門脈肺高血圧症

門脈肺高血圧症（PPH）^[1]は、門脈圧亢進症と肺高血圧症の併存によって定義されます。PPHは肝疾患の重篤な合併症であり、肝硬変患者全体の0.25～4％にみられます。かつては肝移植の絶対禁忌でしたが、この疾患の治療が急速に進歩したおかげで、もはや禁忌ではなくなりました。^[2]今日、PPHは肝移植を勧められた患者の4～6％に併存しています。^{[3] [4]}

PPHは男性と女性の肝硬変患者にほぼ同数発生し、アメリカの調査では女性が71%、フランスの大規模な調査では男性が57%でした。^{[5] [6]}通常、患者は50代で発症し、平均年齢は49±11歳です。^{[5] [7]}

一般的に門脈圧亢進症は患者が門脈圧亢進症と診断されてから4～7年後に診断されます^{[8] 。そして約65%の症例では、}肝移植前の麻酔導入後の侵襲的血行動態モニタリング時に診断が下されます^[8]。

患者が症状を呈すると、肺高血圧症に起因する右心機能不全と、それに伴う呼吸困難、疲労、胸痛、失神を呈する。^{[9]患者の心臓状態は不良である傾向があり、60%がNYHA}心不全ステージIII-IVである。^[5]

PPHは実際には肝硬変の重症度とは無関係ですが、特定の種類の肝硬変でより一般的に見られる可能性があり、あるシリーズでは自己免疫性肝炎でより多く見られ、 C型肝硬変ではより少なく見られました^[6]。一方、別のシリーズでは診断全体に均等に分布していました^{[4] 。}

PPHの病理は、肝硬変の体液性影響と門脈の機械的閉塞の両方から生じます。 ^[10]中枢パラダイムは、全身的には血管拡張が優勢なときに起こる、血管収縮物質の局所的肺産生過剰に責任があるとされています。 [11]ここで重要なのは、血管拡張分子と血管収縮分子の不均衡です。内因性プロスタサイクリンおよびトロンボキサン（クッパー細胞由来）^{[12] [13]}または一酸化窒素（NO）およびエンドセリン-1（ET-1）です。^[7] ET-1は調査中の最も強力な血管収縮物質であり^{[14] 、肝硬変[15]}と肺高血圧症の両方で増加していることが判明しています。^[16]エンドセリン-1は肺動脈樹に2つの受容体、血管収縮を媒介するET-Aと血管拡張を媒介するET-Bを持っています。ラットモデルでは、肝硬変および門脈圧亢進症動物の肺動脈におけるET-B受容体の発現が低下し、エンドセリン-1に対する血管収縮反応が優勢になることが示されています。^[17]

門脈圧亢進症では、血液は門脈から肝臓を迂回して全身循環に流れます。これにより、代謝されない潜在的に毒性のある物質や血管収縮物質が肺循環に到達して攻撃します。通常肝臓で代謝されるセロトニンは代わりに肺に戻り、平滑筋の過形成と肥大を媒介します。 ^[18]さらに、このシャントに関連するPPH患者の状態低下の主な病因は、心筋肥大と拡張機能障害を伴う肝硬変性心筋症です。^[要出典]

最後に、PPH の肺病理は原発性肺高血圧症の病理と非常によく似ています。^[19]肺筋動脈は線維化して肥大し、小動脈は平滑筋細胞とその弾性内膜を失います。ある研究では、肝硬変患者の剖検で肺動脈の著しい肥厚が認められました。^[20]この肥厚とリモデリングは正のフィードバック ループを形成し、PAP を上昇させ、右心肥大と機能不全を引き起こします。^[要出典]

門脈肺高血圧症の診断は血行動態基準に基づいて行われる：^[要出典]

1. 門脈圧亢進症および/または肝疾患（臨床診断—腹水/静脈瘤/脾腫）
2. 平均肺動脈圧 - 安静時のMPAP > 20 mmHg（第6回世界肺高血圧シンポジウムに従って25から20に改訂）
3. 肺血管抵抗—PVR > 240 ダイン s cm−5
4. 肺動脈閉塞圧—PAOP < 15mmHgまたは肺動脈圧較差—TPG > 12mmHg（TPG = MPAP − PAOP）。^[21]

この診断は通常、標準的な移植前検査の一部である経胸壁心エコー図によって最初に示唆される。心エコー図で推定される肺動脈収縮期圧40～50mmHgは、PPH診断のスクリーニングカットオフとして使用され、 ^[3]感度は100％、特異度は96％にも達する。^[22]この方法の陰性予測値は100％であるが、陽性予測値は60％である。^{[23]その後、これらの患者は}肺動脈カテーテル検査に紹介される。^[要出典]

心エコー検査の限界は、非侵襲的 PAP 推定の派生的な性質に関連しています。心エコー検査による PAP の測定は、簡略化されたベルヌーイ方程式を使用して行われます。ただし、心係数と肺毛細血管楔入圧が高いと、この基準では偽陽性になる可能性があります。ある施設の評価によると、推定収縮期 PAP と直接測定された PAP の相関は低く、0.49 でした。^[24]これらの理由から、診断を確認するには右心カテーテル検査が必要です。^[要出典]

一般的に、PPHの治療は肺高血圧症の治療から派生しています。最良の治療法は薬物療法と肝移植の組み合わせです。^{[25] [要出典]}

PPH 管理の理想的な治療法は、全身性低血圧を悪化させることなく肺血管拡張と平滑筋弛緩を達成できるものである。PPH の治療法のほとんどは、原発性肺高血圧症の文献から採用されている。カルシウムチャネル遮断薬、β 遮断薬、硝酸塩はすべて使用されているが、最も強力で広く使用されている補助薬は、プロスタグランジン(およびプロスタサイクリン) 類似体、ホスホジエステラーゼ阻害薬、一酸化窒素、そして最近では、エンドセリン受容体拮抗薬と肺血管のリモデリングを逆転させることができる薬剤である。^{[引用が必要]}

吸入された一酸化窒素は血管を拡張し、ヘモグロビンによって急速に不活性化されるため、全身の動脈圧に影響を与えることなく肺動脈圧（PAP）と肺血管抵抗（PVR）を低下させ、^[26]肺血流を換気された肺の領域に再分配することで酸素化を改善します。 [ ^{27]吸入された一酸化窒素は、肝移植と直後の周術期を通じて患者をつなぐために効果的に使用されてきたが、2つの大きな欠点があります。それは、挿管が必要であり、}メトヘモグロビン血症のために長期間使用できないことです。^[28]

プロスタグランジンPGE1（アルプロスタジル）は、Gタンパク質結合細胞表面受容体に結合し、アデニル酸シクラーゼを活性化して血管平滑筋を弛緩させます。^[29]プロスタサイクリン（PGI2、アラキドン酸由来の脂質メディエーター（エポプロステノール、フローラン、トレプロステニル））は血管拡張薬であると同時に、最も強力な血小板凝集阻害剤です。^{[30]さらに重要なことに、PGI2（}亜酸化窒素ではなく）は、内臓灌流と酸素化の改善にも関連しています。^[31]エポプロステノールとイリオプロスト（より安定し、より長時間作用する変種^[32]）は、患者を移植に導く橋渡しとして有効です。^[33]エポプロステノール療法はPAPを29～46%、PVRを21～71%低下させることができる。^[34]イリオプロストは耐性を生じる証拠を示さず、心拍出量を増加させ、ガス交換を改善し、PAPとPVRを低下させる。^[35]患者のサブセットはいかなる治療にも反応せず、おそらく固定された血管解剖学的変化を有する。^[要出典]

ホスホジエステラーゼ阻害剤（PDE-i）は優れた結果で使用されています。平均PAPを50％も低下させることが示されていますが^[36] 、コラーゲン誘発性血小板凝集を阻害することで出血時間を延長します。^[37]別の薬剤であるタイプ3 PDE-iであるミルリノンは、血管平滑筋のアデノシン-3,5-環状一リン酸濃度を高めて選択的な肺血管拡張を引き起こします。^[38]また、ミルリノンは心筋にcAMPを蓄積させることで、収縮力、心拍数、弛緩の程度を高めます。

PPH 薬学の最新世代は大きな期待が寄せられています。ボセンタンは非特異的エンドセリン受容体拮抗薬で、最もよく知られている肝硬変関連血管収縮薬を中和することができ、^[39]安全かつ効果的に酸素化と PVR を改善します^{[40] [41]}。特にシルデナフィルと併用すると^[42] 。最後に、PPH の高圧と肺樹刺激により血管の内側肥厚 (平滑筋の移動と過形成) が引き起こされる場合、原因を取り除く (圧力を制御し、肝臓を移植する) ことはできますが、これらの形態学的変化は持続し、肺移植が必要になることもあります。慢性骨髄性白血病の治療を目的としたイマチニブは、PPH に関連する肺リモデリングを逆転させることが示されています^{[4] [43] [44] 。}

診断後、PPH患者の平均生存期間は15ヶ月です。^[45]肝硬変患者の生存期間はPPHによって大幅に短縮されますが、患者が適格であれば、薬物療法と肝移植の両方によって大幅に延長することができます。^[要出典]

移植の適格性は、一般的に平均肺動脈圧（PAP）と関連している。高PAPのPPH患者は、移植後の再灌流のストレス後または術直後の時期に右心不全を起こす恐れがあるため、患者は通常、平均PAPに基づいてリスク分類される。実際、術前の平均PAP値が35～50mmHgの場合、手術関連死亡率は50％を超える。平均PAPが40～45を超えると、移植は周術期死亡率70～80％と関連する（術前薬物療法がない場合）^{[46] [22]}したがって、平均PAPが35mmHgを超えると、患者は周術期死亡のリスクが高いと考えられる。^[47]

生存率は、公表されている施設の経験から推測するのが最適です。ある施設では、治療を行わなかった場合、1年生存率は46%、5年生存率は14%でした。薬物療法を行った場合、1年生存率は88%、5年生存率は55%でした。薬物療法とそれに続く肝移植を行った場合の5年生存率は67%でした。^[21]別の施設では、移植の評価を受けた全肝硬変患者1652人のうちPPHと診断された67人の患者のうち、半数（34人）が待機リストに載せられました。これらのうち、16人（48%）は、完全な評価を受けた全患者の25%が新しい肝臓を移植された時点で移植を受けており、PPHの診断により、患者は移植を受ける可能性が2倍になり、待機リストに1人加わったことになります。PPHで移植対象となった患者のうち、11人（33%）は最終的にPPHのために移植から外され、5人（15%）は待機リストで死亡しました。移植を受けたPPH患者16人のうち、11人（69%）が移植後1年以上生存し、その時点でそのセンターの全体的な1年生存率は86.4%でした。PPH患者の移植後3年生存率は62.5%でしたが、この施設全体では81.02%でした。^[4]