血小板由来成長因子受容体

血小板由来成長因子受容体
ヒトPDGF受容体ベータ（黄色とマゼンタ）の2つの分子と二量体PDGF-B （シアンと緑）の複合体のリボン画像。[1]
識別子
シンボル	PDGFR
パム	PF04692
インタープロ	著作権
メンブラノーム	1204
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要

血小板由来成長因子受容体（PDGF-R ）は、血小板由来成長因子（PDGF）ファミリーのメンバーに対する細胞表面チロシンキナーゼ受容体です。PDGFサブユニットAとBは、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、発達、および癌を含む多くの疾患を制御する重要な因子です。^[2] PDGF-Rには、それぞれ異なる遺伝子によってコードされるアルファとベータ の2つの形式があります。 ^[3] どの成長因子が結合するかに応じて、PDGF-Rはホモ二量体またはヘテロ二量体になります。^[4]

PDGF ファミリーは、PDGF-A、-B、-C、-D で構成され、ホモまたはヘテロ二量体(PDGF-AA、-AB、-BB、-CC、-DD) を形成します。4 つの PDGF は、単量体では不活性です。PDGF は、タンパク質チロシンキナーゼ受容体PDGF 受容体-α および -β に結合します。これら 2 つの受容体アイソフォームは、PDGF 二量体に結合すると二 量体化し、-αα、-ββ、-αβ の 3 つの受容体の組み合わせが可能になります。受容体の細胞外領域は 5 つの免疫グロブリン様ドメインで構成され、細胞内部分はチロシンキナーゼドメインです。受容体のリガンド結合部位は、最初の 3 つの免疫グロブリン様ドメインにあります。PDGF-CC は、PDGFR-αα および -αβ と特異的に相互作用しますが、-ββ とは相互作用しないため、PDGF-AB に似ています。 PDGF-DDはPDGFR-ββに高い親和性で結合し、PDGFR-αβには著しく低い程度で結合するため、PDGFR-ββ特異的であると見なされます。PDGF-AAはPDGFR-ααにのみ結合しますが、PDGF-BBは3つの受容体の組み合わせすべてに高い親和性で結合できる唯一のPDGFです。^[5]

二量体化はキナーゼ活性化の前提条件である。キナーゼ活性化は、二量体化した受容体分子間で起こる受容体分子のチロシンリン酸化（トランスリン酸化）として視覚化される。二量体化とキナーゼ活性化に伴い、受容体分子は構造変化を起こし、これにより基本的なキナーゼ活性が重要なチロシン残基をリン酸化できるようになり、それによってキナーゼが「ロック解除」され、受容体分子内の他のチロシン残基やキナーゼの他の基質に向けた完全な酵素活性が生じる。両受容体と4つのPDGFのそれぞれの発現は独立して制御されているため、PDGF/PDGFRシステムには高い柔軟性が与えられている。異なる細胞タイプは、発現するPDGFアイソフォームとPDGFRの比率が大きく異なる。炎症、胚発生、分化などの異なる外部刺激が細胞受容体の発現を調節し、一部のPDGFの結合を許可し、他のPDGFの結合を許可しない。さらに、一部の細胞は PDGFR アイソフォームの 1 つだけを発現しますが、他の細胞は両方のアイソフォームを同時にまたは別々に発現します。

成長因子受容体のチロシンリン酸化部位は、キナーゼの活性状態を制御することと、多くの場合キナーゼの基質でもある下流のシグナル伝達分子の結合部位を作成することという2つの主な目的を果たします。PDGFβ受容体のチロシンキナーゼドメインの2番目の部分はTyr-857でリン酸化されており、この位置にフェニルアラニンを持つ変異受容体はキナーゼ活性が低下しています。そのため、Tyr-857はキナーゼ活性の正の調節における役割が割り当てられています。^[6]シグナル伝達分子の結合に関与するチロシンリン酸化部位は、PDGFβ受容体の膜近傍ドメイン、キナーゼインサート、およびC末端テールで特定されています。リン酸化チロシン残基と一般に隣接する3つのC末端アミノ酸残基は、シグナル伝達分子の特定の結合部位を形成します。これらの部位への結合には、Src 相同 (SH) 2 ドメインおよび/またはホスホチロシン結合ドメイン (PTB) と呼ばれる共通の保存領域が関与します。これらの相互作用の特異性は非常に高いと思われます。これは、1 つまたは複数の異なるリン酸化部位にフェニルアラニン残基を持つ変異受容体は、一般に標的のシグナル伝達分子に結合する能力を欠くためです。シグナル伝達分子は、異なる酵素活性を備えているか、アダプター分子であり、場合によっては、触媒活性を持つサブユニットとの複合体で見つかります。活性化された受容体と相互作用すると、チロシンリン酸化またはその他のメカニズムを通じて触媒活性がアップレギュレーションされ、シグナル伝達分子の種類ごとに固有のシグナルが生成されます。

RTKによって誘導されるさまざまなシグナル伝達カスケードの検討により、Ras/ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、PI-3キナーゼ、およびホスホリパーゼ-γ（PLCγ）経路がPDGFRシグナル伝達の重要な下流メディエーターであることが判明しました。^{[7] [8]}さらに、活性酸素種（ROS）依存性STAT3活性化は、血管平滑筋細胞におけるPDGFRシグナル伝達の重要な下流メディエーターであることが確認されています。^[9]

アダプタータンパク質 Grb2 は、Grb2 SH3 ドメインによって Sos と複合体を形成します。Grb2 (または Grb2/Sos 複合体) は、活性化 PDGFR 結合 SHP2 (別名PTPN11、細胞質PTP ) に結合する Grb2 SH2 ドメインによって膜にリクルートされ、それによって Ras との相互作用およびRas上のGDPとGTPの交換が可能になります。Grb2 と PDGFR の相互作用は SHP2 タンパク質との相互作用を介して発生しますが、Grb2 は代わりにShcを介して活性化 EGFR に結合します。Shc は、 PTB ドメインを介して多くの受容体と複合体を形成する別のアダプタータンパク質です。^{[10]活性化されると、Ras はいくつかのタンパク質、つまり Raf と相互作用します。活性化 Raf は、}活性化ループ内のセリン残基 をリン酸化することにより、MAPK キナーゼ (MAPKK または MEK) を刺激します。次にMAPKKは活性化ループのTおよびY残基でMAPK (ERK1/2)をリン酸化して活性化します。活性化MAPKは核に移行したときに、さまざまな細胞質基質や転写因子をリン酸化します。MAPKファミリーのメンバーは、細胞膜、細胞質、核にある特定の標的分子（転写因子、その他のキナーゼなど）をリン酸化することでさまざまな生物学的機能を制御し、細胞増殖、分化、アポトーシス、免疫応答などのさまざまな細胞プロセスの制御に寄与することがわかっています。

クラスIAリン脂質キナーゼであるPI-3キナーゼは、大多数のRTKによって活性化されます。他のSH2ドメイン含有タンパク質と同様に、PI-3キナーゼは活性化受容体のPY部位と複合体を形成します。PI3K活性化の主な機能はPIP3の生成であり、これは下流チロシンキナーゼBtkおよびItk、Ser/ThrキナーゼPDK1およびAkt（PKB）を活性化するためのセカンドメッセンジャーとして機能します。Akt活性化の主な生物学的機能は、生存、増殖、細胞成長の3つのカテゴリに分類できます。Aktは、特に乳がんなど、いくつかのがんに関与していることも知られています。PLCγは、そのSH2ドメインが受容体のホスホチロシン部位に結合することにより、活性化RTKによって直ちにリクルートされます。活性化後、PLCγは基質PtdIns(4,5)P2を加水分解し、ジアシルグリセロールとIns(1,4,5)P3という2つのセカンドメッセンジャーを形成します。Ins(1,4,5)P3は細胞内供給からのCa 2+の放出を刺激します。その後、Ca 2+はカルモジュリンに結合し、カルモジュリン非依存性タンパク質キナーゼ（CamK）ファミリーを活性化します。さらに、ジアシルグリセロールとCa 2+は両方ともPKCファミリーのメンバーを活性化します。PtdIns(4,5)P2の加水分解によって生成されたセカンドメッセンジャーは、増殖、血管新生、細胞運動などのさまざまな細胞内プロセスを刺激します。

• 受容体チロシンキナーゼ
• PDGF
• イマチニブ
• PDGFRA
• PDGFRB
• クレノラニブ（CP-868,596-26）

• 米国国立医学図書館の医学主題標目(MeSH)における血小板由来成長因子受容体