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| モノクローナル抗体 | |
|---|---|
| タイプ | 全抗体 |
| ソース | 人間化 |
| ターゲット | インテグリンα4β7 |
| 臨床データ | |
| 商号 | エンティビオ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a614034 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 6528 H 10072 N 1732 O 2042 S 42 |
| モル質量 | 146 836 .99 グラムモル−1 |
  （これは何ですか？）（確認） | |
ベドリズマブは、エンティビオというブランド名で販売されており、潰瘍性大腸炎とクローン病の治療薬として武田オンコロジーが開発したモノクローナル抗体薬です。[5]インテグリンα4β7 （LPAM-1、リンパ球パイエル板接着分子1、インテグリンα4とインテグリンβ7の二量体）に結合し、 [5] [6] α4β7インテグリンを阻害することで腸管選択的な抗炎症作用を発揮します。[7]
医療用途
潰瘍性大腸炎とクローン病
ベドリズマブは、腫瘍壊死因子（TNF）阻害剤やコルチコステロイドに対する反応が悪い中等度から重度の潰瘍性大腸炎またはクローン病の成人、またはステロイド依存の患者への使用が承認されています。 [3] [8]
チェックポイント阻害薬大腸炎
インフリキシマブが無効または禁忌の場合、ベドリズマブはステロイド抵抗性のチェックポイント阻害剤誘発性大腸炎の治療に使用されることがあります。 [9] [10]
臨床試験
潰瘍性大腸炎
ベドリズマブは、成人患者を対象にいくつかの研究で調査されている。[11]従来の治療またはTNF-α拮抗薬が無効または忍容性がない中等度から重度の活動性疾患の患者は、ベドリズマブまたはプラセボのいずれかを投与された。有効性の主な尺度は、治療6週間後に症状が改善した患者の割合であった。ベドリズマブはプラセボよりも有効であることが示され、ベドリズマブを投与された患者の47% (225人中106人) で症状の改善が見られたのに対し、プラセボを投与された患者では26% (149人中38人) であった。この研究では、ベドリズマブはプラセボよりも効果的に52週間まで効果を維持したことも示された。[12] [検証に失敗]さらに、潰瘍性大腸炎患者では、アダリムマブ治療と比較して、ベドリズマブ治療の方が臨床的寛解率が高いことが示された (31.3% vs. 22.5%) 。[13]
クローン病
従来の治療やTNF-α拮抗薬が無効または忍容性のない中等度から重度の活動性クローン病の成人患者を対象としたある主要な研究では、ベドリズマブはプラセボよりも有効であることが示されました。ベドリズマブを投与された患者の15％（220人中32人）が治療6週間後に症状の改善を示しましたが、プラセボを投与された患者では7％（148人中10人）でした。52週間までの効果の維持は、ベドリズマブの方がプラセボよりも有効でした。[12]
歴史
ベドリズマブの開発に使用された細胞株は、ロバート・コルビン博士の研究室で行われた研究の結果として、ボストンのマサチューセッツ総合病院の医師科学者によって作成された。これは、リンパ球活性化の分子的基礎を分析するプログラムの一部であった。[14]もともと血液リンパ球から分離された、長期活性化抗原特異的（破傷風トキソイド）Tリンパ球と反応する抗体が分離された。細胞株はジム・T・カーニック博士の研究室で作成された。抗体はTリンパ球の一次活性化を阻止しなかったが、いくつかのリンパ球刺激による活性化の後期に出現し、この研究者グループによって特定された最初の活性化マーカーであったため、「Act-1」と名付けられた。研究室のポスドク研究員であったアンドリュー・ラザロビッツ博士は、MLN0002のマウスホモログを発見し、[15] [16]主にオリジナルの重要論文を発表し、1990年代後半までクローン病と潰瘍性大腸炎への開発と応用に関する研究を調整し主導しました。リン・ベアード博士のグループは、抗体が63Kdの単一のタンパク質バンドに反応することを示し、アトゥル・バン博士のグループは、抗体が組織リンパ球を染色するが非リンパ組織とは反応しないことを示しました。Act-1は亜ヒト霊長類移植モデルにおける腎拒絶反応の予防効果は限られていましたが、ラザロビッツ博士はカナダに戻ってウェスタンオンタリオ大学の移植部長になった後も、Act-1の働きを調査し続けました。[16]
その後、Act-1モノクローナル抗体はα4β7インテグリンと反応し、その後腸管関連アドレシンであるMadCAMと相互作用することがわかった。ブルース・ヤシシン博士との初期研究では、炎症性腸疾患における差次的発現が示された。[17]ラザロビッツ博士は抗体を単離してマウスホモログMLN0002を生成し、マサチューセッツ総合病院とともにボストンのミレニアム・ファーマシューティカルズにライセンス供与してさらなる開発を進めた。[15] LeukoSiteの科学者たちは、この抗体が炎症性腸疾患を治療する可能性を認識し、この会社は最終的にミレニアムに買収され、マサチューセッツ総合病院から細胞株の独占的ライセンスを取得しました。in vivoでの概念実証により、最終的に抗体をヒト化し、「ベドリズマブ」として臨床試験に移行するという決定につながりました。 Act-1 抗体は、腸管関連リンパ組織への反応性に加え、リウマチ滑膜内の多数のリンパ球も染色し、エモリー大学の AA Ansari 博士は、サル免疫不全ウイルス誘発性 AIDS のサルモデルにおいて AIDS の発症を予防または遅延させることを示しました。したがって、この抗体との反応性は、さまざまな病因の炎症プロセスに広く応用できる可能性があります。
社会と文化
法的地位
武田薬品は、2013年3月7日に欧州連合で販売承認申請（MAA）を提出し[18]、 2013年6月21日に米国食品医薬品局にクローン病と潰瘍性大腸炎の両方に対する生物学的製剤承認申請（BLA）を提出した[19] 。 2013年9月4日、ベドリズマブは市場への潜在的な承認を迅速化するための優先審査ステータスを与えられた。[20]
2014年3月、欧州医薬品庁（EMA ）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、ベドリズマブ（商品名エンティビオ）の販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[4] [21]
2014年5月、ベドリズマブ（エンティビオ）は、中等度から重度の潰瘍性大腸炎と中等度から重度のクローン病の治療薬としてFDAに承認されました。[22] 2014年5月、エンティビオは欧州連合で医療用として承認されました。2015年4月、カナダ保健省はエンティビオを承認しました。[23]
研究
ベドリズマブは最終的にクローン病と潰瘍性大腸炎に対する第III相臨床試験[24] [25] （GEMINI I、 [26] GEMINI II、[27]およびGEMINI III [28]）を完了し、ベドリズマブが有効で忍容性の高い薬剤であることが実証されました。[29] [30]クローン病と潰瘍性大腸炎の導入療法と維持療法に関するGEMINI 1とGEMINI 2のランダム化プラセボ対照多施設試験の結果が発表されています。[31] [32]追加の臨床試験であるGEMINI LTS（長期安全性）は現在も実施されています。[33]
- HIV感染
2016年10月、エモリー大学と国立アレルギー感染症研究所（NIAID ）の科学者らは、 SIV陽性のアカゲザルに90日間毎日ART（抗レトロウイルス療法）を施した後、23週間にわたってサル化（アカゲザル）抗α4β7抗体を投与したとする論文を発表した。ARTと抗α4β7抗体の両方による治療を中止してから23か月後も、体内のSIVレベルは検出限界以下であった。そのため、HIV陽性の人々をARTと抗α4β7で同時に治療することは、HIV感染症の治癒につながる可能性のある新しい治療法となる可能性がある。 [34]マウスでは、ベドリズマブはHIV感染を予防または制御できなかった。[35]この治療法の第1相臨床試験は、2016年5月からNIAIDによって開始されている。参加者は全員、30週間にわたり4週間ごとにベドリズマブの点滴を受ける。ベドリズマブ注入の23週目までは、cART（併用ART）が継続されます。30週間の間、採血を繰り返してベースライン検査を行います。22週のcARTが中止された後、ウイルス量とCD4細胞数の両方を隔週で監視します。ベドリズマブ単独使用中にHIVウイルス量が高くなるか、CD4細胞数が減りすぎると、参加者はcARTを再開します。[36]この臨床試験の発表された結果では、「ART中断後のHIV感染者において、α4β7の遮断はウイルス学的寛解を誘導する効果的な戦略ではない可能性がある」と示唆されています。ウイルス抑制が長期間続いたのは1人の患者のみだったためです。[37]
参考文献
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