Loading article…
| カナバン病 | |
|---|---|
| その他の名前 | カナバン・ファン・ボガート・ベルトランド病 |
| 専門 | 内分泌学、神経学 |
カナバン病、またはカナバン・ファン・ボガート・ベルトラン病は、神経細胞への進行性の損傷と脳の白質の喪失を引き起こす、まれで致命的な常染色体 劣性[1]変性疾患です。[2]乳児期の最も一般的な変性脳疾患の1つです。[3]アミノアシラーゼ2という酵素の欠乏によって引き起こされ、[4]白質ジストロフィーと呼ばれる遺伝性疾患の1つです。ニューロンの軸索を絶縁するリン脂質層のミエリンの変性が特徴で、ヒト17番染色体に位置する遺伝子に関連しています。
症状と徴候
最も一般的な（そして最も重篤な）カナバン病の症状は、通常、生後3～6か月の乳児期初期に現れる。 [4]カナバン病はその段階から急速に進行し、典型的な症例では知的障害、以前に獲得した運動能力の喪失、摂食障害、異常な筋緊張（すなわち、初期の弛緩性（筋緊張低下）が最終的に痙縮につながる可能性がある）、頭部制御不良、巨頭症（異常に肥大した頭部）などが含まれる。麻痺、失明、または発作が起こることもある。[4]
カナバン病には、それほど一般的ではない変異体があり、これは一般的にそれほど深刻ではなく、症状の発現が遅く、カナバン病の症状として認識されないほど軽度で非特異的であることが多い。[5]この変異体は寿命に何の影響も及ぼさないようで、通常は言語能力と運動能力の発達の遅れという軽微なケースに限られている。[6]
病態生理学
カナバン病は常染色体劣性遺伝性疾患です。両親が保因者の場合、罹患した子供が生まれる確率は25％です。両親が保因者である家族には、遺伝カウンセリングと遺伝子検査が推奨されます。[7]
カナバン病は、アスパルトアシラーゼという酵素の生成を司る欠陥のあるASPA遺伝子によって引き起こされます。アスパルトアシラーゼの活性が低下すると、 N-アセチルアスパラギン酸の正常な分解が妨げられ、 N-アセチルアスパラギン酸の蓄積、またはそのさらなる代謝の欠如により、脳の神経線維のミエリン鞘の成長が妨げられます。ミエリン鞘は神経細胞を取り囲む脂肪の覆いで、絶縁体として機能し、神経インパルスの効率的な伝達を可能にします。[引用が必要] [8]
診断
新生児/乳児カナバン病の診断は、尿中のN-アセチルアスパラギン酸（NAA）の濃度が非常に高いことを証明することによって行われます。軽症/若年性カナバン病では、NAAはわずかに上昇するだけであるため、診断はアスパルトアシラーゼ酵素をコードする遺伝子であるASPAの分子遺伝学的検査に依存します。 [9]
処理
カナバン病の治療法は知られておらず、標準的な治療コースもありません。治療は対症療法と支持療法です。理学療法は運動能力の向上に役立ち、教育プログラムはコミュニケーション能力の向上に役立ちます。発作は抗てんかん薬で治療され、嚥下障害がある場合は適切な食物摂取と水分補給を維持するために胃瘻が用いられます。[10]また、実験的な治療ではクエン酸リチウムが使用されています。カナバン病の患者は、N-アセチルアスパラギン酸のレベルが慢性的に上昇しています。クエン酸リチウムは、カナバン病のラット遺伝子モデルで、 N-アセチルアスパラギン酸のレベルを大幅に低下させることができることが証明されています。ヒトでテストしたところ、リチウムを中止した後の2週間のウォッシュアウト期間中に被験者の状態は回復しました。[要出典]
調査の結果、検査した脳の領域におけるN-アセチルアスパラギン酸レベルの低下と、より正常な発達と髄鞘形成の特徴を示す磁気共鳴分光値の両方が明らかになった。この証拠は、カナバン病の小児に対する支持療法としてリチウムのより大規模な対照試験が必要であることを示唆している。 [11]
2002年に発表された実験的遺伝子治療試験の結果では、カナバン病を引き起こす欠陥遺伝子の代わりに健康な遺伝子が使用されました。[12] 2012年に結果が発表されたヒト試験では、この方法は5年間の追跡調査で長期的な副作用なしに患者の生活を改善したように見えました。[13]
予後
カナバン病は典型的には10歳までに死亡または生命を脅かす疾患の発症につながりますが、平均余命は様々であり[14]、特定の状況に大きく依存します。[15]一方、この疾患のより軽度の変異体は寿命に影響を与えないようです。[6]
有病率
カナバン病はどの民族でも発症する可能性がありますが、主に東ヨーロッパ系ユダヤ人の祖先に影響を与え、 東ヨーロッパ系（アシュケナージ系）ユダヤ人の祖先では約40人に1人（2.5％）が保因者です。[16]
歴史
カナバン病は1931年にマーテル・カナバンによって初めて記述されました。[17] 1931年に彼女は、生後16ヶ月で死亡した、脳に海綿状の白斑があった子供の症例について論じた論文を共同執筆しました。カナバンは、後にカナバン病と名付けられた中枢神経系の退行性疾患を初めて特定した人物です。[18]
訴訟
カナバン病の遺伝子の発見とその後の出来事は、かなりの論争を巻き起こした。1987年、カナバン病に罹患した2人の子供を持つグリーンバーグ一家は、カナバン遺伝子を探していたシカゴ大学の研究者ルーベン・マタロンに組織サンプルを寄付した。彼は1993年に遺伝子の特定に成功し、この病気の子供が生まれるリスクのあるカップルの出産前カウンセリングを可能にする検査法を開発した。[19]しばらくの間、カナバン財団はマタロンの検査法を使った遺伝子検査を無料で提供していた。[20]
しかし、1997年にマタロンがフロリダに移住した後、彼の新しい雇用主であるマイアミ小児病院が遺伝子の特許を取得し、遺伝子検査のロイヤリティを請求し始めたため、カナバン財団は無料検査を撤回せざるを得なくなった。その後、カナバン財団がマイアミ小児病院に対して起こした訴訟は、法廷外での和解で解決した。[21]この事件は、遺伝子の特許取得の妥当性に関する議論で引用されることがある。[要出典]
研究
トリアセチン補給に関する研究は、ラットモデルで有望であることが示されています。[22]トリアセチンは酵素的に分解されて酢酸を形成し、負に帯電した酢酸よりも脳に入りやすいです。カナバン病の欠陥酵素であるアスパルトアシラーゼは、N-アセチルアスパラギン酸をアスパラギン酸と酢酸に変換します。アスパルトアシラーゼ遺伝子の変異は、 N-アセチルアスパラギン酸の分解を防ぎ、脳の発達中に脳の酢酸の利用可能性を低下させます。トリアセチンを使用した酢酸補給は、不足している酢酸を供給して、脳の発達が正常に続くようにすることを目的としています。[引用が必要]
ニュージャージー医科歯科大学のパオラ・レオーネ率いる研究チームは、6000億から9000億の人工ウイルス粒子を含む溶液を脳に注入するカテーテル6本を挿入する処置を試みた。アデノ随伴ウイルスの改変版であるこのウイルスは、アスパルトアシラーゼ酵素を置き換えるように設計されている。[12]これまでにこの処置を受けた子どもたちは、ミエリンの成長やN-アセチルアスパラギン酸毒素の減少など、顕著な改善がみられている。[23]
マサチューセッツ大学医学部の研究者チームは、血液脳関門を通過するrAAVベースの最適化された遺伝子置換療法の開発に取り組んでいます。[24] [25]
研究者らはN-アセチルトランスフェラーゼに対する初めての薬剤のような阻害剤を発見した。[26]
参照
参考文献
- ^ ナムブーディリ、午前;ピータンバラン、A;マシュー、R;ペンシルバニア州サンブー;ハーシュフィールド、J;モフェット・ジュニア。カリフォルニア州マダヴァラオ（2006 年 6 月）。 「カナバン病とミエリン合成における N-アセチルアスパラギン酸の役割」。分子および細胞内分泌学。252 (1-2): 216-23。土井：10.1016/j.mce.2006.03.016。PMID 16647192。S2CID 12255670 。
- ^ Bokhari, Maria R.; Debopam, Samanta; Bokhari, Syed Rizwan A. (2020年7月6日). 「StatPearls」.国立生物工学情報センター. 2021年6月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年4月6日閲覧。
- ^ 「カナバン病」。NORD（全米希少疾患協会） 。 2021年4月6日閲覧。
- ^ abc オンライン 人間のメンデル遺伝(OMIM): 271900
- ^ 参考文献、Genetics Home。「カナバン病」。Genetics Home Reference 。2017年6月14日閲覧。
- ^ ab Ph.D、Evelyn B. Kelly (2013-01-07)。人類の遺伝学と疾病の百科事典 [2 巻]。ABC- CLIO。ISBN 978-0-313-38714-2。
- ^ 「スクリーニング | Canavan Foundation」www.canavanfoundation.org . 2021年8月13日閲覧。
- ^ MedlinePlus Medical Encyclopedia. (2019). ミエリン. Medlineplus.govより。2021年6月26日閲覧、https://medlineplus.gov/ency/article/002261.htm
- ^ マタロン、ルーベン;デルガド、リスバニア。マイケルズ・マタロン、キンバリー (1993)、アダム、マーガレット P.アーディンジャー、ホリー・H.パゴン、ロバータ A.ウォレス、ステファニー E. (編)、「カナバン病」、GeneReviews 、ワシントン大学シアトル、PMID 20301412、2021-09-10取得
- ^ 「カナバン病：中枢神経系の海綿状変性」NCATS プログラム遺伝性および希少疾患情報センター2018 年4 月 17 日閲覧。
- ^ Assadi, M.; Janson, C.; Wang, DJ; Goldfarb, O.; Suri, N.; Bilaniuk, L.; Leone, P. (2010 年 7 月)。「リチウムクエン酸塩はカナバン病における過剰な脳内 N-アセチルアスパラギン酸を減少させる」。European Journal of Paediatric Neurology。14 (4): 354–359。doi :10.1016/j.ejpn.2009.11.006。PMID 20034825 。
- ^ ab Janson, Christopher; McPhee, Scott; Bilaniuk, Larissa; Haselgrove, John; Testaiuti, Mark; Freese, Andrew; Wang, Dah-Jyuu; Shera, David; Hurh, Peter; Rupin, Joan; Saslow, Elizabeth; Goldfarb, Olga; Goldberg, Michael; Larijani, Ghassem; Sharrar, William; Liouterman, Larisa; Camp, Angelique; Kolodny, Edwin; Samulski, Jude; Leone, Paola (2002 年 7 月 20 日)。「臨床プロトコル。カナバン病の遺伝子治療: アスパルトアシラーゼ遺伝子 (ASPA) をヒト脳に神経外科的に送達するための AAV-2 ベクター」。Human Gene Therapy。13 ( 11): 1391–1412。doi :10.1089/104303402760128612. PMID 12162821. S2CID 21318465.
- ^ Leone, P.; Shera, D.; McPhee, SWJ; Francis, JS; Kolodny, EH; Bilaniuk, LT; Wang, D.-J.; Assadi, M.; Goldfarb, O.; Goldman, HW; Freese, A.; Young, D.; During, MJ; Samulski, RJ; Janson, CG (2012 年 12 月 19 日)。「カナバン病に対する遺伝子治療後の長期フォローアップ」。Science Translational Medicine。4 ( 165 ): 165ra163。doi : 10.1126 /scitranslmed.3003454。PMC 3794457。PMID 23253610。
- ^ 「カナバン病」。遺伝学ホームリファレンス。 2020年5月10日閲覧。
- ^ 「カナバン病 – NORD (National Organization for Rare Disorders)」。NORD (National Organization for Rare Disorders) 。2017年6月14日閲覧。
- ^ 「私は危険にさらされているのか？ | Canavan Foundation」www.canavanfoundation.org . 2021年3月30日閲覧。
- ^ マーテル・メイ・カナバン博士、国立医学図書館：医療の様相を変える：医師。2009年7月21日にアクセス。
- ^ Matalon, R (1997). 「カナバン病：診断と分子分析」.遺伝子検査. 1 (1): 21–5. doi :10.1089/gte.1997.1.21. PMID 10464621.
- ^ 「カナバン病の遺伝子研究をめぐり家族が訴訟」ロサンゼルス・タイムズ2000年11月19日2024年1月28日閲覧。
- ^ Colaianni, A; Chandrasekharan, S; Cook-Deegan, R (2010 年 4 月)。「遺伝子特許とライセンス慣行がテイ・サックス病とカナバン病の遺伝子検査とキャリアスクリーニングへのアクセスに与える影響」。Genetics in Medicine。12 ( 4 Suppl): S5–S14。doi : 10.1097 /gim.0b013e3181d5a669。PMC 3042321。PMID 20393311。
- ^ Mathew R、Arun P、Madhavarao CN、Moffett JR、Namboodiri MA (2010)。「代謝性酢酸療法はカナバン病の振戦ラットモデルの表現型を改善する」。J Inherit Metab Dis。33 ( 3 ) : 195–210。doi : 10.1007 /s10545-010-9100-z。PMC 2877317。PMID 20464498。
- ^ 「私たちの物語：治療法の探求」カナバン研究財団。 2010年11月22日閲覧。[永久リンク切れ ]
- ^ 「カナバン治療法へのゆっくりとした進歩」。The Scientist Magazine®。
- ^ Gessler, DJ; Li, D.; Xu, H.; Su, Q.; Sanmiguel, J.; Tuncer, S.; Moore, C.; King, J.; Matalon, R.; Gao, G. (2017). 「中枢神経系におけるN-アセチルアスパラギン酸代謝のリダイレクトにより髄鞘形成が正常化し、カナバン病が救われる」JCI Insight . 2 (3): e90807. doi :10.1172/jci.insight.90807. PMC 5291725 . PMID 28194442.
- ^ Stecula A、Hussain M、Viola RE (2020)。「ホモロジーモデルとディープ畳み込みニューラルネットワークを使用した重要な脳酵素の新規阻害剤の発見」。J Med Chem . 63 (16): 8867–8875. doi :10.1021/acs.jmedchem.0c00473. PMID 32787146. S2CID 221123632.
外部リンク
- 国立神経疾患・脳卒中研究所による疾患に関する情報
- GeneReviews/NCBI/UW/NIH のカナバン病に関するエントリー