ケトン体

ケトン体は、肝臓で脂肪酸から生成される（ケトン生成）ケトン基を含む水溶性 分子 または化合物です。 ^{[1] [2]}ケトン体は肝臓外の組織に容易に輸送され、そこでアセチルCoA（アセチルコエンザイムA）に変換されます。その後、アセチルCoAはクエン酸回路（クレブス回路）に入り、エネルギーのために酸化されます。^{[3] [4]}これらの肝臓由来のケトン基には、アセト酢酸（アセト酢酸塩）、β-ヒドロキシ酪酸、およびアセト酢酸の自然分解産物であるアセトンが含まれます（図を参照）。

ケトン体は、低食物摂取（断食）、炭水化物制限食、飢餓、長時間の激しい運動、^[5]アルコール依存症、または未治療（または不十分な治療）の1型糖尿病など、さまざまなシナリオでのカロリー制限期間中に肝臓で生成されます。ケトン体は、脂肪酸の分解によって肝細胞で生成されます。^[6]肝臓のグリコーゲン貯蔵が枯渇した後に、 血中に放出されます。（グリコーゲン貯蔵は通常、断食後最初の24時間以内に枯渇します。） ^[2]ケトン体は、記憶形成を維持するために、食事制限期間中のグリア細胞でも生成されます^[7]

2 つのアセチル CoA 分子が -CoA (または補酵素 A グループ) を失うと、アセト酢酸と呼ばれる(共有結合の) 二量体を形成できます。β-ヒドロキシ酪酸はアセト酢酸の還元型で、ケトン基がアルコール(またはヒドロキシル) グループに変換されます (右の図を参照)。どちらも 4 炭素分子で、肝臓を除くほとんどの体の組織で容易にアセチル CoA に戻すことができます。アセトンはアセト酢酸の脱炭酸型で、肝臓での解毒を経ない限りアセチル CoA に戻すことはできません。肝臓で解毒されると乳酸に変換され、次にピルビン酸に酸化され、その後初めてアセチル CoA になります。

ケトン体には特徴的な匂いがあり、ケトーシスやケトアシドーシスの人の息から簡単に検出できます。フルーティーな匂い、マニキュアの除光液のような匂い（通常はアセトンまたは酢酸エチルを含む） とよく表現されます。

3 つの内因性ケトン体の他に、トリヘプタノインなどの合成トリグリセリドの代謝の結果として、 β-ケトペンタノエートやβ-ヒドロキシペンタノエートなどの他のケトン体が生成されることもあります。

脂肪組織に蓄えられた脂肪は、インスリン濃度が低く、血中のグルカゴンとエピネフリン濃度が高いときに、脂肪細胞から遊離脂肪酸とグリセロールとして血液中に放出されます。これは、血糖値が低下しそうな食事の間、絶食中、飢餓中、激しい運動中に起こります。脂肪酸は非常にエネルギーの高い燃料であり、ミトコンドリアを持つすべての代謝細胞に取り込まれます。これは、脂肪酸がミトコンドリアでのみ代謝できるためです。^{[2] [8]}赤血球にはミトコンドリアがないため、エネルギー要件は嫌気性解糖に完全に依存しています。他のすべての組織では、代謝細胞に入る脂肪酸は補酵素Aと結合してアシルCoA鎖を形成します。これらは細胞のミトコンドリアに転送され、 β酸化と呼ばれる一連の反応によってアセチルCoA単位に分解されます。^{[2] [8]}

β酸化によって生成されたアセチルCoAは、ミトコンドリア内でクエン酸回路に入り、オキサロ酢酸と結合してクエン酸を形成します。これにより、アセチルCoAのアセチル基（上図の右側を参照）がCO ₂と水に完全燃焼します。この過程で放出されたエネルギーは、酸化されたアセチル基（または酢酸分子）1つあたり1つのGTPと9つのATP分子の形で捕捉されます。^{[2] [8]}これは、脂肪酸のβ酸化が起こる場所ではどこでもアセチルCoAがたどる運命ですが、肝臓での特定の状況下では例外です。肝臓では、オキサロ酢酸は、絶食、飢餓、低炭水化物食、長時間の激しい運動、および制御されていない1型糖尿病の際に、全部または部分的に糖新生経路に転用されます。このような状況下では、オキサロ酢酸は水素化されてリンゴ酸となり、ミトコンドリアから除去されて肝細胞の細胞質でブドウ糖に変換され、そこからブドウ糖が血液中に放出される。^[2]そのため肝臓では、血中のインスリン濃度が低い（または存在しない）こととグルカゴン濃度が高いことが原因で糖新生が著しく促進されると、オキサロ酢酸はアセチルCoAと縮合することができない。このような状況下では、アセチルCoAはアセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸の形成に利用される。^[2]アセト酢酸、β-ヒドロキシ酪酸、およびそれらの自然分解産物であるアセトン^[9]はケトン体として知られている。ケトン体は肝臓から血液中に放出される。ミトコンドリアを持つすべての細胞は、血液からケトン体を取り込み、アセチルCoAに変換することができます。これは、クエン酸回路の燃料として使用できます。肝臓のようにオキサロ酢酸を糖新生経路に転用できる組織は他にありません。遊離脂肪酸とは異なり、ケトン体は血液脳関門を通過できるため、中枢神経系の細胞の燃料として利用でき、これらの細胞が通常生存するために必要なグルコースの代替として機能します。^[2]飢餓、低炭水化物食、長時間の激しい運動中に血液中に高レベルのケトン体が発生すると、ケトーシスにつながる可能性があり、制御不能な1型糖尿病の極端な形ではケトアシドーシスになります。

アセト酢酸は、ケトーシス中の息や尿に発生する匂いを嗅ぎ分けられる人にとっては非常に特徴的な匂いです。一方、ほとんどの人はアセトンの匂いを嗅ぎ分けることができ、その「甘くてフルーティーな」匂いはケトーシス、特にケトアシドーシスの人の息の特徴でもあります。^[10]

ケトン体は心臓、脳、筋肉では燃料として使えますが、肝臓では使えません。ミトコンドリアで酸化されると、アセト酢酸分子1個あたりグアノシン三リン酸（GTP）2個とアデノシン三リン酸（ATP）22個になります。ケトン体は肝臓から他の組織に運ばれ、そこでアセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸はクエン酸回路を経てアセチルCoAに再変換され、還元当量（NADHとFADH ₂）が作られます。肝臓はケトン体の供給源ですが、チオホラーゼ（β-ケトアシルCoAトランスフェラーゼ）という酵素がないため、ケトン体をエネルギーとして使うことができません。アセトンは低濃度で肝臓に取り込まれ、メチルグリオキサール経路を経て解毒され、最終的に乳酸になります。長期の断食やケトン食などで高濃度のアセトンは肝臓以外の細胞に吸収され、プロピレングリコールを介した別の経路で代謝されます。この経路はATPを必要とする一連の異なるステップに従いますが、プロピレングリコールは最終的にピルビン酸に変換されます。^[11]

心臓は、通常の生理学的条件下では、脂肪酸を燃料として優先的に使用します。しかし、ケトン状態では、心臓はケトン体をこの目的に効果的に使用することができます。^[12]

数十年にわたり、肝臓は脳のエネルギー代謝に燃料を供給するケトン体の主な供給源であると考えられてきました。しかし、最近の証拠では、グリア細胞が局所的に合成されたケトン体でニューロンに燃料を供給し、食事制限下で記憶形成を維持できることが実証されています。^[3]

脳は、ブドウ糖が通常よりも利用しにくい場合、必要な燃料の一部をケトン体から得ます。血液中のブドウ糖濃度が低い場合、他のほとんどの組織はケトン体とブドウ糖以外の代替燃料源（脂肪酸など）を持っていますが、研究では、脳はある程度のブドウ糖を必須に必要としていることが示されています。^{[13] 3日間の厳格な}断食後、脳はエネルギーの25％をケトン体から得ます。^[14]約24日後、ケトン体は脳の主な燃料となり、脳の燃料消費の最大3分の2を占めます。^[15]多くの研究は、人間の脳細胞はブドウ糖がほとんどまたはまったくなくても生き残ることができることを示唆していますが、この点を証明することは倫理的に疑問があります。^[15]ケトーシスの初期段階では、脳はケトンを燃焼しません。なぜなら、ケトンは脳の脂質合成の重要な基質だからです。さらに、オメガ3脂肪酸から生成されるケトンは、老年期の認知機能低下を軽減する可能性があります。^[16]

ケトン生成は、進化の過程で人間の脳の拡大に役立ってきました。ケトン生成は、一般的に脳の大型化と生存の鍵となると以前は提唱されていました。しかし、 3つの大型脳を持つ哺乳類の系統（クジラ目、ゾウ、マストドン、旧世界のフルーツコウモリ）におけるHMGCS2の喪失（およびその結果としてのこの能力の喪失）は、そうではないことを示しています。3つの系統のうち、フルーツコウモリだけが飢餓に対して予想される感受性を持っています。他の2つは、飢餓中に体に燃料を供給する代替方法を見つけました。^[17]

正常な人では、肝臓でケトン体が絶えず生成され、肝外組織で利用されています。血中のケトン体濃度は1 mg/dL前後に維持されています。尿中への排泄は非常に低く、通常の尿検査（ロザラテスト）では検出されません。^[18]

ケトン体の合成率が利用率を上回ると、血中濃度が上昇します。これはケトン血症と呼ばれます。その後、ケトン尿症（尿中にケトン体が排泄される）が起こります。ケトン血症とケトン尿症の全体像は、一般にケトーシスと呼ばれます。呼気中のアセト酢酸および/またはアセトンの臭いは、ケトーシスの一般的な特徴です。

1 型糖尿病患者が急性の生物学的ストレス（感染症、心臓発作、または身体的外傷）を受けたり、十分なインスリンを投与できなかったりすると、糖尿病性ケトアシドーシスという病的な状態になることがあります。このような状況では、血中のインスリン濃度が低いか欠如していることと、不適切に高いグルカゴン濃度が組み合わさって^[19]、肝臓でのブドウ糖産生が不適切に増加し、脂肪酸のベータ酸化によって生じたアセチル CoA がケトン体に変換されます。その結果生じた非常に高いケトン体レベルによって血漿の pH が低下し、腎臓が反射的に非常に高い酸性レベルの尿を排泄するようになります。血中の高レベルのブドウ糖とケトンは、尿中に受動的に漏れ出します（尿細管が尿細管液からブドウ糖とケトンを再吸収できず、これらの物質が尿細管液に濾過される量が多いため）。結果として生じるブドウ糖の浸透圧利尿により、血液から水分と電解質が除去され、致命的な脱水症状を引き起こす可能性があります。

低炭水化物食を摂取している人もケトーシスを発症します。この誘発性ケトーシスは栄養性ケトーシスと呼ばれることもありますが、ケトン体濃度は0.5～5 mM程度であるのに対し、病的なケトアシドーシスは15～25 mMです。^[要出典]

ケトーシスのプロセスは、アルツハイマー病を含む神経変性疾患の認知症状の改善に効果があるかどうか研究されてきました。^{[20]また、臨床試験では、}アンジェルマン症候群の小児におけるケトーシスについても検討されています。^[21]

• 脂肪酸代謝

• eMedicineのemerg/135 – 糖尿病性ケトアシドーシス
• unisanet.unisa.edu.au の脂肪代謝
• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるケトン体
• McGuire, L. C; Cruickshank, A. M; Munro, P. T (2006). 「アルコール性ケトアシドーシス」.救急医学ジャーナル. 23 (6): 417–20. doi :10.1136/emj.2004.017590. PMC  2564331. PMID  16714496 .