血小板由来成長因子受容体

血小板由来成長因子受容体
ヒトPDGF受容体βの2分子（黄色とマゼンタ）が二量体PDGF-B（シアンと緑）と複合体を形成しているリボン画像。[ 1 ]
識別子
シンボル	PDGFR
Pfam	PF04692
インタープロ	IPR006782
メンブラノーム	1204
利用可能なタンパク質構造： PDB   IPR006782 PF04692 ( ECOD ; PDBsum )   アルファフォールド IPR006782 PF04692

血小板由来成長因子受容体（PDGF-R ）は、血小板由来成長因子（PDGF）ファミリーのメンバーに対する細胞表面チロシンキナーゼ受容体です。PDGFサブユニット-Aと-Bは、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、発生、および癌を含む多くの疾患を調節する重要な因子です。^{[ 2 ]} PDGF-Rには、それぞれ異なる遺伝子によってコードされるアルファとベータ の2つの形態があります。 ^{[ 3 ]} 結合する成長因子に応じて、PDGF-Rはホモ二量体またはヘテロ二量体を形成します。^{[ 4 ]}

PDGFファミリーはPDGF-A、-B、-C、-Dからなり、これらはホモ二量体またはヘテロ二量体（PDGF-AA、-AB、-BB、-CC、-DD）を形成します。4つのPDGFは単量体では不活性です。PDGFはタンパク質チロシンキナーゼ受容体であるPDGF受容体-αと-βに結合します。これらの2つの受容体アイソフォーム はPDGF二量体と結合すると二量体化し、-αα、-ββ、-αβの3つの受容体組み合わせが生じます。受容体の細胞外領域は5つの免疫グロブリン様ドメインからなり、細胞内部分はチロシンキナーゼドメインです。受容体のリガンド結合部位は最初の3つの免疫グロブリン様ドメインに位置しています。PDGF-CCはPDGFR-ααおよび-αβと特異的に相互作用しますが、-ββとは相互作用しないため、PDGF-ABに似ています。 PDGF-DDはPDGFR-ββに高い親和性で結合し、PDGFR-αβには著しく低い程度で結合するため、PDGFR-ββ特異的であると考えられている。PDGF-AAはPDGFR-ααにのみ結合し、PDGF-BBは3つの受容体組み合わせすべてに高い親和性で結合できる唯一のPDGFである。^{[ 5 ]}

二量体化はキナーゼ活性化の前提条件である。キナーゼ活性化は、二量体化した受容体分子間で起こる受容体分子のチロシンリン酸化（トランスリン酸化）として視覚化される。二量体化とキナーゼ活性化に伴い、受容体分子は構造変化を起こし、基礎キナーゼ活性によって重要なチロシン残基がリン酸化され、キナーゼが「ロック解除」され、受容体分子内の他のチロシン残基やキナーゼの他の基質に対する完全な酵素活性が発揮される。両方の受容体と4つのPDGFの発現はそれぞれ独立して制御されており、PDGF/PDGFRシステムは高い柔軟性を持つ。異なる細胞型では、発現するPDGFアイソフォームとPDGFRの比率が大きく異なる。炎症、胚発生、分化などのさまざまな外部刺激によって細胞受容体の発現が調節され、一部のPDGFは結合するが、他のPDGFは結合しない。さらに、一部の細胞はPDGFRアイソフォームのうち1つだけを発現する一方、他の細胞は両方のアイソフォームを同時に、あるいは別々に発現する。

シグナルペプチド：PDGFRαのシグナルペプチドは23個のアミノ酸から構成され、PDGFRβのシグナルペプチドは32個のアミノ酸から構成される。

細胞外ドメイン：5つの免疫グロブリン様ドメイン（D1～D5）から構成され、各ドメインは2層の逆平行βシート構造を持つ。複数の糖鎖付加部位を有する（PDGFRαでは8箇所、PDGFRβでは11箇所）。

膜貫通ヘリックス：細胞外の立体構造シグナルを細胞内領域に伝達する単一の膜貫通セグメント（約25アミノ酸）。

膜近傍セグメント：膜貫通ヘリックスとキナーゼドメインの間にある約40アミノ酸のセグメントで、キナーゼの自己阻害に関与する。

キナーゼドメイン：キナーゼ挿入配列を含み、キナーゼスプリットIとキナーゼスプリットIIに分かれる。リン酸化キナーゼ活性を持ち、自己リン酸化部位を含む。^{[ 6 ]}

C末端テール：セリンとトレオニンが豊富で、受容体のユビキチン化とダウンレギュレーションに重要。^{[ 7 ]}

成長因子受容体のチロシンリン酸化部位は、キナーゼの活性状態を制御することと、多くの場合キナーゼの基質でもある下流のシグナル伝達分子の結合部位を作るという、2つの主要な目的を果たします。PDGFβ受容体のチロシンキナーゼドメインの2番目の部分はTyr-857でリン酸化され、この位置にフェニルアラニンを持つ変異型受容体はキナーゼ活性が低下します。したがって、Tyr-857はキナーゼ活性の正の調節に役割があるとされています。^{[ 8 ]}シグナル伝達分子の結合に関与するチロシンリン酸化部位は、 PDGFβ受容体の膜近傍ドメイン、キナーゼ挿入部、およびC末端テールで同定されています。リン酸化されたチロシン残基と一般的に隣接する3つのC末端アミノ酸残基は、シグナル伝達分子の特異的な結合部位を形成します。これらの部位への結合には、Src相同性（SH）2ドメインおよび/またはホスホチロシン結合ドメイン（PTB）と呼ばれる共通の保存領域が関与する。これらの相互作用の特異性は非常に高いようで、異なるリン酸化部位の1つまたは複数にフェニルアラニン残基を持つ変異型受容体は、標的シグナル伝達分子に結合する能力を一般的に欠いている。シグナル伝達分子は、異なる酵素活性を備えているか、またはアダプター分子であり、場合によっては触媒活性を持つサブユニットと複合体を形成している。活性化された受容体との相互作用により、チロシンリン酸化またはその他のメカニズムを介して触媒活性が亢進され、各タイプのシグナル伝達分子に固有のシグナルが生成される。

RTKによって誘導されるさまざまなシグナル伝達カスケードの調査により、Ras/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、PI-3キナーゼ、およびホスホリパーゼ-γ（PLCγ）経路がPDGFRシグナル伝達の主要な下流メディエーターであることが確立されました。^{[ 9 ] [ 10 ]}さらに、活性酸素種（ROS）依存性STAT3活性化は、血管平滑筋細胞におけるPDGFRシグナル伝達の主要な下流メディエーターであることが確立されています。^{[ 11 ]}

疾患におけるPDGF/PDGFRシグナル伝達経路 PDGF/PDGFRシグナル伝達経路は、正常な発生において重要な役割を果たします。成体では、PDGFリガンドとPDGFR受容体の発現、およびPDGF/PDGFRシグナル伝達カスケードの活性化は、分子レベルで厳密に制御されています。創傷治癒における確立された生理的役割を超えて、この経路の調節異常または活性化亢進は、癌、線維症、動脈硬化症など、さまざまな病態に関与していることが示唆されています。

創傷治癒における役割

PDGFは創傷治癒の重要なメディエーターとして認識されており、創傷治癒は一般的に炎症反応、肉芽組織形成、瘢痕組織成熟の3つの段階に分けられる複雑なプロセスです。組織損傷後、活性化された血小板はα顆粒から大量のPDGFを創傷微小環境に放出します。PDGFは、炎症細胞（好中球など）や組織修復細胞を損傷部位に動員することで、創傷の初期修復に寄与します。また、局所的な充血を誘発し、組織治癒を促進するプロスタサイクリンI2（PGI2）やプロスタグランジンE2（PGE2）などの血管拡張分子の産生も刺激します。肉芽組織形成中、PDGFは主に線維芽細胞の遊走と増殖を促進し、線維芽細胞は創傷部位でコラーゲンなどの細胞外マトリックス（ECM）成分を合成・沈着させます。瘢痕形成において、PDGFは好中球、単球、線維芽細胞、平滑筋細胞に対する走化性因子として働き、これらの細胞を創傷部位へと誘導し、分化、増殖、細胞外マトリックス（ECM）産生を促進する。さらに、PDGFは結合組織の分解を抑制し、ECM産生細胞の生存期間を延長することで、瘢痕成熟過程における結合組織の成長に選択的な刺激効果を発揮する。

がんにおける役割

PDGFリガンドまたはPDGFR受容体の過剰発現は、様々な種類のヒト腫瘍で頻繁に報告されている。PDGFは、自己分泌（分泌する細胞自身に作用する）または傍分泌（隣接する細胞に作用する）シグナル伝達機構を介して、腫瘍細胞の増殖、分化、および遊走を促進する。さらに、PDGFRに関わる変異または遺伝子再編成は、異常なキナーゼ活性化のドライバーとして同定されており、腫瘍形成に寄与している。血管新生（新しい血管の形成）は、腫瘍の増殖、浸潤、および転移と密接に関連している。腫瘍は栄養素と酸素を得るために血管に依存しており、がん細胞は血管系を利用して遠隔組織に拡散する。強力な血管新生因子として、PDGFは血管の成熟と周皮細胞（血管を安定させる支持細胞）の動員において重要な役割を果たす。 PDGFは、周皮細胞に血管内皮増殖因子（VEGF）の産生と分泌を誘導することで、間接的に血管新生を促進することもある。そのため、PDGF/PDGFRシグナル伝達経路を阻害して腫瘍血管新生を抑制することは、がん治療における重要な研究分野および治療法開発分野となっている。

線維性疾患における役割

PDGF/PDGFRシグナル伝達経路の活性化は、肝線維症、肺線維症、腎線維症などの線維性疾患の病態形成と一般的に関連しています。肝線維症：PDGFは、肝線維化の中心となる細胞型である肝星細胞（HSC）の主要な分裂促進因子として機能します。HSCの活性化は肝線維症の発症における重要なステップであり、活性化されたHSCは筋線維芽細胞様の表現型に移行し、大量のECMを分泌します。ECMの過剰な蓄積は線維性瘢痕組織の形成につながり、PDGFはHSCの活性化、増殖、およびECM産生能力を促進することが示されています。

肺線維症：感染症、毒素、自己免疫疾患など、さまざまな原因による肺損傷は、肺線維症へと進行する可能性があります。PDGFは、線維芽細胞の増殖を刺激し、細胞外マトリックス（ECM）の合成と分解を調節し、線維芽細胞にコラゲナーゼ（コラーゲンの断片化と構造の崩壊を引き起こす酵素）を産生させることで、この過程に寄与します。PDGFはまた、好中球とマクロファージを損傷した肺組織に動員し、炎症を悪化させ、線維性リモデリングを促進する炎症性サイトカインやメディエーターの放出を促進します。

腎線維症： IgA腎症や膜性増殖性糸球体腎炎などの進行性腎線維増殖性疾患は、糸球体におけるメサンギウム細胞の増殖と過剰な細胞外マトリックス（ECM）蓄積を特徴とする。正常な成人の腎臓では、PDGFとその受容体の発現は低いが、腎臓の発達中および腎線維症の状況下では、そのレベルは著しく上昇する。腎メサンギウム細胞は、in vitroでPDGF-B mRNAを発現し、PDGF-BBホモ二量体を分泌することが示されている。PDGFRβはメサンギウム細胞上に恒常的に発現しており、PDGF-BB/PDGFRββシグナル伝達経路は、メサンギウム細胞の増殖、遊走、およびECM分泌を促進する上で重要な役割を果たしており、これらはすべて腎線維症の発症に寄与する重要なプロセスである。

• 受容体チロシンキナーゼ
• PDGF
• イマチニブ
• PDGFRA
• PDGFRB
• クレノラニブ（CP-868,596-26）

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における血小板由来成長因子受容体