役立つ免疫応答遺伝子と、薬物反応を予測するために重要な遺伝子が含まれています。[68]完成したヒトゲノム配列は、個々の生物としてのヒトの形成と、ヒトが互いに、そして他の種の間でどのように変化するかについてのより良い理解も提供します。[68]
ヒトゲノム計画の「完了」は2001年に発表されたが、[2]数百のギャップが残っており、全体の配列の約5～10％が未決定のままであった。失われた遺伝情報は主に反復ヘテロクロマチン領域とセントロメアおよびテロメア付近にあったが、遺伝子をコードするユークロマチン領域にもいくつかあった。[69] 2015年に、以前は配列が決定されていなかったさらに50の領域にわたる配列が決定された時点で、160のユークロマチンギャップが残っていた。[70] 2020年になってようやく、ヒト染色体、すなわちX染色体のテロメアからテロメアまでの真に完全な配列が決定された。[71]ヒト常染色体である染色体8のテロメアからテロメアまでの初の完全な配列は、その1年後に続いた。[72]完全なヒトゲノム（Y染色体なし）は2021年に公開され、Y染色体ありは2022年1月に公開されました。[3] [4] [73]
2023年には、ヒトパンゲノムリファレンスの草案が発表されました。[8]これは、さまざまな民族の人々の47のゲノムに基づいています。[8]さらに幅広いサンプルからより多くの生物多様性を捉える改良されたリファレンスの計画が進行中です。[8]
ヒトのゲノム変異
ヒト参照ゲノム
一卵性双生児を除いて、すべての人間のゲノム DNA 配列には大きなばらつきがあります。ヒト参照ゲノム(HRG) は、標準的な配列参照として使用されます。
ヒト参照ゲノムに関して重要な点がいくつかあります。
- HRG は半数体配列です。各染色体は 1 回ずつ表されます。
- HRG は複合配列であり、実際の人間個体に対応するものではありません。
- HRG は、エラー、曖昧さ、および未知の「ギャップ」を修正するために定期的に更新されます。
- HRG は、決して「理想的な」または「完璧な」人間個人を表すものではありません。単に比較目的で使用される標準化された表現またはモデルです。
ゲノムリファレンスコンソーシアムはHRGの更新を担当しており、バージョン38は2013年12月にリリースされました。[74]
人間の遺伝的変異の測定
ヒトの遺伝的変異に関する研究のほとんどは、染色体上の個々の塩基の置換である一塩基多型 (SNP) に焦点を当ててきました。ほとんどの分析では、SNP はユークロマチンヒトゲノムにおいて平均して 1000 塩基対に 1 個の割合で発生すると推定されていますが、均一な密度で発生するわけではありません。したがって、「人種に関係なく、私たちはすべて遺伝的に 99.9% 同じである」という一般的な見解が成り立ちます[75]。ただし、これにはほとんどの遺伝学者が多少の制限を加えるでしょう。たとえば、現在ではゲノムのはるかに大きな部分がコピー数変異に関与していると考えられています[76]。ヒトゲノムの SNP 変異をカタログ化する大規模な共同作業が、国際ハップマップ プロジェクトによって行われています。[要出典]
ゲノムの遺伝子座と特定の種類の小さな反復配列の長さは人によって大きく異なり、これがDNA フィンガープリンティングとDNA 親子鑑定技術の基礎となっています。ヒトゲノムのヘテロクロマチン部分は合計数億塩基対あり、ヒト集団内でもかなり多様であると考えられています (反復性が高く、長すぎるため、現在の技術では正確に配列を決定することができません)。これらの領域には遺伝子がほとんど含まれておらず、反復またはヘテロクロマチンの一般的な変化によって、表現型に重大な影響が生じるかどうかは不明です。
配偶子生殖細胞における大規模なゲノム変異のほとんどは、おそらく生存不可能な胚をもたらすが、多くのヒト疾患は大規模なゲノム異常と関連している。ダウン症候群、ターナー症候群、およびその他の多くの疾患は、染色体全体の不分離によって生じる。癌細胞は染色体および染色体腕の異数性を示すことが多いが、異数性と癌との因果関係は確立されていない。
ヒトゲノム変異のマッピング
ゲノム配列はゲノム中のすべてのDNA塩基の順序を列挙するのに対し、ゲノムマップはランドマークを識別します。ゲノムマップはゲノム配列ほど詳細ではなく、ゲノム内を移動するのに役立ちます。[77] [78]
変異マップの一例としては、国際ハップマッププロジェクトによって開発されているハップマップがある。ハップマップはヒトゲノムのハプロタイプマップであり、「ヒトDNA配列変異の共通パターンを記述する」ものである。 [79]ハップマップは、単一のDNA文字または塩基を含むゲノム内の小規模変異のパターンをカタログ化する。
研究者らは、2008年5月にネイチャー誌に、ヒトゲノム全体にわたる大規模な構造変異の配列に基づく最初の地図を発表しました。[80] [81]大規模な構造変異とは、数千から数百万のDNA塩基に及ぶ人々のゲノムの違いのことです。ゲノム配列の一部が増加または減少したものもあれば、配列の一部が再配置されたものもあります。これらの変異には、個人が特定の遺伝子のコピー数の違い、欠失、転座、逆位が含まれます。
構造的変異
構造変異とは、点突然変異とは対照的に、ヒトゲノムのより大きな部分に影響を及ぼす遺伝子変異を指す。多くの場合、構造変異（SV）は、欠失、重複、挿入、反転、その他の再配置など、50塩基対（bp）以上の変異として定義される。構造変異の約90％は非コード欠失であるが、ほとんどの個人は1,000を超えるそのような欠失を持っている。欠失のサイズは数十塩基対から数万bpに及ぶ。[82]平均して、個人はコード領域を変更する約3つのまれな構造変異（例：エクソンの削除）を持っている。約2％の個人は、超まれなメガベース規模の構造変異、特に再配置を持っている。つまり、染色体内で数百万の塩基対が反転している可能性がある。超まれとは、個人またはその家族にのみ見られ、したがってごく最近発生したことを意味する。[82]
ヒトゲノム全体におけるSNP頻度
一塩基多型 (SNP) はヒトゲノム全体で均一に発生するわけではありません。実際、遺伝子間のSNP頻度には大きな多様性があり、各遺伝子に対する異なる選択圧やゲノム全体にわたる異なる突然変異率および組み換え率を反映しています。しかし、SNP に関する研究はコーディング領域に偏っており、そこから生成されるデータはゲノム全体にわたる SNP の全体的な分布を反映している可能性は低いです。そのため、SNP コンソーシアムのプロトコルはコーディング領域に偏ることなく SNP を識別するように設計されており、コンソーシアムの 100,000 個の SNP は一般にヒト染色体全体の配列多様性を反映しています。SNPコンソーシアムは、2001 年第 1 四半期末までにゲノム全体で識別される SNP の数を 300,000 個に増やすことを目標としています。 [83]
非コード配列の変化とコード配列の同義変化は、非同義変化よりも一般的に多く見られ、アミノ酸の同一性を決定する位置での多様性を減少させるより大きな選択圧を反映している。移行変化は転座よりも一般的であり、CpGジヌクレオチドはおそらく脱アミノ化により最も高い変異率を示している。[要出典]
個人のゲノム
個人ゲノム配列とは、一人の人間のDNAを構成する化学塩基対の（ほぼ）完全な配列である。一塩基多型（SNP）などの遺伝的変異により、医療処置は人によって異なる効果をもたらすため、個人ゲノムの解析は個人の遺伝子型に基づいた個別化された医療処置につながる可能性がある。[84]
最初に決定された個人ゲノム配列は、 2007年のクレイグ・ベンターのものである。公開されたヒトゲノムプロジェクトでは、DNAサンプルを提供したボランティアの身元を保護するため、個人ゲノムの配列は決定されていなかった。その配列は、多様な集団からの複数のボランティアのDNAから得られたものであった。[85]しかし、ベンターが率いるセレラ・ジェノミクスのゲノム配列決定の取り組みの初期段階で、複合サンプルの配列決定から、後にベンター自身であったことが明らかになった単一個人のDNAの使用に切り替える決定が下された。したがって、2000年に公開されたセレラのヒトゲノム配列は、主に1人の男性のものであった。その後、初期の複合由来のデータを置き換え、当初報告された半数体配列ではなく、両方の染色体セットを表す二倍体配列を決定したことで、最初の個人ゲノムの公開が可能になった。[86] 2008年4月には、ジェームズ・ワトソンのゲノムも完了した。 2009年、スティーブン・クエイクは、自ら設計したシーケンサー「ヘリスコープ」から得た自身のゲノム配列を公開した。[87]ユアン・アシュリー率いるスタンフォード大学のチームは、クエイクのゲノムに実装されたヒトゲノムの医学的解釈の枠組みを公開し、初めて全ゲノム情報に基づいた医療上の決定を下した。[88]そのチームはさらに、イルミナの個人ゲノムシーケンシングプログラムの一環として配列決定された最初の家族であるウェスト家にアプローチを拡大した。[89]それ以来、数百の個人ゲノム配列が公開されており、[90]これにはデズモンド・ツツ、[91] [92]やパレオ・エスキモーのものも含まれている。[93] 2012年には、1092のゲノムのうち2つの家族トリオの全ゲノム配列が公開された。[9] 2013年11月、スペインのある家族が4つの個人エクソームデータセット（ゲノムの約1％）をクリエイティブ・コモンズのパブリックドメインライセンスの下で公開しました。[94] [95]パーソナルゲノムプロジェクト（2005年に開始）は、ゲノム配列と対応する医学的表現型の両方を公開している数少ないプロジェクトの1つです。[96] [97]
個人のゲノムの配列決定により、これまで認識されていなかった遺伝子の複雑さのレベルがさらに明らかになりました。パーソナルゲノミクスは、SNPだけでなく構造的変異にも起因するヒトゲノムの多様性のレベルを明らかにするのに役立ちました。しかし、そのような知識を病気の治療や医療分野に応用することは、まだ始まったばかりです。[98] エクソーム配列決定は、エクソームがゲノム配列のわずか1％を占めるに過ぎないが、病気に大きく寄与する突然変異の約85％を占めるため、遺伝性疾患の診断を支援するツールとしてますます人気が高まっています。[99]
人間のノックアウト
ヒトでは、遺伝子ノックアウトはヘテロ接合性またはホモ接合性の 機能喪失型遺伝子ノックアウトとして自然に発生します。これらのノックアウトは、特に異質な遺伝的背景の中では区別が難しいことがよくあります。また、発生頻度が低いため、見つけるのも困難です。
いとこ同士の結婚率が高い国など、血縁関係の比率が高い集団では、ホモ接合遺伝子ノックアウトの頻度が最も高くなります。このような集団には、パキスタン、アイスランド、アーミッシュの集団が含まれます。親子関係の比率が高いこれらの集団は、ヒトのノックアウト研究の対象となっており、ヒトの特定の遺伝子の機能の特定に役立っています。特定のノックアウトを区別することで、研究者はこれらの個人の表現型分析を使用して、ノックアウトされた遺伝子の特徴を明らかにすることができます。
特定の遺伝子のノックアウトは遺伝性疾患を引き起こしたり、有益な効果をもたらす可能性があったり、表現型への影響が全くなかったりすることもある。しかし、ノックアウトの表現型への影響をヒトで判断することは難しい場合がある。ノックアウトの特徴づけと臨床的解釈の難しさには、DNA変異の判定の難しさ、タンパク質機能の破壊の判断（注釈）、モザイクが表現型に与える影響の程度を考慮することなどがある。[100]
ヒトのノックアウトを研究した主要な研究の1つは、パキスタン心筋梗塞リスク研究である。APOC3遺伝子のヘテロ接合性機能喪失遺伝子ノックアウトを持つ人は、変異を持たない人と比較して、高脂肪食を摂取した後の血中トリグリセリド値が低いことがわかった。しかし、 APOC3遺伝子のホモ接合性機能喪失遺伝子ノックアウトを持つ人は、機能的なAPOC3タンパク質を生成しないため、脂肪負荷試験後の血中トリグリセリド値が最も低かった。[101]
ヒトの遺伝性疾患
人間の生物学のほとんどの側面には、遺伝的（遺伝的）要因と非遺伝的（環境的）要因の両方が関係しています。遺伝的変異の中には、医学的性質ではない生物学的側面（身長、目の色、特定の化合物を味わったり嗅いだりする能力など）に影響を与えるものもあります。さらに、遺伝性疾患の中には、適切な環境要因（食事など）との組み合わせでのみ病気を引き起こすものもあります。これらの注意点を踏まえると、遺伝性疾患は、ゲノム DNA 配列変異によって引き起こされる臨床的に定義された疾患と説明できます。最も単純なケースでは、疾患は単一の遺伝子の変異に関連している可能性があります。たとえば、嚢胞性線維症はCFTR 遺伝子の変異によって引き起こされ、白人集団で最も一般的な劣性疾患であり、1,300 を超えるさまざまな変異が知られています。[102]
特定の遺伝子の疾患を引き起こす突然変異は、通常、遺伝子機能の点で重篤であり、まれであるため、遺伝性疾患も同様に個別にはまれです。しかし、遺伝性疾患を引き起こすために変化する可能性のある遺伝子は多数あるため、全体として、特に小児科では、既知の病状の重要な構成要素を構成しています。分子的に特徴付けられた遺伝性疾患は、根本的な原因遺伝子が特定されている疾患です。現在、OMIMデータベースには、約2,200のそのような疾患が注釈付けされています。[102]
遺伝性疾患の研究は、多くの場合、家族ベースの研究によって行われます。フィンランド、フランス系カナダ、ユタ、サルデーニャなどのいわゆる創始者集団の場合、特に集団ベースのアプローチが採用される場合もあります。遺伝性疾患の診断と治療は、通常、臨床/医学遺伝学の訓練を受けた遺伝学者（医師）によって行われます。ヒトゲノム計画の結果により、遺伝子関連疾患の遺伝子検査の利用可能性が高まり、最終的には治療が改善される可能性があります。親は遺伝性疾患の検査を受け、その結果、遺伝の可能性、子孫に遺伝性疾患を起こさない方法や改善する方法についてのカウンセリングを受けること ができます。
DNA 配列変異には、完全な染色体過剰または染色体欠損から 1 つのヌクレオチドの変化まで、さまざまな種類があります。一般的に、ヒト集団で自然に発生する遺伝的変異の多くは表現型的に中立であると考えられています。つまり、個人の生理機能にはほとんどまたはまったく影響がありません (ただし、進化の時間枠で定義された適応度のわずかな違いがある場合があります)。遺伝性疾患は、既知の配列変異のいずれかまたはすべてによって引き起こされる可能性があります。新しい遺伝性疾患を分子的に特徴付けるには、特定のゲノム配列変異と調査中の臨床疾患との因果関係を確立する必要があります。このような研究は、ヒト分子遺伝学の領域を構成します。
ヒトゲノムおよび国際ハップマッププロジェクトの出現により、糖尿病、喘息、片頭痛、統合失調症など、多くの一般的な疾患に対する微妙な遺伝的影響を調査することが可能になりました。特定の遺伝子のゲノム配列変異とこれらの疾患の一部との間には因果関係が示されており、一般メディアで大きく報道されることも多いものの、原因が複雑で、多くの異なる遺伝的要因と環境的要因が関与しているため、通常はそれ自体が遺伝性疾患とは見なされていません。そのため、特定の病状を遺伝性疾患と呼ぶべきかどうかについては、特定のケースで意見の相違が生じることがあります。
言及されているその他の遺伝性疾患としては、カルマン症候群およびファイファー症候群（遺伝子FGFR1）、フックス角膜ジストロフィー（遺伝子TCF4）、ヒルシュスプルング病（遺伝子RETおよびFECH）、バルデット・ビードル症候群1（遺伝子CCDC28BおよびBBS1）、バルデット・ビードル症候群10（遺伝子BBS10）、および顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー2型（遺伝子D4Z4およびSMCHD1）がある。[103]
ゲノムシークエンシングにより、ゲノムを特定の場所に絞り込み、遺伝性疾患を引き起こす変異をより正確に見つけることができるようになりました。次世代シークエンシング（NGS）と呼ばれる新しいシークエンシング手法を使用すれば、ゲノムシークエンシングと同時にコピー数変異（CNV）と一塩基変異（SNV）も検出できます。 [104]これはゲノムのごく一部、約1～2％のみを解析します。このシークエンシングの結果は、アッシャー症候群、網膜疾患、聴覚障害、糖尿病、てんかん、リー病、遺伝性癌、神経筋疾患、原発性免疫不全症、重症複合免疫不全症（SCID）、ミトコンドリア疾患などの遺伝性疾患の臨床診断に使用できます。[105] NGSは、妊娠前に疾患のキャリアを特定するためにも使用できます。このシーケンシングで検出できる疾患には、テイ・サックス病、ブルーム症候群、ゴーシェ病、カナバン病、家族性自律神経失調症、嚢胞性線維症、脊髄性筋萎縮症、脆弱X症候群などがあります。次世代ゲノムシーケンシングでは、特定の民族集団に多く見られる疾患を具体的に探すように絞り込むことができます。[106]
進化
哺乳類ゲノムの比較ゲノム研究によると、現存する系統が分岐してから約2億年経ってから、ヒトゲノムの約5%が進化によって保存されており、遺伝子の大部分が含まれていることが示唆されている。 [107] [108]公開されているチンパンジーゲノムは、直接配列比較でヒトゲノムと1.23%異なっている。 [109]この数字の約20%は、それぞれの種内の変異によるもので、共有遺伝子ではヒトとチンパンジーの間で一貫した配列の相違は約1.06%にとどまっている。[110]しかし、このヌクレオチドごとの違いは、各ゲノムの共有されていない部分、つまりヒトまたはチンパンジーに固有の機能遺伝子の約6%を考えると、小さいものである。[111]
言い換えれば、人間とチンパンジーの間に見られる大きな違いは、共通遺伝子の DNA 配列の変化というよりも、遺伝子の数、機能、発現におけるゲノムレベルの変異によるところが大きい、あるいはそれ以上である可能性がある。実際、人間の間でさえ、これまで認識されていなかった量のコピー数変異 (CNV) があり、ヒトゲノムの 5～15% を占めることもある。言い換えれば、人間同士では、+/- 5 億塩基対の DNA があり、その中には活性遺伝子、不活性遺伝子、または異なるレベルで活性な遺伝子がある可能性がある。この発見の完全な重要性はまだ分からない。平均して、典型的なヒトのタンパク質コード遺伝子は、チンパンジーのオルソログとわずか 2 個のアミノ酸置換だけ異なる。ほぼ 3 分の 1 のヒト遺伝子は、チンパンジーのオルソログとまったく同じタンパク質翻訳を持つ。 2つのゲノムの主な違いは、ヒトの第2染色体であり、これはチンパンジーの第12染色体と第13染色体の融合産物に相当します。 [112]（後にそれぞれ第2A染色体と第2B染色体に改名されました）。
人間は近年の進化の過程で嗅覚受容体遺伝子の異常な喪失を経験しており、これが他のほとんどの哺乳類と比較して嗅覚が比較的粗いことを説明している。進化論的証拠は、人間や他のいくつかの霊長類種における色覚の出現により嗅覚の必要性が減少したことを示唆している。[113]
2016年9月、科学者たちは、人間のDNA遺伝子研究に基づいて、今日の世界中のすべての非アフリカ人は、 5万年から8万年前にアフリカを出た単一の集団に遡ることができると報告しました。[114]
ミトコンドリアDNA
ヒトのミトコンドリア DNA は、ミトコンドリア疾患に間違いなく関与しているため、遺伝学者にとって非常に興味深いものです。また、ヒトの進化についても明らかにしています。たとえば、ヒトのミトコンドリアゲノムの変異の分析により、母系のすべての人類の最近の共通祖先が存在するという仮説が立てられました (ミトコンドリア・イブを参照)。
活性酸素種への曝露によって引き起こされる損傷のため、ミトコンドリア DNA (mtDNA) は核 DNA よりも変異率が速い。この 20 倍高い変異率により、mtDNA は母系の祖先のより正確な追跡に使用できる。[要出典]集団における mtDNA の研究により、シベリアからのアメリカ先住民の移住[115]や東南アジアからのポリネシア人の移住など、古代の移動経路をたどることが可能になった。[要出典]また、これは、純粋に母系の系統で受け継がれたヨーロッパ人の遺伝子混合にはネアンデルタール人のDNAの痕跡がないことを示すためにも使用されている。 [116] mtDNA の継承は限定的な全か無かの形式であるため、ネアンデルタール人の祖先の割合が高いか、その mtDNA に対して強い正の選択がない限り、この結果 (ネアンデルタール人の mtDNA の痕跡がない) はありそうである。たとえば、5世代前まで遡ると、32人の祖先のうち1人だけがその人のmtDNAに寄与しているため、この32人のうち1人が純粋なネアンデルタール人であれば、その人の常染色体DNAの約3％がネアンデルタール人起源であると予想されますが、ネアンデルタール人のmtDNAの痕跡がまったくない可能性は約97％です。[要出典]
エピゲノム
エピジェネティクスは、クロマチンパッケージング、ヒストン修飾、DNAメチル化など、主要なDNA配列を超えたヒトゲノムのさまざまな特徴を説明し、遺伝子発現、ゲノム複製、その他の細胞プロセスの調節に重要です。エピジェネティックマーカーは、特定の遺伝子の転写を強めたり弱めたりしますが、DNAヌクレオチドの実際の配列には影響しません。DNAメチル化は、遺伝子発現に対するエピジェネティック制御の主要な形態であり、エピジェネティクスで最もよく研究されているトピックの1つです。発達中、ヒトDNAメチル化プロファイルは劇的な変化を経験します。初期の生殖細胞では、ゲノムのメチル化レベルは非常に低いです。これらの低レベルは、通常、活性遺伝子を表します。発達が進むにつれて、親の刷り込みタグがメチル化活性の増加につながります。[117] [118]
エピジェネティックパターンは、個体内の組織間だけでなく、個体間でも識別できます。エピジェネティック状態のみが異なる同一の遺伝子は、エピアレルと呼ばれます。エピアレルは、個体の遺伝子型によって直接決定されるもの、遺伝子型の影響を受けるもの、遺伝子型とはまったく関係のないものの3つのカテゴリに分類できます。エピゲノムは環境要因によっても大きく影響されます。食事、毒素、ホルモンはエピジェネティック状態に影響を与えます。食事療法の研究では、メチル欠乏食はエピゲノムの低メチル化と関連していることが実証されています。このような研究により、エピジェネティクスは環境とゲノムの重要なインターフェイスであることが証明されています。[119]
参照
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外部リンク
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ウィキメディア・コモンズには、ヒト染色体に関連するメディアがあります。
- T2T-CHM13 v2.0 の注釈付き (バージョン 110) ゲノム ビューア
- 完全なヒトゲノム T2T-CHM13 v2.0 (ギャップなし)
- Ensembl Ensemblゲノム ブラウザ プロジェクト
- 国立医学図書館ゲノムデータビューア (GDV)
- T2T-CHM13 v2.0 を使用した UCSC ゲノム ブラウザ
- Uniprot: 染色体ごとの遺伝子リスト
- ヒトゲノムプロジェクト
- 国立ヒトゲノム研究所
- 国立公衆衛生ゲノム局
- シンプルなヒトゲノムビューア