内因性レトロウイルス

内因性レトロウイルス（ERV）は、レトロウイルスに非常に類似しており、レトロウイルスから派生したゲノム内の内因性ウイルス要素です。顎脊椎動物のゲノムに豊富に存在し、ヒトゲノムの最大5～8％（低い推定値は約1％）を占めています。^{[1] [2]}

ERVは垂直に遺伝するプロウイルス配列であり、トランスポゾンと呼ばれる遺伝子の一種のサブクラスです。トランスポゾンは通常、ゲノム内でパッケージ化されて移動し、遺伝子発現と制御に重要な役割を果たします。^{[3] [4]}しかし、ERVはほとんどのトランスポゾン機能を欠いており、通常は感染性がなく、レトロウイルス複製サイクルの欠陥のあるゲノム残骸であることがよくあります。^{[5] [6]宿主細胞の核ゲノムへの統合と}逆転写により、生殖細胞系プロウイルスレトロエレメントとして区別されます。

研究者らは、レトロウイルスはレトロトランスポゾンと呼ばれるトランスポゾンの一種、クラスI要素から進化したと示唆している。^[7]これらの遺伝子は変異し、ゲノム内の別の場所に移動する代わりに、外因性または病原性になる可能性がある。これは、すべてのERVがレトロウイルスによる挿入から発生したのではなく、一部が類似するレトロウイルスの遺伝情報の源であった可能性があることを意味する。^[8]ウイルスDNAの統合が生殖細胞系で発生すると、ERVが発生し、後に宿主集団の遺伝子プールに固定される可能性がある。^{[1] [9]}

レトロウイルスの複製サイクルでは、ウイルスゲノムの DNA コピーが宿主細胞の核ゲノムに挿入 (「統合」) されます。ほとんどのレトロウイルスは体細胞に感染しますが、生殖細胞 (卵子と精子を生成する細胞) に感染することもあります。まれに、レトロウイルスの統合が生殖細胞に起こり、それが生存可能な生物に成長することもあります。この生物は、挿入されたレトロウイルスゲノムを自身のゲノムの不可欠な部分として保持します。これは「内因性」レトロウイルス (ERV) であり、新しい対立遺伝子として子孫に受け継がれる可能性があります。多くの ERV は、何百万年もの間、宿主のゲノムに存在し続けています。しかし、そのほとんどは、宿主DNA の複製中に不活性化変異を獲得し、もはやウイルスを生成することができません。 ERV は、組み換え欠失と呼ばれるプロセスによってゲノムから部分的に除去されることもあります。組み換え欠失では、新しく組み込まれたレトロウイルスの両側にある同一配列間の組み換えによって、ウイルスゲノムの内部のタンパク質コード領域 が削除されます。

一般的なレトロウイルスのゲノムは、ウイルスゲノムの侵入、複製、脱出、拡散に不可欠な 3 つの遺伝子で構成されています。これらの 3 つの遺伝子は、gag (ウイルスコアの構造タンパク質をコード)、pol (逆転写酵素、インテグラーゼ、プロテアーゼをコード)、env (ウイルスの外側のコートタンパク質をコード) です。これらのウイルスタンパク質はポリタンパク質としてコードされています。レトロウイルスは、そのライフサイクルを実行するために、宿主細胞の機構に大きく依存しています。プロテアーゼは、ウイルスポリタンパク質のペプチド結合を分解し、個々のタンパク質を機能させます。逆転写酵素は、ウイルス RNA が核に入る前に、宿主細胞の細胞質でウイルス DNA を合成する働きをします。インテグラーゼは、ウイルス DNA の宿主ゲノムへの統合を誘導します。^{[9] [10]}

時間が経つにつれて、ERVのゲノムは点突然変異を獲得するだけでなく、シャッフルされ、他のERVと再結合します。^[11] envの配列が崩壊したERVは、増殖する可能性が高くなります。^[12]

内因性レトロウイルスはゲノム形成に積極的な役割を果たすことができる。この分野の研究のほとんどはヒトや高等霊長類のゲノムに焦点を当てているが、マウスやヒツジなどの他の脊椎動物も詳細に研究されている。^{[13] [14] [15] [16]} ERVゲノムに隣接する 長い末端反復配列（LTR）配列は、代替プロモーターおよびエンハンサーとして頻繁に機能し、組織特異的バリアントを生成することでトランスクリプトームに寄与する。さらに、レトロウイルスタンパク質自体が、特に生殖や発達において、新しい宿主機能を果たすために利用されている。相同なレトロウイルス配列間の組み換えも、遺伝子シャッフリングと遺伝的変異の生成に寄与している。さらに、レトロウイルス配列の潜在的な拮抗効果の例では、リプレッサー遺伝子がそれに対抗するために共進化してきた。

内因性レトロウイルスの約 90% はソロ LTR であり、すべてのオープン リーディング フレーム(ORF) が欠落しています。ソロ LTR および完全なレトロウイルス配列に関連付けられた LTR は、宿主遺伝子の転写要素として機能することが示されている。それらの作用範囲は、主にタンパク質コード遺伝子の 5' 非翻訳領域 (UTR)への挿入によるものですが、70～100 kb離れた遺伝子に作用することが知られています。^{[13] [17] [18] [19]}これらの要素の大部分は、対応する遺伝子に対してセンス方向 (5' から 3') に挿入されますが、LTR がアンチセンス方向 (3' から 5') に機能し、隣接する遺伝子の双方向プロモーターとして機能するという証拠があります[20 ^]。^{[21] [22]}いくつかのケースでは、LTR が遺伝子の主要プロモーターとして機能します。

例えば、ヒトでは、アミラーゼα1C（AMY1C）はプロモーター領域に完全なERV配列を持ち、関連するLTRは消化酵素 アミラーゼの唾液特異的発現を付与する。^{[23]また、胆汁代謝に不可欠な酵素をコードする}胆汁酸CoA：アミノ酸N-アシルトランスフェラーゼ（BAAT）の主要プロモーターはLTR由来である。^{[18] [24]}

単独のERV-9 LTRの挿入により機能的なオープンリーディングフレームが生成され、ヒト免疫関連GTPase遺伝子（IRGM）の再生が引き起こされた可能性がある。^[25] ERV挿入は、ヒトレプチンホルモン受容体の場合のように遺伝子への直接統合によって、またはホスホリパーゼA-2様タンパク質の場合のように上流LTRの発現によって駆動されて、代替スプライス部位を生成することも示されている。^[26]

しかし、ほとんどの場合、LTRは多くの代替プロモーターの1つとして機能し、生殖や発達に関連する組織特異的な発現を付与することがよくあります。実際、既知のLTR促進転写バリアントの64％は生殖組織で発現しています。 ^[27]たとえば、遺伝子CYP19は、エストロゲン合成の重要な酵素であるアロマターゼP450をコードしており、通常、ほとんどの哺乳類の脳と生殖器官で発現しています。^[18]しかし、霊長類では、LTR促進転写バリアントは胎盤に発現を付与し、妊娠中のエストロゲンレベルの制御を担っています。^[18]さらに、通常は広く普及している神経アポトーシス阻害タンパク質（NAIP）には、精巣と前立腺に発現を付与するプロモーターとして機能するヒトERV-P（HERV-P）ファミリーのLTRがあります。^[28]一酸化窒素合成酵素3（NOS3）、インターロイキン2受容体B（IL-2RB）、エストロゲン合成の別のメディエーターであるHSD17B1などの他のタンパク質も、胎盤発現をもたらすLTRによって代替的に制御されていますが、それらの特定の機能はまだわかっていません。^{[24] [29]}生殖発現の程度が高いのは、それらが内因性化された方法の後遺症であると考えられていますが、これは生殖細胞組織におけるDNAメチル化の欠如による可能性もあります。 ^[24]

胎盤タンパク質発現の最も特徴的な例は、代替的に促進された宿主遺伝子からではなく、レトロウイルスタンパク質の完全な共選択から来ています。レトロウイルスの融合性envタンパク質は、ウイルス粒子が宿主細胞に侵入する役割を果たし、哺乳類の胎盤の発達に重要な影響を及ぼしてきました。哺乳類では、シンシチンと呼ばれる完全なenvタンパク質が、シンシチオトロホブラストの形成と機能に関与しています。^[15]これらの多核細胞は、主に栄養交換を維持し、胎児を母親の免疫系から分離する役割を担っています。^{[15]この機能のためにこれらのタンパク質が選択され固定されたことが、}胎生の進化に重要な役割を果たしたと示唆されています。^[30]

さらに、ERVおよびそれぞれのLTRの挿入は、染色体間遺伝子座におけるウイルス配列間の組み換えによる染色体再編成を誘発する可能性があります。これらの再編成は、ゲノム可塑性に大きく寄与し、遺伝子機能のダイナミクスを劇的に変化させる遺伝子重複および欠失を誘発することが示されている。^[31]さらに、レトロエレメントは一般に、機能がストレスや外部刺激への反応に大きく関係する、急速に進化する哺乳類特異的遺伝子ファミリーに広く見られます。^[18]特に、ヒトクラスIおよびクラスII MHC遺伝子はどちらも、他の多座遺伝子ファミリーと比較してHERVエレメントの密度が高くなっています。^[26] HERVは、ヒト白血球抗原（HLA）クラス1遺伝子ファミリーを構成する広範囲に重複したデュプリコンブロックの形成に寄与していることが示されています。^[32]より具体的には、HERVは主にこれらのブロックのブレークポイント内およびブレークポイント間の領域を占めており、これは、典型的には不均等な交差に関連するかなりの重複と欠失イベントがそれらの形成を促進したことを示唆している。^[33]これらのブロックの生成は免疫ハプロタイプとして継承され、広範囲の抗原に対する保護多型として機能し、人間に他の霊長類に対する優位性を与えた可能性がある。^[32]

胎盤が異なる種の間で進化的に非常に異なる器官であるという特徴は、ERV エンハンサーの共選択の結果であると示唆されている。ホルモンや成長因子をコードする遺伝子の変異ではなく、調節変異は、胎盤形態の既知の進化を裏付けており、特にホルモンと成長因子遺伝子の大部分は胎盤の発達中ではなく妊娠に反応して発現している。研究者らは、ラットとマウスという2つの近縁種の間で胎盤発達の調節ランドスケープを研究した。これは、ラットの栄養芽層 幹細胞(TSC) のすべての調節要素をマッピングし、それらをマウス TSC のオーソログと比較することによって行われた。TSC は、胎児胎盤で発生する最初の細胞を反映しているため観察された。目に見える類似性にかかわらず、エンハンサー領域と抑制領域は主に種特異的であった。しかし、ほとんどのプロモーター配列はマウスとラットの間で保存されていた。研究の結論として、研究者らはERVが胎盤の成長、免疫抑制、細胞融合の媒介を通じて種特異的な胎盤の進化に影響を与えたと提案した。^[34]

ERV が細胞メカニズムを利用するもう一つの例は、腫瘍抑制遺伝子(TSG) であるp53です。DNA 損傷と細胞ストレスは p53 経路を誘導し、細胞のアポトーシスを引き起こします。クロマチン免疫沈降法とシーケンシング法を用いたところ、p53 結合部位の 30% が、いくつかの霊長類特異的 ERV ファミリーのコピー内に位置していました。ある研究では、p53 のメカニズムは転写を急速に誘導し、宿主細胞からウイルス RNA が排出されるため、レトロウイルスに有利であると示唆されています。^[7]

最後に、ERV または ERV 要素を宿主 DNA の遺伝子領域に挿入したり、その転写変異体を過剰発現させたりすることは、良い影響よりも有害な影響を生じる可能性がはるかに高い。ゲノムへのそれらの出現は、抑制遺伝子の複製と拡大を増殖させる共進化のダイナミクスを生み出した。その最も明確な例は、哺乳類ゲノムにおけるタンデムジンクフィンガー遺伝子の急速な複製と増殖である。ジンクフィンガー遺伝子、特にKRAB ドメイン(Krüppel 関連ボックス) を含む遺伝子は、脊椎動物ゲノムに高コピー数で存在し、その機能範囲は転写の役割に限定されている。^[35]しかし、哺乳類では、これらの遺伝子の多様化は、転写を抑制する新しいレトロウイルス配列またはその内因性コピーに応答した複数の複製と固定イベントによるものであることが示されている。^[19]

脊椎動物のゲノムに存在するERVの大部分は古く、突然変異によって不活性化され、宿主種で遺伝的に固定されている。これらの理由から、異常な状況でない限り、宿主に悪影響を及ぼす可能性は極めて低い。しかし、鳥類やマウス、ネコ、コアラなどのヒト以外の哺乳類の研究から、より若い（つまり、より最近組み込まれた）ERVが疾患と関連している可能性があることが明らかになっている。 ^[36] 哺乳類のゲノム内の活性ERVの数は、その体の大きさと負の相関関係にあり、がんの発症を通じてペトのパラドックスに寄与していることを示唆している。 ^[37]このため、研究者らは、決定的な証拠はないものの、ヒトのがんや自己免疫疾患 のいくつかの形態でERVが役割を果たしていると提唱している。 ^{[38] [39] [40] [41]}

ヒトでは、ERVは多発性硬化症（MS）に関与していると考えられています。MSとERVWE1、またはERV挿入から派生した「シンシチン」遺伝子との特定の関連性が、この疾患の患者における「MS関連レトロウイルス」（MSRV）の存在とともに報告されています。^{[42] [43] HERVは筋萎縮性側索硬化症（} ALS）^[44]および依存症にも関与しています。^{[45] [46] [47]}

2004年には、HERVに対する抗体が統合失調症患者の血清中に高頻度で検出されたことが報告された。さらに、統合失調症を発症したばかりの患者の脳脊髄液には、対照群よりも4倍高いレトロウイルスマーカーである逆転写酵素が含まれていた。 ^{[48]研究者らは、HERVと統合失調症の関連性、さらに統合}失調症を引き起こすきっかけとなる感染症の可能性についても引き続き調査している。^[49]

ERVは、疾患を引き起こす関係だけでなく、免疫を通じても疾患に関連していることがわかっています。LTRにおけるERVの頻度は、ウイルスの転写と複製を促進する免疫シグナル伝達経路を利用するためのウイルスの適応と相関している可能性があります。2016年に行われた研究では、自然免疫の一部であるインターフェロンによって誘導される遺伝子調節ネットワークを介して宿主に組み込まれた古代のウイルスDNAの利点を調査しました。 ^[50]これらのサイトカインは、ウイルス感染に最初に反応し、悪性細胞の免疫監視でも重要です。^{[51] ERVはシス調節要素として機能すると予測されていますが、特定の生理機能に対する適応の結果の多くはまだ不明です。ヒトインターフェロン（IFN）、特に}インターフェロンガンマ（IFN-G）に対する応答の調節におけるERVの一般的な役割を裏付けるデータがあります。例えば、IFN刺激遺伝子は、CD14+マクロファージ内のシグナル伝達および転写活性化因子1（STAT1）および/またはインターフェロン調節因子（IRF1）によって結合したERVで大幅に濃縮されていることが判明しました。^[1]

HERVは、ヒトの自然免疫反応を形成する上で様々な役割を果たしており、いくつかの配列はシステムを活性化し、他の配列はそれを抑制する。また、HERVは外因性レトロウイルス感染から保護する可能性があり、ウイルス様転写物はパターン認識受容体を活性化し、タンパク質は活性レトロウイルスを阻害することができる。HERV-K(HML2)のgagタンパク質はHIV Gagと混合し、結果としてHIVカプシド形成を阻害することが分かっている。^[52]

提案されたもう一つのアイデアは、同じファミリーのERVが複数の遺伝子を同じ制御ネットワークにリクルートする役割を果たしているというものでした。MER41要素はSTAT1結合部位の近くにある遺伝子に追加の冗長な制御強化を提供することが分かりました。^[1]

ヒトの場合、豚の内因性レトロウイルス（PERV）は、異種移植（ある種の生物から異なる種の生物に生きた細胞、組織、臓器を移植する）に豚の組織や臓器を使用する場合に懸念されます。豚は実用的、経済的、安全、倫理的な理由から、一般的に人間の臓器疾患の治療に最も適したドナーですが、^[50]以前は、豚からPERVを除去することができませんでした。これは、そのウイルスが宿主ゲノムに組み込まれて子孫に受け継がれる能力があるためです。2017年、ある研究室がCRISPR-Cas9を使用して、豚のゲノムから62のレトロウイルスをすべて除去しました。^[53]種間感染の結果は未調査のままであり、危険な可能性があります。^[54]

研究者らは、PERV によるヒト組織への感染は、特に免疫抑制状態の人の場合、非常に起こり得ると指摘している。免疫抑制状態は、ウイルス DNA のより急速かつ粘り強い複製を潜在的に許し、後にヒトからヒトへの感染に適応しやすくなる可能性がある。ドナーの臓器/組織に存在する既知の感染性病原体は、病原体のない群れを繁殖させることで排除できるが、ドナーには未知のレトロウイルスが存在する可能性がある。これらのレトロウイルスは、ドナーでは潜伏して無症状であることが多いが、レシピエントでは活性化する可能性がある。ヒト細胞に感染して増殖する内因性ウイルスの例としては、ヒヒ (BaEV)、ネコ (RD114)、マウスなどがある。^[50]

PERV には、PERV-A、PERV-B、および PERV-C の 3 つの異なるクラスがあります。PERV-A と PERV-B はポリトロピックで、in vitro でヒト細胞に感染しますが、PERV-C はエコトロピックで、ヒト細胞上では複製しません。クラス間の主な違いは、envタンパク質の受容体結合ドメインと、各クラスの複製に影響を与える LTR にあります。PERV-A と PERV-B は、U3領域に繰り返しを持つ LTR を示します。ただし、PERV-A と PERV-C は、繰り返しのない LTR を示します。研究者は、培養された PERV が、宿主細胞が実行できる最高の複製パフォーマンスに一致するように、LTR の繰り返し構造に積極的に適応することを発見しました。研究の最後に、研究者は、繰り返しのない PERV LTR は、繰り返しを持つ LTR から進化したと結論付けました。これは、挿入変異によって発生した可能性が高く、LTR およびenv /Env のデータを使用して証明されました。反復のないLTRの生成は、ウイルスが外因性から内因性の生活様式に変化する適応プロセスを反映している可能性があると考えられています。^[55]

1999年に実施された臨床試験研究では、160人の患者をサンプルとして採取し、さまざまな生きた豚の組織で治療したところ、PCRでPERV配列を増幅するのに十分な量のDNAが得られた患者の97%で、PERVの持続感染の証拠は見られませんでした。この研究では、遡及的研究は感染の実際の発生率や関連する臨床症状を見つけることに限定されていると述べられています。綿密に監視された前向き試験を使用することで、種間PERV感染の可能性をより完全かつ詳細に評価し、PERVを比較することが提案されています。^[56]

HERVはヒトゲノムのかなりの部分を占めており、約98,000のERV要素と断片が5～8%を占めています。^[1] 2005年に発表された研究によると、複製可能なHERVは確認されておらず、すべて欠陥があり、主要な欠失またはナンセンス変異が含まれていたようです（HERV-Kには当てはまりません）。これは、ほとんどのHERVが数百万年前に初めて組み込まれた元のウイルスの痕跡にすぎないためです。HERVの組み込みの分析は、10万ゲノムプロジェクトの一環として進行中です。^[57]

2023年の研究では、HERVが休眠状態から目覚めて老化に寄与する可能性があることが判明しましたが、これは中和抗体によって阻止できる可能性があります。^{[58] [59]}

HERVはもともと、動物レトロウイルスのプローブまたはウイルス配列に類似したオリゴヌクレオチドを使用して、低ストリンジェンシー条件下でヒトゲノムライブラリをスクリーニングしたときに発見されました。 ^[1]

HERVは動物レトロウイルスとの相同性に基づいて分類される。クラスIに属するファミリーは、哺乳類のガンマレトロウイルス（タイプC）およびイプシロンレトロウイルス（タイプE）と配列が類似している。クラスIIに属するファミリーは、哺乳類のベータレトロウイルス （タイプB）およびデルタレトロウイルス（タイプD）と相同性を示す。クラスIIIに属するファミリーは泡沫ウイルスに類似している。すべてのクラスについて、gag、pol、およびenv遺伝子で相同性がよく保存されている場合、それらはスーパーファミリーに分類される。クラスIファミリーは他にも存在することが知られている。^{[1] [11]}ファミリー自体の命名はそれほど統一されておらず、外因性レトロウイルス、プライミングtRNA（HERV-W、HERV-K）、または近隣遺伝子（HERV-ADP）、クローン番号（HERV-S71）、ま​​たはアミノ酸モチーフ（HERV-FRD）に基づく命名が混在している。提案された命名法は、時には単系統的な基準を整理することを目的としている。^[6]

人類の進化の過程で、HERVの外因性前駆細胞が生殖細胞に挿入され、宿主の細胞メカニズムを利用して宿主の遺伝子とともに複製されました。HERVは独特のゲノム構造を持っているため、何度も増幅と転座を繰り返し、レトロウイルスDNAがより広範囲に分布するようになりました。^[1]

それでも、あるウイルスファミリーは、ヒトとチンパンジーの分岐以来ずっと活動している。HERV -K（HML2）と呼ばれるこのファミリーは、HERV要素の1％未満を占めるが、最も研究されているものの1つである。このファミリーは、過去数十万年にわたって活動していたという兆候があり、例えば、一部のヒトは他の人よりも多くのHML2のコピーを持っている。^[60]伝統的に、HERVの年齢推定は、HERVの5'および3' LTRを比較することによって行われるが、この方法は全長HERVにのみ関連している。クロスセクション年代測定と呼ばれる最近の方法^[61]は、単一のLTR内の変異を使用してHERV挿入の年齢を推定する。この方法は、HERVの年齢をより正確に推定し、あらゆるHERV挿入に使用できる。横断的年代測定により、HERV-K (HML2) の 2 つのメンバー、HERV-K106 と HERV-K116 が過去 80 万年間活動しており、HERV-K106 は 15 万年前に現代人に感染していた可能性があることが示唆されている。^[62]しかし、HERV-K (HML2) ファミリーに感染性のあるメンバーが知られておらず、公開されているヒトゲノム配列内に完全なコード能力を持つ要素がないため、このファミリーが現在活動している可能性は低いと考える人もいる。2006 年と 2007 年に、フランスと米国の研究者が独立して HERV-K (HML2) の機能バージョンを再現した。^{[63] [64]}

HERVの生物学的に活性なファミリーであるHERV-Kの発現は、胎盤に含まれるタンパク質を生成する。さらに、HERV-W（ERVW-1 Archived 2013-09-19 at the Wayback Machine）およびHERV-FRD（ERVFRD-1 Archived 2012-10-26 at the Wayback Machine ）のエンベロープ遺伝子の発現は、細胞融合を誘導することにより胎盤形成中の合胞体栄養芽細胞層の生成に重要な合胞体タンパク質を生成する。 ^[65] HUGO遺伝子命名委員会（HGNC）は、転写されたヒトERVの遺伝子記号を承認している。^[66]

MER41.AIM2は、外来細胞質DNAのセンサーをコードするAIM2（メラノーマ2には存在しない）の転写を制御するHERVである。これはAIM2の結合部位として機能し、AIM2の転写に必要であることを意味する。研究者らは、CRISPR/Cas9を使用してHeLa細胞でMER41.AIM2を削除することでこれを示しており、改変されたHeLa細胞ではAIM2の転写レベルが検出されない。MER41.AIM2 ERVをまだ含んでいる対照細胞では、AIM2転写の量が正常であることが観察された。免疫の観点から、研究者らはMER41.AIM2が感染に対する炎症反応に必要であると結論付けた。^[67]

以下のようなウイルス感染によって HERV が再活性化される可能性があることを示す証拠は数多くあります。

• レトロウイルス –ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）、ヒトTリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）
• RNAウイルス –インフルエンザAウイルス、C型肝炎ウイルス（HCV）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARSCoV-2）
• DNAウイルス –単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、ヒトサイトメガロウイルス（CMV）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）^[68]

いくつかの研究により、EBV は、 CD21受容体を介して休止B 細胞と相互作用するなど、通常は不活性な HERV-K18 Env タンパク質の発現をトランス活性化できることが示されています。さらに研究を進めると、トランス活性化のメカニズムは、主要な EBV 後期遺伝子トランス活性化因子であるEBNA-2の発現に依存することが明らかになりました。詳細な分析により、EBV 潜伏膜タンパク質LMP-2A がHERV-K18 トランス活性化の有力な候補であることが確認されました。HERV-K18 は、スーパー抗原活性 (抗原受容体の特異性に関係なく、ポリクローナル T 細胞および B 細胞を活性化する) を持つことも報告されています。^[69]

また、EBV gp350タンパク質のin vitro結合により、多発性硬化症の発症に関与するB細胞、単球、マクロファージ、アストロサイトでMSRV envとシンシチン-1が活性化されることも示されています。^{[70]特にマクロファージに分化した後の単球はEBVgp350に最も反応し、B細胞よりもさらに高いレベルのHERV-W} envを発現しているようです。この結果は、感染性単核球症の間、EBVは他の血液細胞タイプと比較して単球でHERV-W/MSRV発現の最も強力な活性化を促進することを実証した別の研究と一致しています。^[71]

ERVは数百万年もの間脊椎動物のゲノムに組み込まれてきたが、外来ウイルスと宿主ゲノムの中間段階にある。胸腺と骨髄におけるHERVのエピジェネティックサイレンシングによりHERV特異的T細胞とB細胞がすべて除去されないため、HERV由来のタンパク質とペプチドに対する免疫寛容は不完全であると示唆されている。^[72]この証拠として、ERV由来抗原による非ヒト霊長類の免疫化により、強力な多機能性細胞傷害性T細胞応答と高い抗体価が得られた。系統発生研究によると、ヒトゲノムに存在する30のHERVファミリーのうち、最も最近に組み込まれたHERV-K（HML-2）要素が最も完全で生物学的に活性な形態である。^[69] HERV-K envとHERV-H envは、腫瘍関連抗原の新しいクラスであると考えられており、さまざまな種類の癌患者において強力な細胞傷害性T細胞応答を促進することがわかっています。^{[72] [73] [74]}

核酸の自然免疫感知レベルでは、一本鎖RNA（ssRNA）と二本鎖RNA

内因性レトロウイルス由来の dsRNA は、パターン認識受容体 (PRR) によって認識されます。

ssRNAはToll様受容体 TLR-7とTLR-8によって感知され、刺激を受けた樹状細胞（DC）とマクロファージによるIFN-αの分泌を引き起こし、これはHIV-1由来のssRNAでも観察された。^[75]

dsRNAは、正常な状態の細胞には見られないため、最も免疫原性の高い核酸病原体関連分子パターン（PAMP）の1つである可能性があります。HERV由来のdsRNAはTLR-3、RIG-I、MDA5によって認識され、RIG-IとMDA5はI型IFN応答を誘導することが知られています。^{[75] [76]}

レトロウイルスはDNAに逆転写されると、環状グアノシン一リン酸（GMP）-アデノシン一リン酸（AMP）合成酵素-インターフェロン遺伝子刺激因子（cGAS-STING）経路によって感知され、核因子κB （NF-κB）とIFN調節因子3（IRF3）が活性化され、I型IFN応答が誘発される。DsDNAは、DNA依存性IFN調節因子活性化因子（DAI）によっても感知され、DNA：RNAハイブリッドはTLR-9によって認識される可能性がある^[75]

PRRを介した核酸の認識は、ウイルス感染と戦うための非常に効率的な戦略を提供しますが、同時に、自己核酸を認識し、自己免疫を促進する可能性があるため、宿主を危険にさらします。^{[75]当然のことながら、HERVは、}多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS） 、全身性エリテマトーデス（SLE） 、関節リウマチ（RA）、シェーグレン症候群（SS）などのさまざまな自己免疫疾患や炎症性疾患に関連していることが判明しています。[ ^69]

タンパク質レベルでは、TLRと特定のHERVタンパク質との直接的な相互作用が示されています。たとえば、HERV-W Env（多発性硬化症関連レトロウイルス要素（MSRV）envとしても知られる）の表面ユニットは、TLR4とCD14に結合し、 IL-1β、IL-6、TNFαなどの炎症性サイトカインの産生を刺激することがわかっています。HERV-W Envはヒト樹状細胞の成熟プロセスを誘発し、 Th1様タイプのTh細胞分化をサポートする能力を樹状細胞に付与します。 ^[77]

免疫学的研究では、HIV感染者におけるHERVに対するT細胞免疫応答の証拠がいくつか示されている。 ^[78] HIVがHIV感染細胞でHERV発現を誘導するという仮説から、HERV抗原を標的とするワクチンがHIV感染細胞を特異的に排除できるという提案が生まれた。この新しいアプローチの潜在的な利点は、HERV抗原をHIV感染細胞の代替マーカーとして使用することで、多様で変異が速いことで知られるHIV抗原を直接標的とすることの難しさを回避できる点である。^[78]

例: 中国生まれのミニブタのPERV分離株PERV-A-BMは、その遺伝的変異と進化を理解するために、さまざまな品種や細胞株とともに完全に配列決定されました。観察されたヌクレオチド置換の数とさまざまなゲノム配列間の差異は、研究者がPERV-A-BMが宿主ゲノムに組み込まれた推定年齢を決定するのに役立ち、ヨーロッパ生まれのブタ分離株よりも進化の年齢が古いことが判明しました。^[54]

この技術は、DNAタンパク質の結合部位であるプロモーターとエンハンサー、および抑制領域とトリメチル化を示すヒストンマークを見つけるために使用されます。^[34] DNAメチル化は、マウスの体細胞におけるERVのサイレンシングを維持するために不可欠であることが示されており、ヒストンマークは胚性幹細胞（ESC）と初期胚発生において同じ目的で不可欠です。^[7]

ほとんどの HERV は機能がなく、選択的に中立であり、霊長類のゲノムに非常に豊富に存在するため、連鎖解析の系統マーカーとして簡単に使用できます。統合部位の多型または進化中のプロウイルスの相同遺伝子のヌクレオチド配列を比較することで、これらを利用できます。統合がいつ発生したかを推定するために、研究者は各系統樹からの距離を使用して、各特定の遺伝子座における分子進化の速度を調べました。また、ERV が多くの種 (植物、昆虫、軟体動物、魚、げっ歯類、ペット、家畜など) のゲノム内に豊富に存在することも有用であり、この ERV アプローチを応用することで、さまざまな系統発生の疑問に答えることができます。^[9]

これは、異なる進化の時期の異なるHERVを比較することによって達成されます。たとえば、この研究は、人間から類人猿、サルまでさまざまなヒト科動物を対象に行われました。PERVの場合、多様性が大きいため、これを行うのは困難です。^[55]

研究者は個々のエピゲノムとトランスクリプトームを解析することで、エピジェネティックな放出による休眠中の転移因子の再活性化とそれらのヒト疾患との潜在的な関連性を研究し、遺伝子制御ネットワークの詳細を調査することができる。^[7]

ドナー上皮上のガラクトシル-α1-3ガラクトシル（α-Gal）抗原を認識する異種反応性抗体によって引き起こされる補体の活性化に続く超急性拒絶反応（HAR）を克服する効果的な方法についてはほとんど知られていない。 ^[50]

レトロウイルスは互いに、また他の内因性DNA配列と組み換えることができるため、遺伝子治療においては、HERVが引き起こす可能性のある潜在的なリスクを調査することが有益である。また、HERVの組み換え能力は、レトロウイルスベクターにHERV配列を含めることで、部位特異的な組み込みのために操作することができる。^[1]

研究者たちは、HERV遺伝子によってコードされるRNAとタンパク質は、細胞生理学と病理学的状態における推定機能について引き続き研究されるべきであると考えています。これらの研究は、合成されたタンパク質の生物学的意義を調査し、より深く定義するでしょう。^[1]

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• 内因性ウイルス要素
• 内生（生物学）
• ERV3
• HERV-FRD
• 水平遺伝子伝達
• ヤーグシェクテ羊レトロウイルス(JSRV)
• コアラレトロウイルス（KoRV）
• マウス乳腺腫瘍ウイルス（MMTV）
• マウス白血病ウイルス(MLV) および異種指向性マウス白血病ウイルス関連ウイルス(XMRV)
• 古ウイルス学

• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における内因性+レトロウイルス
• HERVd – ヒト内因性レトロウイルスデータベース