クローン病の管理

クローン病の管理では、まず急性症状を治療し、次に寛解を維持します。クローン病は免疫系の病気であるため、薬物療法や手術では治癒できません。治療ではまず、感染症を排除する薬物療法（一般的には抗生物質）と炎症を抑える薬物療法（一般的にはアミノサリチル酸系抗炎症薬とコルチコステロイド）を使用します。閉塞、瘻孔、膿瘍などの合併症がある場合や、妥当な期間内に薬物療法が効かない場合は、手術が必要になることがあります。しかし、手術でクローン病を治すことはできません。手術では腸の病変部分を切除し、健康な部分をつなぎ合わせますが、手術後に病気が再発する傾向があります。

寛解が誘導されると、治療の目標は寛解の維持、つまり活動性疾患の再発、つまり「再発」を回避することとなります。副作用があるため、コルチコステロイドの長期使用は避けられます。自然に寛解を維持できる人もいますが、多くの人は免疫抑制剤を必要とします。^[1]

メサラジンやスルファサラジンなどの5-ASA化合物は、クローン病の治療において、寛解の導入または維持のいずれにおいても効果がほとんどないことが示されています。^[2]現在のガイドラインでは、クローン病に対する5-ASA化合物の使用は推奨されていません。^[3]

コルチコステロイドは、クローン病の中度から重度の炎症の治療に使用される抗炎症薬の一種です。しかし、クッシング症候群、躁病、不眠症、高血圧、高血糖、骨粗鬆症、長骨壊死などの重篤な副作用を引き起こす可能性があるため、慎重に使用されます。^コルチコステロイドは、運動能力を高めるために使用されるアナボリックステロイドと混同 しないでください。

最も一般的に処方される経口ステロイドはプレドニゾンで、クローン病の寛解導入には通常0.5 mg/kgの用量で投与されます。^[5]病院で投与される静脈内ステロイドは、経口ステロイドが効かない、または服用できない場合に使用されます。^[4]コルチコステロイドは体の感染に対する抵抗力を低下させるため、ステロイドを開始する前に、特に腹腔内膿瘍などの活動性感染症がないことを確認する必要があります。^[要出典]

もう一つの経口コルチコステロイドであるブデソニド（商品名エントコート）は、吸収が制限されており、初回通過代謝率が高いため、血流に入る薬剤の量は少ない。軽度から中等度のクローン病の治療に有効であることが示されている^[6]。また、寛解の維持にも効果がある。 ^[7]また、抗生物質と併用して活動性クローン病の治療にも有効である。^{[8]ブデソニドは}回腸と右結腸で放出されるため、その部位の疾患に対して局所効果を発揮する。^[6]

ステロイド浣腸は、下部結腸および直腸の症状の治療にも使用できます。この目的のために、ヒドロコルチゾンおよびブデソニドの液体および泡浣腸が販売されています。 ^[要出典]

アザチオプリンと6-メルカプトプリン（6-MP）は、クローン病の維持療法に最も一般的に使用される免疫抑制剤です。これらはプリン代謝拮抗薬であり、炎症細胞に必要なプリンの合成を阻害します。作用持続期間は数か月です（遅効性）。^[9]両薬剤とも1.5～2.5 mg/kgで投与されますが、より高い用量の使用を支持する文献もあります。^[10]

13件のランダム化比較試験を含むコクランの系統的レビューでは、アザチオプリンと6-メルカプトプリンはクローン病患者の寛解誘導には効果がないという結論が出ました。^[9]

アザチオプリンと 6-MP は、以下の適応症に有効である可能性があります。

• アザチオプリンまたは6-メルカプトプリンによる維持療法により、活動性クローン病患者はステロイド薬の服用量を減らすことができる可能性がある。これにより、ステロイド治療に関連する副作用が軽減される可能性がある。^[9]
• 瘻孔形成疾患^[11]
• クローン病の手術後の寛解維持^[12]
• アザチオプリンとインフリキシマブの併用療法は、活動性クローン病患者に対するステロイドフリーの寛解を誘導するのに、インフリキシマブの単回投与よりも効果的である可能性がある。^[9]

アザチオプリン治療は、稀ではあるが生命を脅かす副作用を引き起こす可能性がある。稀な副作用には白血球減少症や膵炎などがある。^[9]また、アザチオプリンや6-メルカプトプリン治療に伴うリンパ腫のリスクが高まる可能性もある。^[9]

アザチオプリンは米国FDAによってヒトに対する発がん性物質としてリストされている。^[13]しかし、コルチコステロイドに比べて罹患率と死亡率は大幅に低い。^[要出典]

インフリキシマブ（商品名レミケードなど）は、炎症反応におけるサイトカインである腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）を標的とするマウス-ヒトキメラ抗体です。これは、炎症誘発性サイトカインTNFαを阻害するモノクローナル抗体です。静脈内投与され、体重当たりの投与量は5mg/kgから開始し、病気の特性に応じて増加します。^[要出典]

インフリキシマブは次のような有用性が認められています。

• クローン病患者の寛解導入と維持^[14]
• 瘻孔形成性クローン病の維持療法^[15]

インフリキシマブの副作用は、TNFクラスの他の免疫抑制剤と同様に、重篤で致命的となる可能性があり、インフリキシマブのラベルにはFDAのブラックボックス警告が記載されています。記載されている副作用には、過敏症やアレルギー反応、結核の再活性化のリスク、血清病、多発性硬化症のリスクなどがあります。^[16]重篤な副作用には、リンパ腫や重度の感染症も含まれます。^[17]

アダリムマブは、インフリキシマブと同様に、腫瘍壊死因子を標的とする抗体です。^[18]アダリムマブは、従来の治療に十分な反応を示さず、インフリキシマブに反応しなくなった、または耐えられない成人の中等度から重度のクローン病の徴候と症状を軽減することが示されており、その治療薬として承認されています。^[19]

アダリムマブには、抗 TNFα 薬に特有の、深刻で致命的となる可能性のある安全性上の懸念が数多くあります。これも FDA ラベルに黒枠の警告があります。記載されている潜在的な副作用には、重篤で時には致命的となる血液疾患、結核やウイルス、真菌、細菌による感染症などの重篤な感染症、まれに報告されているリンパ腫や固形組織癌、まれに報告されている重篤な肝障害、まれに報告されている脱髄性 中枢神経系疾患、まれに報告されている心不全などがあります。^{[引用が必要]}

ナタリズマブは抗インテグリンモノクローナル抗体であり、中等度から重度のクローン病の導入および維持療法として有用性が示されている。^{[20]ナタリズマブは、インフリキシマブなどの}腫瘍壊死因子αを阻害する薬剤に反応しない患者に適している可能性がある。^[21]

2008年1月、FDAは中等度から重度のクローン病の寛解導入と寛解維持の両方にナタリズマブを承認した。^[22]

合計3件の大規模ランダム化比較試験により、ナタリズマブはクローン病患者の 寛解率の向上^[23]と無症状状態の維持^{[24]に有効であることが実証されています。}

ナタリズマブもPMLに関連していることが報告されている（ただしインターフェロンβ-1aとの併用時のみ）。^{[25] [26]}また、添付文書では、肝障害や肝不全の可能性を懸念して、肝酵素のモニタリングを推奨している。^[27]

また、稀ではあるが重篤な多巣性白質脳症（死や重度の障害につながる脳感染症）のリスクも伴います。そのため、処方医が登録しなければならない特別なプログラム、CD-TOUCH（クローン病-タイサブリアウトリーチ統合健康コミットメント）処方プログラムが存在します。^[要出典]

ウステキヌマブ（CNTO 1275）は、サイトカインIL-12およびIL-23を抑制するモノクローナル抗体です。もともと乾癬の治療薬として開発されたウステキヌマブは、2016年にクローン病の治療薬としてFDAに承認されました。^[28] 4件の質の高いランダム化比較試験から得られたエビデンスは、ウステキヌマブが中等度から重度のクローン病患者の臨床的寛解および臨床的改善の誘導に有効であることを示唆しています。^[29]これらの研究に基づくと、ウステキヌマブは安全であると思われますが、長期の薬物投与の影響については研究が必要です。

ベドリズマブは、腸管選択的、α4β7抗インテグリンモノクローナル抗体であり、2014年に米国食品医薬品局（FDA）によりクローン病の治療薬として承認されました。中等度から重度の活動性クローン病患者の管理に適応があり、炎症部位への炎症誘発性免疫細胞の移動を阻害することで作用します。国際多施設ランダム化並行群間二重盲検臨床試験GEMINI 2（NCT00783692）を含む3つのランダム化対照試験から得られたエビデンスにより、活動性クローン病患者の寛解の導入および維持にベドリズマブが有効であることが実証されました。

手術は通常、クローン病の合併症、または薬物治療に抵抗する病気が切除可能な1か所に限定されている場合に限って行われます。^{[30]手術は、}瘻孔、小腸閉塞、結腸がん、小腸がん、線維性狭窄などのクローン病の合併症を管理するためによく使用され、狭窄形成術（狭窄の拡張）が行われることもあります。それ以外の場合、および他の合併症の場合は、切除および吻合（腸の罹患部分を切除し、健康な部分を再接合する）がクローン病に対して通常行われる手術です（例：回結腸切除）。これらの手術のいずれもクローン病を治癒または除去するものではなく、病気は最終的には腸の健康な部分に再発しますが、クローン病が手術後に再発する場合は通常、手術部位に再発します。^[31]

小腸移植は実験的なものではなくなってきているが、移植拒絶反応率が高いため、主に短腸症候群の治療として行われている。^[32]

クローン病の管理には多くの食事療法が提案されており、その多くは症状を改善しますが、病気を治すことが証明されたものはありません。^[33]特定の炭水化物食は通常、患者による調整が必要です。患者が特定の食品が症状を増減させることに気付いた場合、それに応じて食事を調整することができます。特定の食品がどのようなプラスまたはマイナスの影響を与えるかを確認するために、食事日記をつけることが推奨されます。低残渣食は、1日に排泄される便の量を減らすために使用できます。小腸疾患による乳糖不耐症の人は、乳糖を含む食品を避けることで恩恵を受けることができます。食事ができない患者には、ビタミンや栄養素の供給源である 完全静脈栄養（TPN）が与えられる場合があります。

魚油は、軽度の症例では再発の可能性を減らすのに効果的である可能性がある。^[34]

末端回腸は最も一般的な罹患部位であり、ビタミン B _{12 の}吸収部位であるため、クローン病患者は B ₁₂欠乏症のリスクがあり、サプリメントが必要になる場合があります。小腸の広範囲にわたる罹患の場合、脂溶性ビタミンA、D、E、Kが欠乏する可能性があります。メトトレキサートで治療されているが、同時に葉酸サプリメントを摂取していない 患者は、葉酸欠乏症のリスクがあります。

ストレスはクローン病の経過に影響を与える可能性があります。喫煙もこの病気と関連しているため、クローン病の喫煙者は禁煙プログラムを検討するよう勧められています。喫煙はクローン病を悪化させるだけでなく、手術後の再発リスクも高めます。手術を受けたクローン病患者が禁煙しない場合、病気はより激しく再発する可能性があります。

経口プロバイオティクスサプリメントを使用して胃腸内微生物叢の構成と挙動を変更することが、クローン病患者の寛解率の改善に役立つかどうかを理解するために最近研究されています。しかし、 2020年に利用可能な対照試験は2件のみであり、プロバイオティクスサプリメントを摂取したクローン病患者における寛解率の向上や副作用の低減に関する明確な全体的な証拠はありませんでした。^[35]

蠕虫療法と呼ばれる実験的な考え方では、中程度の鉤虫感染が、免疫系の過剰活性化に関連する疾患を持つ宿主に有益な効果をもたらすことが実証されています。これは衛生仮説によって説明できるかもしれません。^{[36]鉤虫療法は現在、}ノッティンガム大学で試験段階にあります。この治療法の非従来的な性質のため、広く使用されていません。

クローン病患者の半数以上が補完療法や代替療法を試したことがある。^[37]これらには食事療法、プロバイオティクス、魚油、その他のハーブや栄養補助食品が含まれる。これらの治療法のメリット（もしあれば）とリスクは不明である。

鍼治療は中国では炎症性腸疾患の治療に使用されており、西洋社会でもより頻繁に使用されています。^{[38]鍼治療は}プラセボ効果を超える効果があり、生活の質、全般的な健康状態を改善し、血液中の炎症マーカーをわずかに減少させる可能性があることを示唆する証拠が提示されています。^[38]しかし、この研究はテストセットが非常に小さく、利点の閾値には達しませんでした。

• ボスウェリアはアーユルヴェーダ（インドの伝統医学）のハーブで、薬物の自然な代替品として使用されています。ある研究では、H-15抽出物の有効性はメサラジンに劣らないことがわかりました。「ボスウェリアセラタ抽出物H15の安全性と有効性の両方を考慮すると、ベネフィットリスク評価の点でメサラジンよりも優れているようです。」^[39]
• 雲南白薬^[40]

• メトトレキサートは葉酸代謝拮抗薬で、化学療法にも使用されます。コルチコステロイドを服用していない患者の寛解維持に有効です。^[41]
• 抗生物質メトロニダゾールとシプロフロキサシンは、結腸または肛門周囲の病変を伴うクローン病の治療に使用されることがありますが、この用法は食品医薬品局によって承認されていません。^[42]また、膿瘍やその他の感染症などの合併症の治療にも使用されます。^[4]
• サリドマイドは内視鏡的診断による疾患の治癒に効果があることが示されています。^[43]
• 大麻は抗炎症作用があるため、クローン病の治療に用いられることがあります。大麻や大麻由来の薬は腸壁の治癒にも役立つ可能性があり、^[44]手術や他の投薬の必要性を減らす可能性があります。^[45]

イブプロフェンやナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、患者の約25％に炎症性腸疾患の再発を引き起こす可能性があります。^[46]これらの再発は、NSAIDの定期的な使用を開始してから1週間以内に発生する傾向があります。対照的に、アセトアミノフェン（パラセタモール）とアスピリンは安全であるようです。^[46] COX-2阻害剤であるセレコキシブ（セレブレックス）も、少なくともクローン病の寛解期にあり、薬物療法を受けている患者を対象とした短期研究では安全であるようです。^[46]

クローン病の新しい治療法については、最近 多くの臨床試験が完了したか、進行中です。これには以下のものが含まれます。

• セルトリズマブは、ヒト化抗TNFαモノクローナル抗体のPEG化 Fabフラグメントであり、ある大規模試験でプラセボを上回る有効性があることが判明しました。 ^[47]
• トラフィセット-EN/CCX282/GSK'786/ベルシルノンは、免疫反応を調節することを目的としたCCR9ケモカイン受容体拮抗薬です。第3相臨床試験ではプラセボと比較して改善が見られず、失敗しました。^{[48] [49]}
• ABT-874は、クローン病を含む複数の自己免疫疾患の治療薬として、アボット・ラボラトリーズがケンブリッジ・アンチボディ・テクノロジーと共同で開発しているヒト抗IL-12モノクローナル抗体である。第2相試験では有望な結果が示された。^[50]
• サルグラモスチム、または顆粒球単球コロニー刺激因子（GM-CSF）は、32項目のIBD質問票のスコアの増加によって測定されたパイロットスタディにおいて、健康関連の生活の質を大幅に改善することが示されています。^[51]最近の第II相試験では、サルグラモスチムがCDの重症度を有意に減少させ（48％、プラセボ群では26％）、生活の質を改善しました（40％、プラセボ群では19％）。^[52]
• Trichuris suisは豚の鞭虫の一種で、ある研究ではクローン病の症状を改善することが示されています。 ^[53]
• 自家幹細胞移植も評価されている。^[54]
• リファブチン、クラリスロマイシン、クロファジミンは、クローン病の原因となる可能性のあるMycobacterium avium subsp. paratuberculosisを攻撃するように設計された抗生物質です。Myocondaと呼ばれるこの治療法は、 Giacondaによって試験されています。
• パイロットスタディでは、非常に安価な薬剤である低用量ナルトレキソンが活動性クローン病の患者に効果があることがわかった。この研究では、患者の89％が治療に反応を示し、67％が4週間以内に寛解を達成した。^[55]

• 炎症性腸疾患に対する生物学的療法
• コレスチラミン（胆汁酸吸着剤）
• 必須脂肪酸の相互作用