カルマン症候群

カルマン症候群（KS）は、思春期の開始または完全な完了を妨げる遺伝性疾患です。カルマン症候群は、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症と呼ばれる一群の疾患の一種です。^[1]他の形態の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症と区別す​​るために、カルマン症候群には嗅覚の完全な欠如（無嗅覚症）または嗅覚の低下という追加症状があります。^{[2] [3] [4]}治療せずに放置すると、二次性徴が不明瞭になり、性腺機能低下症の兆候が見られ、ほぼ例外なく不妊になり、骨粗しょう症を発症するリスクが高まります。^[2] 顔、手、骨格系に影響を与える他のさまざまな身体症状も発生する可能性があります。^[3]

根本的な原因は、嗅板から視床下部への GNRH ニューロンの移動に欠陥があり、先天性 GNRH 欠乏症につながることです。これにより、嗅覚障害 (無嗅覚症)、色覚異常などの視覚障害が引き起こされ、LH レベルの低下に関連する視床下部の欠乏症が引き起こされ、男性の性ホルモンであるテストステロン、女性の性ホルモンであるエストロゲンとプロゲステロンに影響を及ぼします。診断は通常、思春期が始まらない 10 代の間に行われます。^[4]カルマン症候群の診断は、臨床評価、内分泌検査、遺伝子分析に基づいています。ホルモン レベルは通常、性ステロイドとゴナドトロピンのレベルが低いことを示します。^[5]

通常、男女ともに生涯にわたる治療が必要です。ホルモン補充療法（HRT）は、不足しているテストステロンまたはエストロゲンとプロゲステロンを補充することを目的とした主な治療法です。専門的な不妊治療も利用できます。^[6]ホルモン補充療法は、二次性徴と生殖能力を誘発し維持するために使用されます。^[7]

この症状は、女性よりも男性に多く診断されます。^[8] 2011年にフィンランドの人口を対象に行われた調査では、推定発生率は全体で48,000人に1人、男性では30,000人に1人、女性では125,000人に1人でした。^{[9]カルマン症候群は、1944年に}ドイツ系アメリカ人の遺伝学者フランツ・ヨーゼフ・カルマン によって発表された論文で初めて名前が付けられました。^{[10] [11]}無嗅覚症と性腺機能低下症の関連は、1856年にスペインの医師アウレリアーノ・マエストレ・デ・サン・フアンによってすでに指摘されていました。^{[12] [13]}

カルマン症候群は、KAL1、FGFR1、FGF8、PROKR2、PROK2など、視床下部と嗅球の発達に関与するいくつかの遺伝子の変異によって引き起こされます。これらの変異は、胚発生中に嗅板から視床下部へのGnRH産生ニューロンの移動を阻害します。^[14]

通常、カルマン症候群（KS）/低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（HH）の症例を、単純な体質的な思春期遅延と区別することは困難です。しかし、思春期が14歳（女子）または15歳（男子）までに始まっておらず、以下に示す非生殖機能の特徴の1つ以上が存在する場合は、生殖内分泌専門医への紹介が賢明です。^{[15] [2] [8]}

KSと他の形態のHHの特徴は、「生殖性」と「非生殖性」の2つの異なるカテゴリーに分けられます。^{[4] [13] [6] [16] [3]}

• 思春期が始まらない、または完全に完了しない。^[2]
• 男性の精巣の発育不全（サイズが4ml未満、正常範囲は12〜25ml）。^[2]
• 原発性無月経（月経が始まらない状態）^[8]
• 二次性徴の定義が曖昧である。^[3]
• 男性の場合、5～10％に小陰茎がみられる。 ^[2]
• 出生時の停留精巣（精巣が下降していない状態）。^[2]
• ゴナドトロピン LHとFSHのレベルが低い。^[3]
• 男性ではテストステロン、女性ではエストロゲン/プロゲステロンの低値による性腺機能低下症。^[3]
• 不妊症^[2 ]

• 嗅覚が完全に欠如している（無嗅覚症）か、嗅覚が著しく低下している（嗅覚低下症）。これがカルマン症候群の特徴であり、他のHH症例では見られません。HH症例の約50％は嗅覚障害を伴い、カルマン症候群と呼ばれることがあります。^[3]
• 口蓋裂、口唇裂、またはその他の正中線頭蓋顔面欠損。^[4]
• 神経性聴覚障害^[3]
• 片方の腎臓が欠損している状態（片側腎無形成症）^[3]
• 手足の裂傷（欠損症）、中指の短縮（中手骨）^[3]、脊柱側弯症^{[17]などの骨格異常}
• 手動共同運動（手の鏡映運動）^[3]
• 歯の欠損（歯欠損症）^[3]
• 脳性運動失調症によるバランスや協調性の低下。^[8]
• コロボーマや眼瞼下垂などの眼の欠陥^[13 ]
• 色覚異常の発生率の増加^{[18] [19]}

KS/HHの各症例の正確な遺伝的性質によって、生殖機能以外の特徴がどれか（もしあれば）発生するかどうかが決まります。症状の重症度も症例によって異なります。家族であっても、症状の範囲や重症度が同じとは限りません。^{[3] [8]}

KS/HH は出生時から存在する場合がほとんどですが、成人発症型は男女ともに見られます。その場合、視床下部-下垂体-性腺系(HPG 系) は出生時から成人期まで正常に機能し、正常な思春期と生殖機能をもたらします。その後、HPG 系は完全に機能しなくなるか、明らかな原因 (下垂体腫瘍など) もなく成人期に GnRH 放出が非常に低いレベルにまで減少します。これにより、テストステロンまたはエストロゲン レベルが低下し、不妊症になります。^{[17] [20]}

機能性視床下部性無月経は、身体的または心理的ストレスや栄養失調に反応してHPG軸が抑制される女性にみられますが、ストレス因子が除去されると回復します。^[2]

KS/HH の症例の中には、成人期に HPG 軸が正常な機能を回復し、GnRH、LH、FSH レベルが正常レベルに戻るケースもあるようです。これは推定 10 ～ 22% の人に発生し、主に KS 症例ではなく正常浸透圧性先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 (CHH) の症例で、何らかのテストステロン補充療法を受けた人にのみ見られます。通常、テストステロン単独治療中に精巣容積が増加し、治療を中止するとテストステロン レベルが正常に戻った場合にのみ発見されます。このタイプの KS/HH は、男性が停留精巣の病歴がある場合にはほとんど発生しません。^{[8] [4]}

KSや他の形態のHHに罹患した人は、ほぼ例外なく正常な性分化を持って生まれます。つまり、身体的には男性または女性です。これは、妊娠12～20週頃に胎盤から分泌されるヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）によるもので、KSやCHHの影響を受けないのが普通です。^[21]

KS/HHの人は、出生から6か月齢の間に通常起こるミニ思春期と呼ばれるGnRH、LH、FSHの急増がみられません。この急増は精巣が陰嚢に下降するのを助けるため、乳児の男児にとって特に重要です。KS/HH以外の小児におけるGnRH/LH/FSHの急増は、男児ではテストステロン、女児ではエストロゲンとプロゲステロンを検出可能なレベルにします。この急増の欠如は、男児でKS/HHが疑われる場合の診断ツールとして時々使用されますが、女児では通常、診断に十分なほど明確ではありません。^[4]

KS/CHH の副作用として、二次性骨粗鬆症または骨減少症を発症するリスクが増加する可能性があります。骨密度の維持には、エストロゲン (女性) またはテストステロン (男性) が不可欠です。^{[22]テストステロンまたはエストロゲンのいずれかが不足すると、}骨吸収速度が上昇すると同時に、骨形成速度が低下します。全体として、骨が弱くなり、骨折しやすくなる可能性があります。^[要出典]

KS/CHHの診断が遅れた場合のように、エストロゲンやテストステロンが低い状態が短期間続いたとしても、骨粗鬆症を発症するリスクが高まりますが、喫煙などの他の危険因子も関係するため、発症リスクは人によって異なります。骨密度をモニタリングするために、骨密度スキャンが推奨されます。^[17]

骨密度スキャンは、二重エネルギーX線吸収測定スキャン（DEXAまたはDXAスキャン）として知られています。これは簡単な検査で、実施に15分もかかりません。脊椎と腰の特殊なX線写真を撮影し、骨密度を測定し、その結果を一般人口の若い健康な成人の平均値と比較します。^[23]

適切なカルシウム濃度、そしておそらくもっと重要なのはビタミンD濃度が、健康な骨密度に不可欠です。KS/CHHの患者の中には、濃度を検査され、症状の悪化を防ぐために追加のビタミンD錠剤または注射を処方される人もいます。ビタミンDが一般的な健康に果たす役割は現在綿密に調査されており、一部の研究者は、ビタミンD欠乏症は多くの集団で蔓延しており、他の病気と関連している可能性があると主張しています。^[24]

重度の骨粗鬆症の患者の中には、ホルモン補充療法に加えて骨量を維持するためにビスフォスフォネートが処方される場合もあります。 ^[25]

現在までに、少なくとも25種類の遺伝子が、GnRHの産生や活性の阻害を介してカルマン症候群やその他の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を引き起こす原因となっていることが示唆されている（37）。これらの遺伝子はあらゆる遺伝形式をカバーしており、どの遺伝子欠陥もすべての症例に共通していることが示されていないため、遺伝子検査や遺伝予測は困難である。^{[26] [27]}

KS/CHHの原因となる遺伝子の数は増え続けています。^[16]さらに、KS/CHHのいくつかの症例は、2つの別々の遺伝子欠陥が同時に発生することによって引き起こされると考えられています。^[8]

個々の遺伝子の欠陥は特定の症状と関連している可能性があり、どの遺伝子を検査すべきかを特定するのに役立ちます。^{[8] [3]} KS/CHH症例の35～45％は遺伝的原因が不明です。^[28]

ANOS1遺伝子欠陥（以前はKAL-1として知られていた）は最初に発見され、最も一般的に検査されたものである。これはカルマン症候群のX連鎖型を引き起こし、嗅覚障害、両手共同運動、腎無形成などの追加症状に関連している。この欠陥はカルマン症候群/CHH症例の5〜10％の原因であると考えられている。^{[8] [3]}

カルマン症候群やその他の形態の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の根本的な原因は、視床下部ホルモンであるGnRHが正しく作用しないことである。GnRH単独欠損症（IGD）という用語は、これらの疾患の主な原因を強調し、いくつかの類似した症状を共有するが異なる病因を持つクラインフェルター症候群やターナー症候群などの他の疾患と区別するため、このグループの疾患を説明するためにますます使用されている。 ^[29]性腺機能低下症という用語は、男性ではテストステロン、女性ではエストロゲンとプロゲステロンという性ホルモンの循環レベルが低いことを指す。性腺機能低下症は、いくつかの異なるメカニズムを通じて発生する可能性がある。低ゴナドトロピン性という用語の使用は、HHで見られる性腺機能低下症が、通常は下垂体前葉から放出される黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）として知られるゴナドトロピンホルモンの産生の中断によって引き起こされるという事実に関係している。^{[16] [28]} GnRH活性の不全は、 視床下部内のGnRH放出ニューロンの欠如に起因する可能性があります。HHは、LHとFSHの産生のみが影響を受ける単独の病状として発生する場合もあれば、複合的な下垂体機能不全の病状として発生する場合もあります。^[要出典]

正常な胎児の発育の最初の10週間で、 GnRH放出ニューロンは鼻腔の元の発生源から移動し、視床下部内に到達します。これらのニューロンは、嗅上皮を形成する嗅板と呼ばれる発達中の頭部の領域で発生し、嗅神経線維とともに篩骨板を通過して前脳前部に入ります。そこから視床下部となる部位に移動します。嗅神経線維の発達に問題があれば、GnRH放出ニューロンが脳へ向かうのを妨げます。^[30]

KSやその他のCHHの診断は、正常な体質的な思春期遅延とKS/CHHの症例との区別が難しいため複雑です。^{[31] [6] [32]}思春期遅延の検査中に除外診断が見つかることがよくあります。^{[33] [34] [35]}

男性の場合、年齢相応のテストステロン値を使用することで、KS/CHH と思春期遅延の症例を区別することができます。思春期が明らかでない場合、特に精巣の発達が見られない場合、生殖内分泌専門医による診察が適切である可能性があります。16 歳までに思春期が明らかでない場合は、内分泌専門医による診察を受ける必要があります。^[36] KS/CHH の乳児では、ゴナドトロピンとテストステロンまたはエストロゲンの正常な出生後ホルモンの急増が見られないため、生後 6 か月未満で KS/CHH の出生後診断が可能な場合があります。特に男児の場合、血液中に検出可能なホルモンが存在しないことが診断指標として使用できます。^[37]

女性の場合、 KS/CHHの症例を検討する前に、まず無月経の他の原因を調査する必要があるため、診断がさらに遅れることがあります。 ^[38]

KS/CHH の正常な診断には、同様の症状を引き起こす可能性のある他の疾患を除外するためのさまざまな臨床検査、生化学検査、放射線学的検査が含まれます。^{[引用が必要]}

• 身長を標準的な成長曲線と比較します。
• 性的発達のタナー段階の判定。（KS/CHHの男性は通常、性器の発達段階IまたはII、女性の乳房の発達段階I、男女ともに陰毛の発達段階IIIにあります。）^[3]
• 男性の小陰茎および停留精巣（停留精巣）の検査。
• 精巣容積の測定。
• 女性の乳房の発達と初潮年齢を確認します。
• 臭気パネルまたはペンシルバニア大学嗅覚識別テスト（UPSIT）を使用して嗅覚をチェックする
• 聴覚障害の有無を確認します。
• 歯の欠損や口唇裂、口蓋裂の有無を確認します。
• 皮膚と髪の色素沈着をチェックします。
• 手の鏡像運動や神経発達遅延の兆候がないか確認します。

^{[4] [3]}

• FSH、LH、テストステロン、エストロゲン、プロラクチンを含む早朝のホルモン検査。
• 視床下部および下垂体の活動を調べるための GnRH および/または hCG 刺激試験。
• 精子検査
• 肝機能、腎機能、炎症マーカー検査。
• 染色体異常を調べるための核型検査。

^{[4] [3]}

• 骨年齢を判定するために手首のX線検査を実施します。
• 脳MRI検査により、視床下部または下垂体の構造異常を除外し、嗅球の存在を確認します。
• 片側腎無形成症を除外するための腎臓の超音波検査。
• 骨粗鬆症または骨減少症の有無を調べるための骨密度スキャン（DXA ） 。

^{[4] [3]}

男女ともに、治療の最初の目標は、通常思春期に見られる二次性徴の発達である。 ^{[3] [39] [34] [35] [40]}この目標が達成されたら、性機能、骨の健康、性欲、全般的な健康を維持するために、男性と女性の両方で継続的なホルモン補充療法が必要となる。 ^[4]男性では、正常な筋肉量を維持するためにテストステロン補充療法が必要である。^[3]

KS/CHHが疑われる男児の場合、停留精巣や小陰茎がある場合は、手術やゴナドトロピンまたはDHT治療による早期治療が必要となることがあります。KS/CHHの女性は通常、思春期まで治療を必要としません。現在、嗅覚の欠如、手の鏡映運動、または片方の腎臓の欠如に対する治療法はありません。^[4]

KS/CHHの男性と女性の両方の治療法は、通常、ホルモン補充療法と不妊治療の両方に使用できる3つの選択肢のいずれかで構成されます。^{[3] [4]}

• 性ホルモン補充（テストステロンまたはエストロゲンとプロゲステロン）。
• ゴナドトロピン療法（FSH と LH の活動を再現する薬剤）。
• GnRHパルス療法。

治療方法と投与量は、治療を受ける個人によって異なります。通常、若い患者の場合、成人投与量に達する前に二次性徴を発現させるために、初期治療は低用量で行われます。^[3]

KS/CHHの男性の場合、テストステロンの投与方法には、毎日のパッチ、毎日のジェルの使用、毎日のカプセル、皮下または筋肉内注射、または6か月ごとのインプラントなどがあります。テストステロンの同化作用とアンドロゲン作用の両方を確実に達成するために、さまざまなテストステロン製剤が使用されます。 [ 4 ] ^{[ 6]} 鼻腔テストステロン投与法は開発されていますが、KS/CHH治療での使用は正式に評価されていません。^[3]

ゴナドトロピン療法は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）注射の形で行われ、FSHの使用の有無にかかわらず、男性患者において、二次性徴の発達と妊娠誘発の可能性を誘発するためにも使用されることがある。^[4]

女性の場合、ホルモン補充療法にはエストロゲンとプロゲステロンの使用が含まれます。まず、乳房の発達を最大限にするためにエストロゲンを錠剤またはジェルの形で使用し、次にエストロゲンとプロゲステロンの組み合わせを使用します。^{[4] [3]}子宮内膜（子宮の内側）を健康に保つために、通常、周期的なプロゲステロンが必要です。^[3]

男性の場合、治療のモニタリングには通常、血清テストステロン、インヒビンB、ヘマトクリット、前立腺特異抗原（PSA）の測定が必要です。注射を使用する場合は、注射サイクル全体を通じて適切なレベルのテストステロンが達成されるように、トラフレベルを測定します。^[4]

女性の場合、モニタリングは通常、エストロゲン、FSH、LH、インヒビンB、抗ミュラー管ホルモン（AMH）の測定で構成されます。^[4]

標準的なホルモン補充療法では、通常、男性でも女性でも生殖能力は誘発されず、男性では精巣の成長も起こりません。思春期の早期治療は、KS/CHH患者の心理的健康に役立ちます。^[4]

ゴナドトロピン療法は、男性患者と女性患者の両方に使用され、一部の人々の生殖能力を高めることができる。^{[4] [3]}

脈動性GnRH療法は、特に女性の妊娠能力を高めるためにも使用できますが、その使用は少数の専門治療センターに限られています。^[3]

KS/CHHの男性の場合、不妊症は主に精巣内での精子生成の不足が原因です。精子生成は、マイクロインフュージョンポンプで投与されるGnRHの使用、またはゴナドトロピン注射（ hCG、FSH、hMG ）の使用によって達成できます。自然妊娠に十分な精子生成を達成するのにかかる時間は人によって異なります。治療前の精巣が非常に小さく、停留精巣の履歴がある場合は、精子生成を達成するのに時間がかかる可能性があります。これらの場合、精巣精子抽出（TESE）を使用した精子回収や卵細胞質内精子注入（ICSI）などの生殖補助技術が必要になる場合があります。^[41]

KS/CHHの女性の場合、不妊症は主に卵巣内の卵子の成熟不足が原因です。排卵誘発は、パルス性GnRH療法、または一定間隔で投与されるゴナドトロピン注射（hCG、FSH、hMG）のいずれかによって達成され、卵子の成熟と排卵を促し、自然妊娠を可能にします。^[41]

症状の回復は10％から22％の症例で報告されている。^{[42] [3]}

KSと正常嗅覚性CHHの両方で逆転例が見られましたが、KS（嗅覚も影響を受ける）の症例ではそれほど一般的ではないようです。逆転は必ずしも永続的ではなく、正確な遺伝的原因はまだ完全には解明されていません。^[43]

カルマン症候群の疫学は十分に解明されていない。個別の研究としては、サルデーニャ軍の医療記録を調査した1986年の報告書では、男性の有病率は86,000人に1人であると報告されている^[44 ] 。また、フィンランドの2011年の報告書では、男性の有病率は1:30,000、女性の有病率は1:125,000であると報告されている^{[45] 。}

カルマン症候群は男性に女性より約4倍多く発生しますが、家族性の場合は男性の方が2.5倍多く発生します。^{[44] [45]}

嗅覚障害と性腺機能低下症の関連性は、1856年にスペインの医師アウレリアーノ・マエストレ・デ・サン・フアン^[12]によってすでに指摘されており、彼は剖検で嗅球の欠如、未発達の睾丸、小陰茎、陰毛の欠如を示した40歳の男性について記述している^{[11] 。}

^{オーストリアの病理学者リチャード・ラディスラウス・ヘシュル[11]}による1961年の症例報告では、男性性腺機能低下症（男性化していない喉頭^[46] 、まばらな体毛と陰毛^[11]を含む）と嗅神経、嗅球、嗅管の解剖学的欠損との関連が指摘されている。この症例は後にリチャード・フォン・クラフト＝エビングの代表作『精神病理学』の中で、性的反応の生理学における嗅覚の役割について論じる際に引用されている。^[46]

ヘシュルが言及した症例は、両嗅葉の欠損と生殖器の未発達を伴っており、注目すべきものである。この症例は45歳の男性で、睾丸は豆ほどの大きさで精管はなく、喉頭は女性的な大きさであるように思われたが、それ以外はすべての点でよく発達していた。嗅神経の痕跡はまったくなく、嗅三角と前葉の下面の溝はなかった。篩骨板の穿孔はわずかしかなく、神経の代わりに神経のない硬膜突起で占められていた。鼻の粘膜にも神経がなかった。

— リチャード・フォン・クラフト＝エビング、チャールズ・ギルバート・チャドック（翻訳）、性的精神病質

1914年、フランツ・ヴァイデンライヒは嗅覚障害を患っていた10人の死体を解剖し、3人に性腺機能低下症を発見し、症候群の関連性を仮説した。^[11]

この症候群は、ドイツ系アメリカ人の遺伝学者フランツ・ヨーゼフ・カルマンにちなんで名付けられました。彼は同僚とともに、1944年の論文でこの症候群の3つの家族集団について記述し、この症候群の遺伝的基礎を確認しました。カルマンらが記述した症例では色覚異常も見られ、さらに精神遅滞を呈するものもありました。^{[10] [11]}

1954年、ド・モルシエとゴーティエは、性腺機能低下症の男性の脳では嗅球が部分的または完全に欠損していることを報告し、 ^{[47] [13]}嗅覚障害は嗅球の無形成に起因することを証明した。^[11]

HHの症例を説明する際に使用される用語は多様であり、次のようなものがある: ^[要出典]

• GnRH欠乏症
• 先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（CHH）^[48]
• 特発性/孤立性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症(IHH)
• 正常浸透圧性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 (nHH)
• 視床下部性性腺機能低下症
• 嗅生殖器症候群

キスペプチンは視床下部からのGnRHの放出を調節するタンパク質であり、視床下部はLHの放出を調節し、さらに下垂体前葉からのFSHの放出も調節する。キスペプチンとその関連受容体KISS1Rは思春期の調節に関与することが知られている。研究では、キスペプチンはカルマン症候群やCHHの特定の症例の診断と治療に使用できる可能性があることが示されている。^{[49] [50]}

• 国立希少疾患機構のカルマン症候群に関するページ。