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国際ハップマッププロジェクトは、ヒトゲノムのハプロタイプマップ（ハップマップ）を作成し、ヒトの遺伝的変異の一般的なパターンを明らかにすることを目的とした組織です。ハップマップは、健康、疾患、薬剤や環境要因への反応に影響を与える遺伝子変異を特定するために利用されます。このプロジェクトによって得られた情報は、研究目的で自由に利用できます。
国際ハップマッププロジェクトは、カナダ、中国（香港を含む）、日本、ナイジェリア、英国、米国の学術センター、非営利の生物医学研究グループ、民間企業の研究者間の協力によるものです。2002年10月27日から29日の会議で正式に開始され、約3年かかると予想されていました。3つのフェーズで構成され、フェーズIで得られた完全なデータは2005年10月27日に公開されました。[ 1 ]フェーズIIデータセットの分析は2007年10月に公開されました。[ 2 ] フェーズIIIデータセットは2009年春に公開され、最終結果を発表する出版物は2010年9月に公開されました。[ 3 ]
まれなメンデル遺伝病とは異なり、一般的な疾患（糖尿病、癌、心臓病、脳卒中、うつ病、喘息など）の発症と進行、または薬理学的薬剤に対する個々の反応には、さまざまな遺伝子と環境の組み合わせが関与している。[ 4 ]これらの疾患に関与する遺伝的要因を見つけるには、原理的にはゲノムワイド関連解析を行うことができる。つまり、疾患のある人とない人の両方の完全な遺伝子配列を取得し、2つのゲノムセット間の違いを探す。当時、このアプローチは、全ゲノムシーケンスのコストのため実現不可能だった。HapMapプロジェクトは、近道を提案した。
血縁関係のない2人の人間は、 DNA配列の約99.5%を共有していますが、ゲノムは特定のヌクレオチドの位置で異なります。このような部位は一塩基多型（SNP）として知られており、結果として生じる可能性のある遺伝子型のそれぞれは対立遺伝子と呼ばれます。[ 5 ] HapMapプロジェクトは、各対立遺伝子が人口の少なくとも1%に存在する一般的なSNPのみに焦点を当てています。
男性の場合、性染色体を除いて、すべての染色体は各人が2コピーずつ持っています。各SNPについて、人が持つ対立遺伝子の組み合わせを遺伝子型と呼びます。遺伝子型判定とは、特定の部位で人がどのような遺伝子型を持っているかを明らかにすることです。HapMapプロジェクトでは、269人のサンプルを選び、数百万個の明確に定義されたSNPを選択し、これらのSNPについて個人の遺伝子型判定を行い、その結果を発表しました。[ 6 ]
同一染色体上の近接するSNPの対立遺伝子は相関している。具体的には、ある個体の1つのSNPの対立遺伝子が分かっている場合、近接するSNPの対立遺伝子を予測できることが多く、このプロセスは遺伝子型推定として知られている。[ 7 ]これは、各SNPが進化の歴史において単一の点突然変異として発生し、その後、他のより以前の点突然変異に囲まれた染色体上で受け継がれてきたためである。染色体上で大きく離れたSNPは、通常、あまり相関していない。これは、各世代で組換えが起こり、2つの染色体の対立遺伝子配列が混ざり合うためである。特定の染色体上の連続する対立遺伝子の配列はハプロタイプとして知られている。[ 8 ]
特定の疾患に関与する遺伝的要因を特定するには、以下の手順で進めることができます。まず、ゲノム内の特定の関心領域を特定します。これは、以前の遺伝学的研究から得られた情報に基づいている場合があります。この領域内で、 HapMapデータからタグSNPのセットを特定します。タグSNPとは、その領域内の他のすべてのSNPと非常に高い相関関係にあるSNPのことです。これらのタグSNPを用いて、遺伝子型推定により他のSNPを決定（推定）し、ハプロタイプ全体を高い信頼性で特定します。次に、疾患のある人とない人を含む複数の個体で、これらのタグSNPの遺伝子型を決定します。この2つのグループを比較することで、疾患に関与している可能性のある位置とハプロタイプを特定します。
ハプロタイプは一般的に集団間で共有されますが、その頻度は大きく異なる場合があります。HapMapに含めるために4つの集団が選択されました。ナイジェリアのイバダン出身の成人および両親のヨルバ族のトリオ30組（YRI）、北欧および西欧系の祖先を持つユタ州在住者のトリオ30組（ CEU）、日本の東京出身の血縁関係のない日本人44人（JPT）、中国の北京出身の血縁関係のない漢民族45人（CHB）です。これらの集団から明らかになったハプロタイプは他の多くの集団の研究に役立つはずですが、並行して、プロジェクトにさらに集団を含めることの有用性を検討する研究が現在行われています。
すべてのサンプルは、適切なインフォームドコンセントを得た上で、コミュニティ参加プロセスを通じて収集されました。コミュニティ参加プロセスは、文化的に特有の懸念事項を特定し、それに対応しようと試み、参加コミュニティがインフォームドコンセントとサンプル収集プロセスに意見を述べられるように設計されました。[ 9 ]
フェーズ III では、11 のグローバル祖先グループが集められました: ASW (米国南西部のアフリカ系祖先); CEU (CEPH コレクションの北欧および西欧系祖先を持つユタ州住民); CHB (中国北京の漢民族); CHD (コロラド州デンバー大都市圏の中国人); GIH (テキサス州ヒューストンのグジャラート系インド人); JPT (日本東京の日本人); LWK (ケニアウェブイのルヒヤ族); MEX (カリフォルニア州ロサンゼルスのメキシコ系祖先); MKK (ケニアキニャワのマサイ族); TSI (イタリアのトスカーナ人); YRI (ナイジェリアイバダンのヨルバ族)。[ 10 ]
また、9 つの均質サンプル以外のグループで SNP をより適切に識別できるように、3 つの複合パネルも作成されています。CEU+TSI (CEPH コレクションの北欧および西欧の祖先を持つユタ州住民とイタリアのトスカーナ人を組み合わせたパネル)、JPT+CHB (日本の東京の日本人と中国の北京の漢民族を組み合わせたパネル)、および JPT+CHB+CHD (日本の東京の日本人、中国の北京の漢民族、コロラド州デンバー都市圏の中国人を組み合わせたパネル)。たとえば、CEU+TSI は、CEU 単独よりも英国の個人のより良いモデルです。[ 10 ]
1990年代には、患者の全ゲノム配列を決定するのは費用がかさんだ。そのため、国立衛生研究所は「近道」というアイデアを採用し、多くの人が変異DNA単位を持つゲノム上の部位だけを調べることにした。この近道の背後にある理論は、主要な疾患は一般的であるため、それらを引き起こす遺伝子変異も同様に一般的であるはずだというものだった。自然選択は、子供が成長する前に健康を損なう変異をヒトゲノムから排除するが、人生の後半で発症する変異には効果がなく、それらがかなり一般的になることを許容する、というのがこの理論の主張だった（2002年、国立衛生研究所は、ヨーロッパ人、東アジア人、アフリカ人のゲノムにおける一般的な変異をカタログ化するハップマップと呼ばれる1億3800万ドルのプロジェクトを開始した）。[ 11 ]
第I相試験では、5,000塩基ごとに1つの共通SNPの遺伝子型判定が行われた。全体として、100万個以上のSNPの遺伝子型判定が行われた。遺伝子型判定は、5種類の異なる遺伝子型判定技術を用いて10の施設で実施された。遺伝子型判定の品質は、重複サンプルまたは関連サンプルの使用、および各施設が共通SNPセットの遺伝子型判定を行う定期的な品質チェックによって評価された。
カナダの研究チームは、モントリオールのマギル大学のトーマス・J・ハドソン氏が率い、2番染色体と4番短腕染色体に焦点を当てた。中国チームは北京と上海の楊煥明氏と香港の崔屓嗟氏が率い、染色体3、8p、21に焦点を当てた。日本チームは東京大学の中村祐介氏が率い、染色体5、11、14、15、16、17、19に焦点を当てた。英国チームはサンガー研究所のデビッド・R・ベントレー氏が率い、染色体1、6、10、13、20に焦点を当てた。米国には4つの遺伝子型判定センターがあった。サンディエゴのイルミナ社のマーク・チー氏とアーノルド・オリファント氏が率いるチーム（染色体8q、9、18q、22、Xを研究）、米国ケンブリッジのブロード研究所のデビッド・アルトシュラー氏とマーク・デイリー氏が率いるチーム（染色体4q、7q、18p、Y、ミトコンドリア）、ヒューストンのベイラー医科大学のリチャード・ギブス率いるチーム（染色体12）、およびカリフォルニア大学サンフランシスコ校のプイヤン・クォック率いるチーム（染色体7p）による研究である。
マップを作成するのに十分な数のSNPを取得するため、コンソーシアムは数百万個の追加SNPを発見する大規模な再シーケンスプロジェクトに資金を提供しました。これらのSNPは公開データベースであるdbSNPに登録されました。その結果、2006年8月までに、データベースには1,000万個以上のSNPが登録され、そのうち40%以上が多型性であることが確認されました。これに対し、プロジェクト開始時点では、300万個未満のSNPしか特定されておらず、多型性であることが確認されていたのはそのうちの10%以下でした。
第II相では、 Perlegen SciencesのDavid R. Cox、 Kelly A. Frazerらがゲノム全体で200万個以上のSNPの遺伝子型を決定し、 Affymetrix社が50万個のSNPの遺伝子型を決定した。
プロジェクトによって生成されたすべてのデータ（SNP頻度、遺伝子型、ハプロタイプなど）はパブリックドメインに置かれ、ダウンロード可能です。[ 12 ]ウェブサイトは2016年に閉鎖されましたが、元のデータはまだダウンロード可能です。[ 13 ]ウェブサイトには、関心のある任意の領域のSNP、その対立遺伝子頻度、および近くのSNPとの関連性を検索できるゲノムブラウザが含まれていました。特定の関心領域のタグSNPを決定できるツールも提供されていました。これらのデータは、広く使用されているHaploviewプログラムから直接アクセスすることもできます。
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