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| ガンマセクレターゼ（ニカストリンサブユニット） | |||||||||
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 ガンマセクレターゼ複合体、ニカストリン（赤）、プレセニリン-1（オレンジ）、PEN-2（青）、APH-1 （緑）；内腔膜は赤、細胞質膜は青で示されている。構造はクライオ電子顕微鏡によって解明された。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ガンマセクレターゼ、γセクレターゼ | ||||||||
| パム | PF05450 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 244 | ||||||||
| OPMタンパク質 | [ 5fn5[ | ||||||||
| メンブラノーム | 155 | ||||||||
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ガンマセクレターゼは、膜貫通タンパク質であるマルチサブユニットプロテアーゼ複合体であり、膜貫通ドメイン内の残基で1回膜貫通タンパク質を切断します。このタイプのプロテアーゼは、膜内プロテアーゼとして知られています。ガンマセクレターゼの最もよく知られた基質はアミロイド前駆体タンパク質であり、これは大きな膜貫通タンパク質で、ガンマセクレターゼとベータセクレターゼの両方によって切断されると、アミロイドベータと呼ばれる短い37-43 [検証が必要]アミノ酸ペプチドを生成します。アミロイドベータの異常に折りたたまれた線維状形態は、アルツハイマー病患者の脳に見られるアミロイドプラークの主成分です。ガンマセクレターゼは、ノッチ[2] 、 ErbB4 [3]、E-カドヘリン[4]、N-カドヘリン[5]、エフリンB2 [6]、CD44 [7]など、他のいくつかのI型膜タンパク質の関連処理にも重要です。
サブユニットとアセンブリ
ガンマセクレターゼ複合体は、 PSEN1（プレセニリン-1）[8] 、 ニカストリン、APH-1（前咽頭欠陥1）、およびPEN-2（プレセニリンエンハンサー2）[9]の4つの個別のタンパク質で構成されています。最近の証拠は、 CD147として知られる5番目のタンパク質が複合体の非必須の調節因子であり、その不在により活性が上昇することを示唆しています。[10] [11] アスパルチルプロテアーゼであるプレセニリンは触媒サブユニットです。プレセニリン遺伝子の変異はアルツハイマー病の主要な遺伝的危険因子であり[12]、免疫細胞の活動を調節します。[13]ヒトでは、ゲノム内で2つの形式のプレセニリンと2つの形式のAPH-1が特定されています。 APHホモログの1つは、選択的スプライシングを介して2つのアイソフォームで発現することもでき、組織または細胞タイプ特異性を持つ可能性のある少なくとも6つの異なるガンマセクレターゼ複合体につながる可能性があります。[14]
ガンマセクレターゼ複合体のタンパク質は、複合体の組み立てと成熟の過程でタンパク質分解によって大きく修飾される。必要な活性化ステップは、プレセニリンをN末端およびC末端フラグメントに自己触媒的に切断することである。ニカストリンの主な役割は、組み立てられた複合体の安定性を維持し、細胞内タンパク質輸送を調節することである。 [15] PEN-2は、プレセニリンの膜貫通ドメインに結合することによって複合体と結合し[16]、他の考えられる役割の中でも、プレセニリンのタンパク質分解によって活性化されたN末端およびC末端フラグメントが生成された後に複合体を安定化させるのに役立つ。[17]タンパク質分解活性に必要なAPH-1は、保存された αヘリックス相互作用モチーフを介して複合体に結合し、未熟な成分の組み立ての開始を助ける。[18]
最近の研究では、ガンマセクレターゼ複合体とγセクレターゼ活性化タンパク質の相互作用がアミロイド前駆体タンパク質のβアミロイドへのガンマ切断を促進することが示されている。[19]
細胞輸送
ガンマセクレターゼ複合体は、初期小胞体でタンパク質分解によって組み立てられ成熟すると考えられています。[20]その後、複合体は後期小胞体に輸送され、そこで基質タンパク質と相互作用して切断します。[21]ガンマセクレターゼ複合体はミトコンドリアに局在することも観察されており、そこでアポトーシスを促進する役割を果たしている可能性があります。[22]
関数
ガンマセクレターゼは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）やノッチなどの基質タンパク質の膜貫通ドメイン内で切断する内部プロテアーゼです。基質認識は、標的のN末端に結合するニカストリン細胞外ドメインを介して行われ、その後、2つのプレセニリン断片間のよくわかっていないプロセスを介して、触媒アスパラギン酸残基が位置する水を含む活性部位に渡されます。細胞膜内部の疎水性環境内で加水分解を行うには、活性部位に水が含まれている必要がありますが、水とプロトンの交換がどのように行われるかはよくわかっておらず、ガンマセクレターゼのX線結晶構造はまだ入手できません。 [23]低解像度の電子顕微鏡による再構成により、約2ナノメートルの仮定された内部孔を視覚化できました。[24] 2014年には、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析により、4.5オングストロームの分解能でヒトγセクレターゼ複合体の三次元構造が決定され[25]、2015年には原子分解能（3.4オングストローム）のクライオ電子顕微鏡構造が報告された。[1]
ガンマ セクレターゼ複合体は、アミロイド ベータ生成において C 末端部位に「ずさんな」切断部位を持つ点でプロテアーゼの中では珍しい。ガンマ セクレターゼは、APP を複数の部位のいずれかで切断して、長さの異なるペプチドを生成する。最も一般的には 39 ～ 42 アミノ酸長で、Aβ40 が最も一般的なアイソフォームであり、Aβ42 はアミロイド線維形成につながる構造変化を最も受けやすい。APP とヒト プレセニリンの両方の特定の変異は、Aβ42 生成の増加と家族性アルツハイマー病の早期発症遺伝型と関連している。[26]古いデータでは、ガンマセクレターゼ複合体の異なる形態が異なるアミロイドβアイソフォームの生成に異なる責任を負っている可能性があることが示唆されていましたが、[27]現在の証拠は、アミロイドβのC末端が同じガンマセクレターゼ複合体による一連の単一残基切断によって生成されることを示しています。[28] [29] [30]初期の切断部位は、長さ46（ゼータ切断）と49（イプシロン切断）のペプチドを生成します。[29]
参照
- DAPT（化学物質）、γ-セクレターゼ阻害剤
- γ-セクレターゼ阻害剤ニロガセスタット
- γ-セクレターゼ阻害剤セマガセスタット
参考文献
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