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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | グリベック、グリベック、その他 |
| その他の名前 | STI-571 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a606018 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | チロシンキナーゼ阻害剤[2] |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 98% |
| タンパク質結合 | 95% |
| 代謝 | 肝臓（主にCYP3A4を介した） |
| 消失半減期 | 18時間（イマチニブ） 40時間（活性代謝物） |
| 排泄 | 糞便（68％）と腎臓（13％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.122.739 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ |
| モル質量 | 493.615 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
イマチニブは、グリベックやグリベック（ともにノバルティスが世界中で販売）などのブランド名で販売されており、がんの治療に使用される経口標的療法薬です。[2]イマチニブは、 CSF1R、ABL、c-KIT、FLT3、PDGFR-βなどの複数のチロシンキナーゼを標的とする低分子阻害剤です。[6] [7] 具体的には、フィラデルフィア染色体陽性（Ph +）の慢性骨髄性白血病（CML ）および急性リンパ性白血病（ALL）、特定のタイプの消化管間質性腫瘍（GIST）、好酸球増多症候群（HES）、慢性好酸球性白血病（CEL）、全身性肥満細胞症、骨髄異形成症候群に使用されます。[2]
一般的な副作用には、嘔吐、下痢、筋肉痛、頭痛、発疹などがあります。重篤な副作用には、体液貯留、胃腸出血、骨髄抑制、肝臓障害、心不全などがあります。妊娠中に使用すると、胎児に害を及ぼす可能性があります。イマチニブは、Bcr-Ablチロシンキナーゼを阻害することで作用します。これにより、特定の種類の癌細胞の増殖が遅くなったり、プログラム細胞死を引き起こしたりする可能性があります。 [2]
イマチニブは2001年に米国で医療用として承認されました。 [2]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[8]ジェネリック版は2017年から英国で入手可能になりました。[9]
医療用途
イマチニブは慢性骨髄性白血病（CML）、消化管間質腫瘍（GIST）、その他多くの悪性腫瘍の治療に使用されています。2006年にFDAは承認範囲を拡大し、隆起性皮膚線維肉腫（DFSP）、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患（MDS/MPD）、および進行性全身性肥満細胞症（ASM）も対象としました。 [10]
イマチニブは CML に非常に効果的な治療薬と考えられており、このタイプの白血病患者の転帰を改善することが示されています。また、一部の ALL の治療にも使用できますが、ALL の標準治療とはみなされていません。多くの場合、イマチニブは完全な細胞遺伝学的寛解 (CCyR) と主要な分子遺伝学的寛解 (MMR) を誘発することができ、多くの患者が長期の寛解を得ることができます。また、慢性期 CML 患者の寛解を維持するためにも使用されます。
イマチニブは CML や一部の ALL に非常に効果的な治療薬ですが、白血病を治す薬ではありません。むしろ、病気をコントロールし、進行を防ぐのに役立つ「慢性療法」です。患者によっては、寛解を維持するために長期間イマチニブを服用し続ける必要があるかもしれませんし、最終的に追加の治療オプションが必要になる患者もいます。
慢性骨髄性白血病
米国食品医薬品局（FDA）は、成人および小児の両方において、フィラデルフィア染色体陽性CMLの第一選択治療薬としてイマチニブを承認しました。この薬は、幹細胞移植後、急性転化、新規診断など、フィラデルフィア染色体陽性CMLのさまざまな状況で承認されています。[11]
イマチニブおよび関連薬剤の開発により、慢性骨髄性白血病患者の5年生存率は、1993年の31%から2009年には59%に上昇し、[12] 2016年には70%に上昇しました。 [13] 2023年までに、慢性骨髄性白血病患者の5年生存率は90%に上昇しました。[14] 2011年以降、イマチニブに反応し続けるCML患者の平均余命は、一般集団と同じかほぼ同じであることが明らかになりました。[15]
消化管間質腫瘍
FDAは2002年に初めて進行性GIST患者への承認を与えました。2012年2月1日、イマチニブは再発予防のためにKIT陽性腫瘍の外科的切除後の使用が承認されました。 [16]この薬は切除不能なKIT陽性GISTにも承認されています。[11]
隆起性皮膚線維肉腫（DFSP）
FDAは2006年に隆起性皮膚線維肉腫（DFSP）患者の治療薬として承認を与えた。 [10]具体的には切除不能、再発性および/または転移性の隆起性皮膚線維肉腫（DFSP）の成人患者。承認前は、DFSPは化学療法治療に反応しないと考えられていた。
他の
FDAは、再発性または難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph+ ALL）、血小板由来成長因子受容体遺伝子再構成に関連する骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、 D816V c-KIT変異のないまたは未知の攻撃的な全身性肥満細胞症、好酸球増多症候群および/または慢性好酸球性白血病を患い、 FIP1L1-PDGFRα融合キナーゼ（CHIC2アレル欠失）またはFIP1L1-PDGFRα融合キナーゼが陰性または不明、切除不能、再発性および/または転移性の隆起性皮膚線維肉腫を有する成人に対してイマチニブの使用を承認した。[ 11] 2013年1月25日、グリベックはPh+ ALLの小児に対する使用が承認された。[17]
神経線維腫症I型に伴う進行性叢状神経線維腫の治療には、初期の研究でイマチニブのc-KITチロシンキナーゼ阻害特性を利用できる可能性があることが示されています。[18] [19] [20] [21]進行性線維腫症に対するイマチニブの第2相試験がいくつか行われています。[22] [23]
禁忌と注意事項
イマチニブの唯一の禁忌はイマチニブに対する過敏症である。[24]注意事項には以下が含まれる: [25]
- 肝機能障害
- 特に併存疾患のある患者では、重度のCHFまたは左室機能不全のリスクがある
- 妊娠、胎児毒性のリスク
- 体液貯留のリスク
- 小児や青少年の成長阻害のリスク
副作用
最も一般的な副作用としては、吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、脚の痛み/けいれん、体液貯留、視覚障害、かゆみを伴う発疹、感染に対する抵抗力の低下、あざや出血、食欲不振、[26]体重増加、血球数の減少（好中球減少症、血小板減少症、貧血）、浮腫などがあります。[27]
心毒性
一部の患者では、イマチニブの使用が左室機能不全と関連していることが報告されており、心臓病の既往がないにもかかわらず、うっ血性心不全に進行することもあった。イマチニブの臨床試験では心臓への副作用は報告されていないが、末梢浮腫の発生率が著しく高いことが報告されており、一部の症例は重篤と分類されている。[28]
患者の組織検査や大量のイマチニブを投与されたマウスでは、心毒性の細胞兆候が見られた。心毒性効果は細胞質ABL1チロシンキナーゼの阻害によって媒介されているようであった。[28]
小児の成長阻害
複数のヒトおよび動物の研究によると、イマチニブを思春期前の小児に使用すると、正常な成長（具体的には骨の伸長）が遅れる可能性があるが、思春期に少なくとも部分的に成長が追いつく場合もあることが示唆されている。[29]
この副作用の原因は不明であるが、成長ホルモン（GH）関連経路の干渉が関与している可能性がある（思春期前の成長はGHに依存しているが、思春期の成長はGHと性ホルモンの両方によって相乗的に促進される）。[29]
色素の変化
イマチニブの使用は、毛髪（他のチロシンキナーゼ阻害剤の場合と同様）および/または皮膚の淡色化/脱色素化または黒色化/再色素化、ならびに歯肉の色素沈着を引き起こす可能性がある。毛髪の色の変化の発現の中央値は治療開始後4週間であり（開始後1年以上経過してから起こる場合もある）、用量依存性があり、治療を中止または用量を減らすことで元に戻る。[30]
イマチニブの生物学的標的の一つであるC-kit受容体はメラノサイトによって発現される。 [30]
過剰摂取
イマチニブの過剰摂取に関する医学的経験は限られている。[31]治療は支持療法である。[31]イマチニブは血漿タンパク質に高度に結合するため、[31]透析はイマチニブの除去に役立たない可能性が高い。
インタラクション
イマチニブは代謝にCYP3A4を必要とするため、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール、リトナビル、ネファゾドンなどの強力なCYP3A4阻害剤を服用している人には使用しないよう勧められています。[25] 同様に、イマチニブはCYP3A4、CYP2D6、CYP2C9阻害剤であるため、これらの酵素の基質との併用治療により、上記薬剤の血漿濃度が上昇する可能性があります。[25]イマチニブは主に肝臓酵素CYP3A4によって代謝されるため、この酵素の活性に影響を与える物質が薬剤の血漿濃度を変化させます。CYP3A4を阻害することでイマチニブの活性を高め、副作用を増加させる薬剤の例としては、ケトコナゾールが挙げられます。イトラコナゾール、クラリスロマイシン、グレープフルーツジュースなどについても同様です。逆に、リファンピシンやセントジョーンズワートなどのCYP3A4誘導剤は薬剤の活性を低下させ、治療失敗のリスクを高めます。イマチニブはCYP3A4、2C9、2D6の阻害剤としても作用し、シンバスタチン、シクロスポリン、ピモジド、ワルファリン、メトプロロール、そしておそらくパラセタモールなど、他の多くの薬剤の血漿濃度を上昇させます。この薬剤は、未知のメカニズムにより、レボチロキシンの血漿レベルも低下させます。 [27]
他の免疫抑制剤と同様に、生ワクチンの使用は、ワクチン中の微生物が増殖して患者に感染する可能性があるため禁忌である。不活化ワクチンとトキソイドワクチンにはこのリスクはないが、イマチニブ療法では効果がない可能性がある。[32]
グレープフルーツを食べたり、グレープフルーツジュースを飲むことは、血中のイマチニブ濃度を上昇させるので、強くお勧めしません。[33]
薬理学
作用機序
| イマチニブ | |
|---|---|
| 薬の作用機序 | |
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| 治療目的の使用 | 慢性骨髄性白血病 |
| 生物学的標的 | ABL、c-kit、PDGF-R |
| 作用機序 | チロシンキナーゼ阻害剤 |
| 外部リンク | |
| ATCコード | L01XE01 |
| PDBリガンドID | STI: PDBe、RCSB PDB |
| リグプロット | 1iep |
イマチニブは、2-フェニル アミノ ピリミジン誘導体であり、多くのチロシンキナーゼ酵素の特異的阻害剤として機能します。TK 活性部位を占有し、活性を低下させます。
体内にはインスリン受容体を含む多数のTK酵素が存在します。イマチニブは、abl（アベルソン癌原遺伝子）、c-kit、PDGF-R（血小板由来増殖因子受容体） のTKドメインに特異的です。
慢性骨髄性白血病では、フィラデルフィア染色体により、 ablとbcr (ブレークポイント クラスター領域)の融合タンパク質 ( bcr-abl ) が生成されます。これは恒常的に活性なチロシンキナーゼであるため、 bcr-abl の活性を低下させるためにイマチニブが使用されます。
チロシンキナーゼの活性部位にはそれぞれATPの結合部位がある。チロシンキナーゼによって触媒される酵素活性は、末端リン酸をATPからその基質のチロシン残基に転移することであり、タンパク質チロシンリン酸化として知られるプロセスである。イマチニブはbcr-ablの ATP 結合部位の近くに結合し、それを閉じたまたは自己阻害構造に固定し、それによってタンパク質の酵素活性を半競合的に阻害することによって作用する。[35]この事実は、多くの BCR-ABL 変異が、その平衡を開いたまたは活性な構造にシフトさせることによってイマチニブに対する耐性を引き起こすことができる理由を説明しています。[36]
イマチニブはbcr-ablに対して非常に選択的ですが、上記の他の標的 (c-kit および PDGF-R) や ABL2 (ARG) および DDR1チロシンキナーゼ、および NQO2 (酸化還元酵素) も阻害します。[37]イマチニブは非癌細胞のablタンパク質も阻害しますが、これらの細胞は通常、追加の冗長チロシンキナーゼを持っているため、 ablチロシンキナーゼが阻害されても機能し続けます。ただし、一部の腫瘍細胞はbcr-ablに依存しています。[38] bcr-ablチロシンキナーゼの阻害は、その核への侵入も刺激し、そこで通常の抗アポトーシス機能を実行できなくなり、腫瘍細胞の死につながります。[39]
影響を受ける他の経路
Bcr-Abl経路には多くの下流経路があり、[40]
- Ras/MapK経路は、成長因子非依存性細胞増殖の増加による増殖の増加につながります。
- また、Src/Pax/Fak/Rac 経路にも影響を及ぼします。これにより細胞骨格が影響を受け、細胞の運動性が高まり、接着性が低下します。
- PI /PI3K/AKT/BCL-2 経路も影響を受けます。BCL -2 はミトコンドリアを安定に保つ役割を果たし、アポトーシスによる細胞死を抑制し、生存率を高めます。
- Bcr-Ablが影響を与える最後の経路は、増殖に関与するJAK/STAT経路である。 [40]
薬物動態
イマチニブは経口投与すると急速に吸収され、バイオアベイラビリティも高く、経口投与量の 98% が血流に到達します。イマチニブの代謝は肝臓で起こり、CYP3A4を含むシトクロム P450システムのいくつかのアイソザイムによって媒介され、 CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、およびCYP2C19も、程度は低いものの、代謝されます。主な代謝物であるN -脱メチル化ピペラジン誘導体も活性です。主な排泄経路は胆汁と糞便であり、尿中に排泄されるのは薬剤のごく一部です。イマチニブのほとんどは代謝物として排泄され、変化せずに排泄されるのは 25% のみです。イマチニブとその主な代謝物の半減期は、それぞれ 18 時間および 40 時間です。イマチニブメシル酸塩は、アベルソン細胞質チロシンキナーゼ（ABL）、c-Kit、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）の活性を阻害します。PDGFR阻害剤として、イマチニブメシル酸塩はさまざまな皮膚疾患の治療に有用であると思われます。イマチニブは、FIP1L1-PDGFRα+肥満細胞疾患、好酸球増多症候群、隆起性皮膚線維肉腫に有効な治療薬であると報告されています。[41]
化学
合成
歴史
イマチニブは1990年代後半にチバガイギー（1996年にサンドスと合併してノバルティスとなった）の科学者らによって発明され、英国の生化学者ニコラス・ライドン率いるチームにはエリザベス・ブッフドゥンガーとユルグ・ツィンメルマンも含まれていた[42] 。そして、そのCML治療への使用はオレゴン健康科学大学（OHSU）の腫瘍学者ブライアン・ドラッカーによって推進された。 [43]イマチニブ開発へのその他の主要な貢献者は、カリフォルニア州ラホヤのソーク生物学研究所の生物学者アンソニー・R・ハンター、イタリアのミラノ・ビコッカ大学の医師、科学者、血液学者カルロ・ガンバコルティ・パッセリーニ、ロンドンのハマースミス病院のジョン・ゴールドマン、そして後にニューヨークのメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのチャールズ・ソーヤーズであった。 [43] [44]
イマチニブは合理的な薬物設計によって開発された。フィラデルフィア染色体変異と過活動性bcr-ablタンパク質が発見された後、研究者らは化学ライブラリをスクリーニングしてそのタンパク質を阻害する薬剤を見つけた。ハイスループットスクリーニングにより、2-フェニルアミノピリミジンが特定された。このリード化合物はその後テストされ、メチル基とベンズアミド基の導入によって改良され、結合特性が強化され、イマチニブが誕生した。[45]
ノバルティスが1996年にラット、マウス、ウサギ、イヌ、サルでイマチニブを試験したところ、いくつかの毒性作用があることが判明しました。特に、イヌで肝臓障害が示された結果により、薬剤開発はほぼ完全に停止しました。しかし、サルと試験管内ヒト細胞を用いた研究で良好な結果が得られたため、ヒトでの試験を継続することができました。[46] [47] [48]
グリベックの最初の臨床試験は1998年に実施された。ノバルティスが渋々ながら数グラムのグリベックを合成し、ドルーカーに配布した後、100人ほどの患者を対象に臨床試験を行うのに十分な量だった。[49] 1998年8月に臨床試験に参加したメル・マンは、この薬で治療を受けた人の中で最長寿者である。[50] [51] [52] [53] [54] この薬は、新薬申請が提出されてからわずか2年半後の2001年5月にFDAの承認を受けた。[42] [55]同月、この薬は癌治療に使われる「弾丸」としてタイム誌の表紙を飾った。ドルーカー、ライドン、ソーヤーズは2009年に「致命的な癌を管理可能な慢性疾患に変えた」としてラスカー・デバキー臨床医学研究賞を受賞した。 [43]
FDAの審査中、糖尿病治療薬グリセットとの混同を避けるため、FDAの要請により、米国市場向けの薬の商品名は「グリベック」から「グリベック」に変更された。 [56] [57] [58]
1992年4月にイマチニブと各種塩に関するスイスの特許出願が提出され、その後1993年3月と4月にEU、米国およびその他の国で出願された。[59] [ 60]そして1996年に米国と欧州の特許庁はユルグ・ツィンメルマンを発明者として記載した特許を発行した。[59] [61]
1997 年 7 月、ノバルティスはスイスでイマチニブメシル酸塩のベータ結晶形態(イマチニブのメシル酸塩)に関する新しい特許出願を行った。分子の「ベータ結晶形態」はイマチニブメシル酸塩の特定の多形であり、個々の分子が集まって固体を形成する特定の方法である。これは、グリベック/グリベックとして販売されている薬剤の実際の形態であり、遊離塩基ではなく塩 (イマチニブメシル酸塩) であり、アルファまたはその他の形態ではなくベータ結晶形態である。[62] : 3 および 4 1998 年、ノバルティスは 1997 年の出願を優先権として国際特許出願を行った。[63] [64]米国特許は 2005 年に付与された。[65]
社会と文化
経済
2013年、100人以上の癌専門医がブラッド誌に書簡を発表し、イマチニブを含む多くの新しい癌治療薬の価格が高すぎて米国民は購入できず、価格と利益のレベルは不道徳なほど高いと述べた。書簡の署名者にはイマチニブの開発者であるブライアン・ドラッカー、カルロ・ガンバコルティ＝パッセリーニ、ジョン・ゴールドマンが含まれていた。[66] [67]彼らは、2001年のイマチニブの価格は当時の標準治療であったインターフェロンの価格に基づいて年間3万ドル（2023年の51,622ドルに相当）であり、この価格であればノバルティスは2年で初期開発費を回収できただろうと書いた。予想外の大ヒットとなった後、ノバルティスは2012年に年間収益47億ドルで価格を9万2000ドル（2023年には12万2098ドルに相当）に引き上げたと書いている。他の医師もコストについて不満を述べている。[68] [69] [70]
臨床試験を主導したドラッカーは、薬の成功によるロイヤリティや利益を一切受け取らなかった。[71]
ノースカロライナ大学チャペルヒル校のステイシー・デュセツィーナ氏がワシントンポスト紙に寄稿した分析によると、2016年までに平均卸売価格は年間12万ドル（2023年には15万2,346ドルに相当）に上昇した。競合薬が市場に登場したとき、人口の減少を反映して高価格で販売され、[説明が必要]、ノバルティスはそれに合わせてグリベックの価格を引き上げました。[72]
ブリストル・マイヤーズスクイブが資金提供した2012年の経済分析では、イマチニブおよび関連薬の発見と開発により、消費者に約140億ドルのコストがかかったものの、1430億ドルの社会的価値が生み出されたと推定されている。1430億ドルという数字は、イマチニブ治療によってもたらされる推定7.5～17.5年の生存期間延長に基づいており、イマチニブの特許満了後に社会にもたらされる継続的な利益の価値（年3％で割引）も含まれている。[73]
グリベック100mg錠の国際価格は20ドルから30ドルの範囲ですが[74]、ジェネリックのイマチニブは1錠2ドルと安価です。[75]
論争
インドにおける特許訴訟
ノバルティスは、インドでグリベックの特許を取得するために7年間に及ぶ論争の的となった戦いを繰り広げ、インド最高裁判所まで訴訟を続けた。訴訟の中心となった特許申請は、インドが世界貿易機関に加盟し、 TRIPS協定に基づく世界的な知的財産基準を遵守することに同意した後、1998年にノバルティスがインドで提出したものである。この協定の一環として、インドは特許法を改正した。その最大の変更点は、これらの変更以前は製品に対する特許が認められなかったが、変更後は制限付きではあるものの認められるようになったことである。これらの変更は2005年に発効したため、ノバルティスの特許申請はそれまで他の特許とともに「メールボックス」で待機し、インドが移行を管理するために導入した手続きに従った。インドはまた、法律が発効する直前の2005年に特許法のいくつかの改正を可決した。[76] [77]
特許出願[64] [78] は、グリベックの最終形態（イマチニブメシル酸塩のベータ結晶形態）を主張した。[79] : 3 1993年、インドが製品の特許を認めていなかった時代に、ノバルティスは、塩を漠然と指定したイマチニブを多くの国で特許取得していたが、インドでは特許を取得できなかった。[59] [61] 2つの特許出願の主な違いは、1998年の特許出願では対イオン（グリベックは特定の塩、イマチニブメシル酸塩）を指定しているのに対し、1993年の特許出願では特定の塩を主張しておらず、メシル酸塩についても言及していないこと、1998年の特許出願ではグリベックの固体形態（薬剤自体が製造される際に個々の分子が固体に詰め込まれる方法（これは薬剤自体を錠剤やカプセルに配合するプロセスとは別））を指定しているのに対し、1993年の特許出願では指定していないことである。グリベックに含まれるイマチニブメシル酸塩の固形形態はベータ結晶である。[80]
TRIPS協定の規定に従い、ノバルティスはインド特許庁にグリベックの独占販売権（EMR）を申請し、2003年11月にEMRが付与された。[81]ノバルティスはEMRを利用して、インドで既にグリベックを発売していたいくつかのジェネリック医薬品メーカーに対して注文を獲得した。[82] [83]
ノバルティスの特許出願の審査が2005年に始まると、インドで既にグリベックを販売していたジェネリック医薬品会社や支援団体が起こした異議申し立てにより、直ちに攻撃を受けた。この出願は特許庁と控訴委員会によって却下された。却下の主たる根拠は、2005年の改正によりインド特許法に新設された、既知の医薬品の新しい用途や既知の医薬品の改良の特許性を規定する部分であった。その第3d条は、そのような発明は「効能に関して特性が著しく異なる」場合にのみ特許性があると規定していた。[82] [84]ある時点で、ノバルティスは第3d条を無効にしようと裁判所に訴え、その規定は違憲的に曖昧であり、TRIPSに違反していると主張した。ノバルティスはその訴訟で敗訴し、控訴しなかった。[85]ノバルティスは特許庁による却下をインドの最高裁判所に控訴し、最高裁判所が訴訟を受理した。
最高裁判所の訴訟は、第3d条の解釈にかかっていた。最高裁判所は2013年に判決を下し、ノバルティスが特許を求めた物質は確かに既知の薬物（1993年の特許出願と科学論文で公開されていたイマチニブの原料）の改変であり、ノバルティスはグリベックの最終形態とイマチニブの原料形態の治療効果の違いの証拠を提示しなかったため、特許庁と下級裁判所は特許出願を正当に拒絶したと裁定した。[86]
研究
ある研究では、イマチニブメシル酸塩が、 c-KITのD816V変異を有する患者を含む全身性肥満細胞症の患者に有効であることが実証されました。 [87]しかし、イマチニブはチロシンキナーゼが不活性な構成のときに結合し、c-KITのD816V変異体は恒常的に活性であるため、イマチニブはc-KITのD816V変異体のキナーゼ活性を阻害しません。しかし、経験から、イマチニブはこの変異を持つ患者に対する効果が大幅に低く、この変異を持つ患者は肥満細胞症の症例のほぼ90％を占めていることがわかっています。
イマチニブは当初、肺高血圧症の治療に効果があると考えられていた。門脈肺高血圧症を含むさまざまな疾患プロセスにおいて、肺血管の平滑筋肥大と過形成の両方を軽減することが示された。[88]しかし、肺動脈性肺高血圧症患者に対するイマチニブの長期試験は成功せず、重篤で予期せぬ有害事象が頻繁に発生した。これには、試験中または試験終了30日以内に発生した6件の硬膜下血腫と17件の死亡が含まれていた。[89]
全身性強皮症では、この薬は肺線維症の進行を遅らせる可能性について試験されている。実験室では、イマチニブは、血小板由来成長因子（PDGF）の受容体（PDGF-Rβ）を阻害することでPDGFを抑制する実験薬として使用されている。その効果の1つは、糖尿病のないマウスと糖尿病のあるマウスのアテローム性動脈硬化を遅らせることである。[90]
マウスを使った動物実験では、天然痘が流行した場合にはイマチニブや関連薬剤が治療に有効である可能性が示唆されている。 [92]
試験管内試験では、イマチニブの改変版がガンマセクレターゼ活性化タンパク質（ GSAP ）に結合できることが確認された。GSAPは神経毒性のベータアミロイドプラークの生成と蓄積を選択的に増加させるため、GSAPを標的とし、血液脳関門を通過できる分子はアルツハイマー病の治療薬となる可能性がある。 [93]別の研究では、ベータアミロイドの生成は肝臓で始まる可能性があることが研究で示されているため、イマチニブがアルツハイマー病の治療に有効であるために血液脳関門を通過する必要はないかもしれないと示唆されている。マウスでの試験では、イマチニブが脳内のベータアミロイドを減らすのに有効であることが示された。 [94]ベータアミロイドを減らすことがアルツハイマー病の治療に実行可能な方法であるかどうかは不明である。なぜなら、抗ベータアミロイドワクチンはアルツハイマー病の症状に何の影響も与えずに脳内のプラークを除去することが示されているからである。 [95]
血液脳関門を乗り越えるためのキャリアとしてシクロデキストリン（カプチゾール）を含むイマチニブの製剤は、2012年にラットで行われた研究でオピオイド耐性の逆転を示した。[96]
イマチニブはデスモイド腫瘍や進行性線維腫症の治療における実験薬である。[97]
語源
-tinibという語幹は、チロシンキナーゼ（TYK）阻害剤としての薬剤の作用を示しています。[98]
参考文献
- ^ 「妊娠中のイマチニブ（グリベック）の使用」。Drugs.com。2018年8月27日。2020年2月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年2月16日閲覧。
- ^ abcde 「イマチニブメシル酸塩」。米国医療システム薬剤師会。2017年1月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年1月8日閲覧。
- ^ 「処方薬：ジェネリック医薬品およびバイオシミラー医薬品の新規登録、2017年」。医薬品・医療品管理局（TGA） 2022年6月21日。2023年7月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年3月30日閲覧。
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