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報酬システム（中脳皮質辺縁系回路）は、インセンティブ顕著性（つまり、「欲する」こと、報酬への欲求や渇望、動機付け）、連合学習（主に正の強化と古典的条件付け）、および肯定的な感情、特に快楽を中核要素とする感情（喜び、陶酔、恍惚など）を担当する神経構造のグループです。[ 2 ] [ 3 ]報酬は、食欲行動（接近行動とも呼ばれる）および消費行動を誘発する刺激の魅力的で動機付けとなる特性です。[ 2 ]報酬刺激は、「私たちに接近して消費させる可能性のあるあらゆる刺激、物体、出来事、活動、または状況」と説明されています。[ 2 ]オペラント条件付けでは、報酬刺激は正の強化子として機能します。[ 1 ]しかし、その逆もまた真です。正の強化子は報酬です。[ 1 ] [ 4 ]報酬システムは、動物が刺激に近づいたり、適応度を高める行動（性行為、高エネルギー食物など）に従事するように動機づけます。ほとんどの動物種の生存は、有益な刺激との接触を最大化し、有害な刺激との接触を最小化することに依存しています。報酬認知は、連合学習を引き起こし、接近行動と消費行動を誘発し、肯定的な感情を引き起こすことによって、生存と繁殖の可能性を高めます。[ 1 ]したがって、報酬は動物の適応度を高めるために進化したメカニズムです。 [ 5 ]薬物依存では、特定の物質が報酬回路を過剰に活性化し、回路のシナプス可塑性から強迫的な物質探索行動につながります。[ 6 ]
一次報酬は、自己と子孫の生存を促進する報酬刺激の一種であり、恒常性報酬（例：おいしい食べ物）と生殖報酬（例：性的接触と親の投資）が含まれます。[ 2 ] [ 7 ]内在的報酬は、本質的に快感であるため魅力的で行動を促す無条件報酬です。[ 2 ]外在的報酬（例：お金や好きなスポーツチームが試合に勝つのを見ること）は、魅力的で行動を促す条件付けられた報酬ですが、本質的に快感ではありません。[ 2 ] [ 8 ]外在的報酬は、内在的報酬との学習された関連付け（つまり条件付け）の結果として動機付け価値を得ます。[ 2 ]外在的報酬は、内在的報酬との古典的条件付けの後、快感（例：宝くじで大金を当てたときの陶酔感）を引き起こすこともあります。[ 2 ]
神経科学において、報酬系とは、連合学習（主に古典的条件づけとオペラント強化）、インセンティブ顕著性（すなわち、動機づけと報酬への「欲求」、願望、または渇望）、および肯定的な感情、特に快楽を伴う感情（すなわち、快楽的な「好き」）など、報酬関連の認知を担う脳構造と神経経路の集合体である。 [ 1 ] [ 3 ]
摂食、運動、セックス、薬物使用、社会的交流などの報酬に関連する活動は、ドーパミンレベルの上昇に寄与し、最終的に中枢神経系（CNS）を変化させます。ドーパミンは、気分、動機、報酬、快楽の調節に役割を果たす化学伝達物質です。[ 9 ]
報酬の「欲する」または欲求の要素に関連する行動を説明するためによく使用される用語には、食欲行動、接近行動、準備行動、道具的行動、予測行動、探索行動などがあります。[ 10 ]報酬の「好き」または快楽の要素に関連する行動を説明するためによく使用される用語には、消費行動と取得行動などがあります。[ 10 ]
報酬の主な3つの機能は以下のとおりです。
報酬系を構成する脳構造は主に皮質-基底核-視床-皮質ループ内に位置しており、[ 11 ]ループの基底核部分が報酬系内の活動を駆動します。[ 11 ]報酬系内の構造を接続する経路のほとんどはグルタミン酸作動性介在ニューロン、GABA作動性中型有棘ニューロン（MSN）、およびドーパミン作動性投射ニューロンですが、[ 11 ] [ 12 ]他のタイプの投射ニューロンも寄与しています（例：オレキシン作動性投射ニューロン）。報酬系には、腹側被蓋野、腹側線条体（すなわち、側坐核と嗅結節）、背側線条体（すなわち、尾状核と被殻）、黒質（すなわち、緻密部と網様部）、前頭前皮質、前帯状皮質、島皮質、海馬、視床下部（特に、外側視床下部のオレキシン作動性核）、視床（複数の核）、視床下核、淡蒼球（外側と内側の両方）、腹側淡蒼球、傍腕核、扁桃体、および拡張扁桃体の残りの部分が含まれます。[ 3 ] [ 11 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]背側縫線核と小脳は、報酬関連の認知（すなわち、連合学習、動機付けの顕著性、および肯定的な感情）と行動のいくつかの形態を調節しているようです。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]外側背側被蓋核（LDT）、脚橋核（PPTg）、および外側手綱核（LHb）（直接および吻側内側被蓋核（RMTg）を介して間接的に）は、腹側被蓋野（VTA）への投射を介して嫌悪顕著性および誘因顕著性を誘発する能力も有する。 [ 19 ] LDTとPPTgはどちらもグルタミン酸作動性投射をVTAに送り、ドーパミン作動性ニューロンにシナプスを形成し、どちらも誘因顕著性を生み出すことができる。LHbはグルタミン酸作動性投射を送り、その大部分はGABA作動性RMTgニューロンにシナプスを形成し、それが今度はドーパミン作動性VTAニューロンの抑制を引き起こすが、一部のLHb投射はVTA介在ニューロンに終止する。これらのLHb投射は嫌悪刺激と期待される報酬の欠如の両方によって活性化され、LHbの興奮は嫌悪を誘発することができる。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]
腹側被蓋野から投射するドーパミン経路（すなわち、神経伝達物質ドーパミンを使用して他のニューロンと通信するニューロン）のほとんどは報酬系の一部です。 [ 11 ]これらの経路では、ドーパミンはD1様受容体またはD2様受容体に作用して、 cAMPの産生を刺激（D1様）または抑制（D2様）します。[ 23 ]線条体のGABA作動性中型有棘ニューロンも報酬系の構成要素です。[ 11 ]視床下核、前頭前皮質、海馬、視床、扁桃体のグルタミン酸作動性投射核は、グルタミン酸経路を介して報酬系の他の部分に接続します。[ 11 ]内側前脳束は、脳刺激報酬（すなわち、外側視床下部の直接的な電気化学的刺激から得られる報酬）を媒介する多数の神経経路の集合体であり、報酬システムの構成要素でもある。[ 24 ]
側坐核の活動と好悪および欲求の生成に関して、2つの理論が存在する。抑制（または過分極）仮説は、側坐核が腹側淡蒼球、視床下部、腹側被蓋野などの下流構造に持続的な抑制効果を及ぼし、側坐核（NAcc）のMSNを抑制することでこれらの構造が興奮し、報酬関連行動を「解放」すると提唱している。GABA受容体作動薬は側坐核で「好悪」と「欲求」の両方の反応を引き起こすことができるが、基底外側扁桃体、腹側海馬、内側前頭前皮質からのグルタミン酸作動性入力はインセンティブ顕著性を促進することができる。さらに、ほとんどの研究ではNAccニューロンが報酬に応じて発火を減少させることが示されているが、いくつかの研究では逆の反応が見られる。このことから、興奮性またはNAccニューロン、あるいは少なくとも特定のサブセットが報酬関連行動を促進するという脱抑制（または脱分極）仮説が提唱された。 [ 3 ] [ 25 ] [ 26 ]
脳刺激報酬に関する約50年にわたる研究を経て、専門家は脳内の数十箇所で頭蓋内自己刺激が維持されることを確認した。特に効果的なのは、外側視床下部と内側前脳束である。これらの刺激は、上行路を形成する線維を活性化する。上行路には、腹側被蓋野から側坐核に投射する中脳辺縁系ドーパミン経路が含まれる。中脳辺縁系ドーパミン経路が報酬を媒介する回路の中心となる理由については、いくつかの説明がある。まず、動物が頭蓋内自己刺激を行うと、中脳辺縁系経路からのドーパミン放出が著しく増加する。[ 5 ]第二に、実験では一貫して、脳刺激報酬は、通常自然な報酬によって活性化される経路の強化を刺激し、薬物報酬または頭蓋内自己刺激は、末梢神経を介してではなく報酬中枢を直接活性化するため、中枢報酬メカニズムのより強力な活性化を及ぼすことができることが示されている。[ 5 ] [ 27 ] [ 28 ]第三に、動物に依存性薬物を投与したり、摂食や性行為などの自然な報酬行動に従事したりすると、側坐核内でドーパミンが著しく放出される。[ 5 ]しかし、脳内の報酬化合物はドーパミンだけではない。
腹側被蓋野
線条体（側坐核）
前頭前皮質
海馬
扁桃体
快感は報酬の構成要素ですが、すべての報酬が快感をもたらすわけではありません（例えば、お金は条件付けされない限り快感をもたらしません）。[ 2 ]自然に快感をもたらし、したがって魅力的な刺激は内在的報酬として知られていますが、魅力的で接近行動を促すものの、本質的に快感をもたらさない刺激は外在的報酬と呼ばれます。[ 2 ]外在的報酬（例えばお金）は、内在的報酬との学習された関連付けの結果として報酬となります。 [ 2 ]言い換えれば、外在的報酬は、獲得されると「欲しい」という反応を引き起こすが、「好き」という反応は引き起こさない動機付けの磁石として機能します。[ 2 ]
報酬系には快楽中枢または快楽ホットスポット、つまり内在的な報酬から生じる快楽や「好き」という反応を媒介する脳構造が含まれています。2017年10月現在 、快感ホットスポットは、側坐核殻、腹側淡蒼球、傍腕核、眼窩前頭皮質（OFC）、および島皮質内のサブコンパートメントで特定されている。[ 3 ] [ 15 ] [ 38 ]縫線核も関与している。[ 39 ]側坐核殻内のホットスポットは内側殻の吻側背側象限に位置し、快感コールドスポットはより後方の領域に位置する。後腹側淡蒼球にも快感ホットスポットがあり、前腹側淡蒼球には快感コールドスポットがある。ラットでは、オピオイド、エンドカンナビノイド、およびオレキシンの微量注入により、これらのホットスポットでの好意反応を増強することができる。[ 3 ]前部眼窩前頭皮質と後部島皮質に位置する快楽ホットスポットは、ラットにおいてオレキシンとオピオイドに反応することが実証されており、前部島皮質と後部眼窩前頭皮質に重なる快楽コールドスポットも同様である。[ 38 ]一方、傍腕核ホットスポットは、ベンゾジアゼピン受容体アゴニストにのみ反応することが実証されている。[ 3 ]
快楽ホットスポットは機能的にリンクしており、1 つのホットスポットの活性化は、即時初期遺伝子であるc-Fosの誘導発現によって示されるように、他のホットスポットの活性化をもたらします。さらに、1 つのホットスポットの抑制は、他のホットスポットの活性化の効果を鈍化させます。[ 3 ] [ 38 ]したがって、報酬系内のすべての快楽ホットスポットの同時活性化は、強烈な多幸感を生み出すために必要であると考えられています。[ 40 ]
報酬系は脳が成人の成熟に達するまで発達しますが、特に思春期に活動が活発になります。報酬に関わる脳回路が適切に発達することで、個人は意思決定や問題解決のプロセスを効率的に行うことができます。[ 41 ]報酬系の発達は、社会的出来事や仲間からの影響によって探求活動への欲求が高まるため、一般的に思春期に急激に進み、さらに、社会的、感情的、認知的スキルの発達もこの時期に進化しており、報酬とその後の価値によってさらに影響を受け、報酬系の基盤構築に役立ちます。[ 42 ]
思春期の報酬系の発達における重要な要素の 1 つは、ドーパミン系の役割です。[ 43 ]線条体の D1 および D2 受容体は、シナプス刈り込みを含む神経成熟プロセスの高率の結果として思春期にピークに達し、報酬感受性の変化につながる可能性があります。[ 44 ]これらの受容体の発現は年齢とともに減少し、時間の経過とともに報酬感受性が低下する可能性があります。[ 45 ]さらに、研究では、思春期に経験される報酬イベントは、成人期に起こる同様のイベントと比較して、より多くのドーパミンを放出することが実証されています。[ 46 ]
解剖学的に、腹側線条体は思春期を通して動機づけられた行動や報酬を求める行動の重要な調節因子です。報酬が期待されるとき、思春期の若者は線条体の活動が低下し、内部報酬信号の欠如により極端なリスクを伴う行動をとるようになります。[ 47 ]線条体の不活性化は、個人が他の場所で報酬を求める動機となり、衝動的で自発的な行動の魅力が高まる可能性があります。したがって、その不活性化は、物質使用障害、ギャンブル、依存症、うつ病など、思春期の発達中に発生しやすいいくつかの障害に影響を与える可能性があります。[ 48 ]思春期にエスカレートするため、仲間との社会的相互作用は、成人期における同様の不適応行動の発達にも影響を与える可能性があります。[ 42 ]辺縁系の一員である基底外側扁桃体は、感情、意思決定、報酬関連行動の調節に関与しているため、報酬システムの発達におけるもう1つの重要な構成要素です。これは社会的相互作用における重要な調節因子であると考えられており、PFCへの神経投射の活性化は社会的相互作用の速度を低下させる。[ 42 ]社会的行動は青年期の情緒的および認知的発達に寄与するものであり、その障害は成人期に反映される行動にさらに影響を及ぼす可能性がある。
証拠によれば、報酬システムの発達の大部分は思春期に起こり、これは主に脳の発達にとって重要な時期であることに起因する。[ 49 ]思春期の報酬システムの発達の軌跡には、回路の再編成、性差、中脳皮質辺縁系経路の発達、新しい報酬関連活動への曝露など、いくつかの重要な要因があるが、これらに限定されない。[ 42 ]これらの要因を総合すると、思春期は脳の報酬システムの発達に関連する報酬処理のパターンと関連行動を形成する上で極めて重要な時期であることが強調される。
インセンティブ顕著性とは、動機付け要素を含む「欲しさ」または「欲求」属性であり、側坐核殻（NAcc殻）によって報酬刺激に割り当てられる。[ 2 ] [ 50 ] [ 51 ]中脳辺縁系経路からNAcc殻へのドーパミン神経伝達の程度は、報酬刺激に対するインセンティブ顕著性の大きさと高い相関関係にある。[ 50 ]
側坐核背側吻側領域の活性化は、好感度の増加を伴わずに欲求の増加と相関する。[ 52 ]しかし、側坐核殻へのドーパミン作動性神経伝達は、報酬刺激に対する食欲的動機づけ顕著性（すなわち、インセンティブ顕著性）だけでなく、望ましくない刺激から行動を遠ざける嫌悪的動機づけ顕著性にも関与している。[ 10 ] [ 53 ] [ 54 ]背側線条体では、D1を発現するMSNの活性化は食欲的インセンティブ顕著性を生み出し、D2を発現するMSNの活性化は嫌悪を生み出す。 NAccでは、このような二分法はそれほど明確ではなく、D1およびD2 MSNの両方の活性化はモチベーションを高めるのに十分であり、[ 55 ] [ 56 ]おそらく腹側淡蒼球を抑制することによってVTAの抑制を解除することによってである。[ 57 ] [ 58 ]
テリー・ロビンソンとケント・ベリッジの1993年のインセンティブ感作理論は、報酬には分離可能な心理的要素、すなわち欲求（インセンティブ）と好意（快楽）が含まれていると提唱した。[ 59 ]チョコレートなどの特定の刺激との接触が増えることを説明するには、チョコレートが欲しいという欲求（欲求）とチョコレートの快楽効果（好意）という2つの独立した要因が働いている。ロビンソンとベリッジによれば、欲求と好意は同じプロセスの2つの側面であるため、報酬は通常、同時に欲しくなり、好まれる。しかし、欲求と好意は特定の状況下では独立して変化することもある。例えば、ドーパミンを投与された後に食べないラット（食物への欲求が失われた状態）は、まだ食物を好んでいるかのように振る舞う。別の例として、ラットの外側視床下部にある活性化された自己刺激電極は食欲を増進させるが、砂糖や塩などの味に対するより強い嫌悪反応も引き起こす。明らかに、刺激は欲求を増大させるが好意は増大させない。このような結果は、ラットの報酬系には欲求と好意という独立したプロセスが含まれていることを示している。欲求の要素はドーパミン経路によって制御されていると考えられており、好意の要素はオピオイド-GABA-エンドカンナビノイド系によって制御されていると考えられている。[ 5 ]
KoobとLe Moalは、報酬追求行動の減衰を担う別の回路が存在すると提唱し、それを反報酬回路と呼んだ。この回路は報酬回路のブレーキとして働き、食物や性欲などの過剰な追求を防ぐ。この回路には扁桃体（終末条床核、中心核）、側坐核、ノルアドレナリン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ダイノルフィンなどのシグナル分子の複数の部分が含まれる。[ 60 ]この回路はストレスの不快な要素を媒介するとも考えられており、したがって依存症や離脱症状に関与していると考えられている。報酬回路は依存症の発症に関わる初期の正の強化を媒介するが、後に負の強化によって優位になるのは反報酬回路であり、それが報酬刺激の追求を促す。[ 61 ]
報酬刺激は、古典的条件づけ（パブロフの条件づけ）とオペラント条件づけ（道具的条件づけ）の両方の形で学習を促進することができます。古典的条件づけでは、報酬は無条件刺激として機能し、条件刺激と関連付けられると、条件刺激が筋骨格系（単純な接近行動と回避行動の形）と自律神経系の反応の両方を引き起こすようになります。オペラント条件づけでは、報酬は、それ自体につながる行動を増加または支持するという点で強化子として機能する可能性があります。 [ 1 ]学習された行動は、それがもたらす結果の価値に敏感である場合とそうでない場合があります。結果が行動の実行に付随することと結果の価値の両方に敏感な行動は目標指向的であり、付随性や価値に敏感でない誘発された行動は習慣と呼ばれます。[ 62 ]この区別は、モデルフリーとモデルベースの2つの学習形態を反映していると考えられています。モデルフリー学習には、値の単純なキャッシュと更新が含まれます。対照的に、モデルベース学習では、推論と柔軟な予測を可能にするイベントの内部モデルを保存および構築します。パブロフの条件付けは一般的にモデルフリーであると想定されていますが、条件付け刺激に割り当てられるインセンティブ顕著性は、内部動機付け状態の変化に関して柔軟です。[ 63 ]
刺激と結果、行動と結果、刺激と反応の間の関連性を学習するには、それぞれ異なる神経系が関与している。古典的条件づけは報酬系に限らないが、刺激による道具的パフォーマンスの向上（すなわち、パブロフ型道具的転移）には側坐核が必要である。習慣的道具的学習と目標指向的道具的学習は、それぞれ外側線条体と内側線条体に依存している。[ 62 ]
道具的学習中、直接経路と間接経路をそれぞれ構成するD 1型およびD 2型 MSNでは、 AMPA受容体とNMDA受容体の比率とリン酸化ERKの相反する変化が起こります。 [ 64 ] [ 65 ]シナプス可塑性のこれらの変化とそれに伴う学習は、線条体の D1 受容体と NMDA 受容体の活性化に依存しています。D1 受容体によって活性化される細胞内カスケードには、プロテインキナーゼ Aのリクルートメントと、その結果生じるDARPP-32のリン酸化による ERK を不活性化するホスファターゼの阻害が含まれます。NMDA 受容体は、異なるが相互に関連するRas-Raf-MEK-ERK 経路を介して ERK を活性化します。NMDA による ERK の活性化は、NMDA の活性化が ERK 不活性化ホスファターゼの PKA による阻害も阻害するため、自己限定的です。しかし、D1 および NMDA カスケードが同時に活性化されると、それらは相乗的に働き、結果として生じる ERK の活性化は、スパイン再構築、AMPA 受容体の輸送、CREBの調節、およびKv4.2の阻害による細胞興奮性の増加という形でシナプス可塑性を調節します。[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]
ΔFosB（DeltaFosB）は遺伝子転写因子であり、側坐核のD1型中型有棘ニューロンで過剰発現すると、依存症に関連する行動や神経可塑性を誘発する、事実上すべての形態の依存症（すなわち、行動依存症と薬物依存症）に共通する重要な因子となる。[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]特に、ΔFosBは、特定の依存性薬物や行動の間で、自己投与、報酬感作、報酬交差感作効果を促進する。[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 73 ] [ 74 ]脳の特定領域におけるヒストンタンパク質尾部の特定のエピジェネティック修飾（すなわち、ヒストン修飾）も、依存症の分子基盤において重要な役割を果たすことが知られている。[ 72 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]
依存性薬物や依存性行動は、ドーパミン報酬経路への影響により報酬と強化（つまり依存性がある）をもたらします。[ 14 ] [ 78 ]
外側視床下部と内側前脳束は、特に薬物が脳刺激報酬に及ぼす影響の研究において、最も頻繁に研究されてきた脳刺激報酬部位である。[ 79 ]乱用薬物の習慣形成作用と最も明確に関連付けられている神経伝達物質システムは、中脳辺縁系ドーパミンシステムであり、その遠心性標的は側坐核にあり、局所的なGABA作動性求心性線維がある。アンフェタミンとコカインの報酬関連作用は、側坐核およびおそらく内側前頭前皮質のドーパミン作動性シナプスにある。ラットはまた、内側前頭前皮質へのコカイン注射のためにレバーを押すことを学習するが、これは側坐核のドーパミン代謝回転を増加させることによって作用する。[ 80 ] [ 81 ]側坐核に直接注入されたニコチンも局所的なドーパミン放出を増強するが、これはおそらくこの領域のドーパミン作動性終末に対するシナプス前作用によるものと考えられる。ニコチン受容体はドーパミン作動性細胞体に局在しており、局所的なニコチン注射はニコチン報酬に不可欠なドーパミン作動性細胞の発火を増加させる。[ 82 ] [ 83 ]さらにいくつかの習慣性薬物は、ドーパミン作動性投射を活性化するにもかかわらず、結果として中型有棘ニューロンの出力を減少させる可能性が高い。オピオイドの場合、報酬効果の最低閾値部位は、側坐核の中型有棘出力ニューロンに対するオピオイド報酬作用の二次部位である腹側被蓋野のGABA作動性ニューロンへの作用を伴う。したがって、以下が現在特徴付けられている薬物報酬回路の中核を形成する。中脳辺縁系ドーパミンニューロン（オピオイド報酬の主要基質）へのGABA作動性求心性線維、中脳辺縁系ドーパミンニューロン自体（精神運動刺激薬報酬の主要基質）、および中脳辺縁系ドーパミンニューロン（オピオイド報酬の二次的部位）へのGABA作動性遠心性線維。[ 79 ]
動機づけの顕著性の機能不全は、多くの精神症状や障害に見られます。快感を感じる能力の低下として従来定義されてきた快感消失症は、ほとんどの快感消失症患者が「好き」という感覚を保っていることから、インセンティブ顕著性の鈍化を反映しているものとして再検討されています。 [ 84 ] [ 85 ]一方、特定の刺激に狭められたインセンティブ顕著性の亢進は、行動依存症や薬物依存症の特徴です。恐怖や妄想の場合、機能不全は嫌悪顕著性の亢進にある可能性があります。[ 86 ]現代の文献では、快感消失症は、「予期的」快感と「消費的」快感という、提案されている2つの形態の快感と関連付けられています。
快感消失症に関連する診断に関する神経画像研究では、眼窩前頭皮質（OFC）と腹側線条体の活動低下が報告されている。[ 87 ]あるメタ分析では、快感消失症は尾状核、被殻、側坐核、内側前頭前皮質（mPFC）における報酬予測に対する神経応答の低下と関連していることが報告されている。[ 88 ]
報酬系の発達は、特に青年期において重要である。青年期は、リスクの高い行動、物質使用障害、気分調節不全を起こしやすいからである。[ 89 ]ドーパミンは報酬処理において重要な役割を担っているため、青年期に生じる可能性のある依存行動と関連付けられることがある。リスクの高い行動や金銭的報酬の期待は、報酬経路の発達において重要な領域である腹側線条体の活動を増加させることが分かっている。[ 89 ]
特定のタイプのうつ病は、報酬のために努力を費やす意欲によって評価されるモチベーションの低下と関連しています。これらの異常は、暫定的に線条体の領域の活動の低下と関連付けられており、ドーパミン作動性異常が役割を果たしていると仮説が立てられていますが、うつ病におけるドーパミン機能の調査のほとんどの研究は一貫性のない結果を報告しています。[ 90 ] [ 91 ]死後研究および神経画像研究では、報酬システムの多数の領域に異常が見つかっていますが、一貫して再現されている所見はほとんどありません。いくつかの研究では、報酬または肯定的な刺激に関連するタスク中に、NAcc、海馬、内側前頭前皮質（mPFC）、および眼窩前頭皮質（OFC）の活動の低下、ならびに基底外側扁桃体および膝下帯状皮質（sgACC）の活動の上昇が報告されています。これらの神経画像異常は、死後研究によって補完されていますが、行われたわずかな研究では、mPFCの興奮性シナプスの減少が示唆されています。[ 92 ]報酬関連タスク中のmPFCの活動低下は、より背側の領域（すなわち前膝状帯状皮質）に局在しているようで、一方、より腹側のsgACCはうつ病で過活動になる。[ 93 ]
動物モデルで基礎となる神経回路を調査する試みも、相反する結果をもたらしている。うつ病をシミュレートするために一般的に使用されるパラダイムは、慢性社会的敗北（CSDS）と慢性軽度ストレス（CMS）の2つだが、他にも多くのパラダイムが存在する。CSDSは、ショ糖への嗜好の低下、社会的相互作用の低下、および強制水泳テストでの不動時間の増加を引き起こす。CMSも同様にショ糖嗜好の低下と、尾懸垂および強制水泳テストで評価される行動的絶望の低下を引き起こす。CSDSに感受性のある動物は、位相性VTA発火の増加を示し、VTA-NAcc投射の抑制はCSDSによって誘発される行動欠損を軽減する。[ 94 ]しかし、VTA- mPFC投射の抑制は社会的引きこもりを悪化させる。一方、CMSに関連するショ糖嗜好の低下と不動時間は、それぞれVTAの興奮と抑制によって軽減および悪化した。[ 95 ] [ 96 ]これらの違いは、異なる刺激プロトコルや不十分な翻訳パラダイムに起因する可能性があるが、結果のばらつきは、報酬関連領域の機能の不均一性にも起因する可能性がある。[ 97 ]
光遺伝学的手法を用いて内側前頭前皮質（mPFC）全体を刺激すると、抗うつ効果が生じる。この効果は、げっ歯類のpgACC相同部位（前辺縁皮質）に局在しているようで、げっ歯類のsgACC相同部位（下辺縁皮質）を刺激しても行動への影響はみられない。さらに、抑制効果があるとされる下辺縁皮質の深部脳刺激も抗うつ効果をもたらす。この発見は、下辺縁皮質の薬理学的抑制がうつ行動を軽減するという観察結果と一致する。[ 97 ]
統合失調症は、自発的な発話の減少などの他の陰性症状によく含まれる動機付けの欠陥と関連しています。「好き」という感覚は、行動的にも神経学的にも損なわれていないと報告されることが多いですが、金銭的報酬などの特定の刺激に特有の結果となる場合もあります。[ 98 ][99 ]さらに、暗黙的学習や単純な報酬関連課題も統合失調症では損なわれていません。[ 100 ]むしろ、報酬系の欠陥は、認知的に複雑な報酬関連課題中に明らかになります。これらの欠陥は、異常な線条体および眼窩前頭皮質の活動、ならびに背外側前頭前野（DLPFC）などの認知機能に関連する領域の異常と関連しています。[ 101 ]
ADHDの人は、報酬系の中核的な部分が十分に機能していないため、通常の活動から報酬を得ることが困難です。この障害を持つ人は、高刺激行動によってドーパミンが放出された後、モチベーションが高まります。その高揚感と報酬の後、ベースラインレベルに戻ると、モチベーションがすぐに低下します。[ 102 ]
ADHDに関連する行動が多い人は、報酬の予測（報酬の受け取りではなく）に対する脳の反応が弱く、特に側坐核においてその傾向が顕著です。前述のように、当初はモチベーションが高まり、ドーパミンが放出されますが、その後、モチベーションが著しく低下するリスクが高くなります。
ドーパミン作動性およびセロトニン作動性機能の障害は、ADHDの重要な要因であると言われています。[ 103 ]これらの障害は、報酬処理の調節不全や、快感消失を含む動機付け機能障害などの実行機能障害につながる可能性があります。[ 104 ]
脳に報酬系が存在するという最初の手がかりは、1954年にジェームズ・オールズとピーター・ミルナーが偶然発見したことから得られた。彼らは、ラットがレバーを押すなどの行動をとって、脳の特定の部位に短時間の電気刺激を与えることを発見した。この現象は、頭蓋内自己刺激または脳刺激報酬と呼ばれている。通常、ラットはこの脳刺激を得るために、1時間に数百回または数千回レバーを押し、疲れ果てるまで止めない。ラットに問題解決や迷路の走り方を教えようとしたとき、刺激が見つかった脳の特定の領域を刺激すると、動物に喜びが与えられたように見えた。彼らは人間でも同じことを試したところ、同様の結果が得られた。動物が自分自身や種の生存に何の価値もない行動をとる理由の説明は、脳刺激が報酬の根底にあるシステムを活性化しているということである。[ 105 ]
1954年に行われた画期的な発見で、研究者のジェームズ・オールズとピーター・ミルナーは、ラットの脳の特定領域を低電圧で電気刺激すると、迷路を走ったり問題を解決したりすることを教える際の報酬として機能することを発見した。[ 106 ] [ 107 ]これらの脳の部位を刺激すると動物に快感を与えるようで、[ 106 ]後の研究では、人間もそのような刺激から快感を感じると報告した。スキナー箱でラットをテストし、レバーを押すことで報酬系を刺激できるようにしたところ、ラットは何時間もレバーを押し続けた。[ 107 ]その後の20年間の研究で、ドーパミンがこれらの領域の神経信号伝達を助ける主要な化学物質の1つであることが確立され、ドーパミンは脳の「快感化学物質」であると示唆された。[ 108 ]
さらに最近では、2018年にイヴァン・デ・アラウホらは腸内の栄養素を用いて迷走神経を介して報酬系を刺激した。[ 109 ]
イワン・パブロフは、19世紀後半に報酬システムを用いて古典的条件づけを研究した心理学者です。パブロフは、犬がベルなどの刺激を聞いた後に食べ物を与えることで報酬システムを利用しました。パブロフは、犬が報酬である食べ物と刺激であるベルを関連付けるように報酬を与えていました。[ 110 ]ほぼ同時期に、エドワード・ソーンダイクは報酬システムを用いてオペラント条件づけを研究しました。彼はまず、猫をパズルボックスに入れ、箱の外に食べ物を置いて猫が脱出したがるようにしました。猫は食べ物を得るためにパズルボックスから脱出しようとしました。猫は箱から脱出した後に食べ物を食べましたが、ソーンダイクは猫が食べ物の報酬がなくても箱から脱出しようとすることを発見しました。ソーンダイクは、食べ物と自由という報酬を用いて猫の報酬システムを刺激しました。ソーンダイクはこれを利用して、猫がどのように箱から脱出することを学習するかを調べました。[ 111 ]
動物は、中脳被蓋部または側坐核に直接オピオイドを注射するために、バーを押すことをすぐに学習する。中脳辺縁系経路のドーパミン作動性ニューロンが不活性化されると、同じ動物でもオピオイドを得ようとはしない。この観点から、動物は人間と同様に、ドーパミン放出を増加させる行動をとると言える。
情動神経科学の研究者であるケント・ベリッジは、甘い味（好まれる味）と苦い味（嫌われる味）がそれぞれ異なる口と顔の表情を生み出し、これらの表情は人間の新生児、オランウータン、ラットでも同様に見られることを発見した。これは、快楽（特に好むこと）には客観的な特徴があり、様々な動物種で本質的に同じであるという証拠である。ほとんどの神経科学研究では、報酬によって放出されるドーパミンの量が多いほど、報酬の効果が高くなることが示されている。これは快楽効果と呼ばれ、報酬を得るための努力と報酬自体によって変化する可能性がある。ベリッジは、ドーパミン系を阻害しても、甘いものに対する肯定的な反応（顔の表情で測定）は変化しないことを発見した。言い換えれば、快楽効果は砂糖の量によって変化しないということである。これは、ドーパミンが快楽を媒介するという従来の仮説を否定するものである。より強いドーパミンの変化があっても、データは一定のままであるように見えた。[ 112 ]しかし、2019 年 1 月に行われた、ドーパミン前駆薬 (レボドパ)、拮抗薬 (リスペリドン)、およびプラセボが音楽に対する報酬反応(電気皮膚活動の変化や主観的評価によって測定される音楽の鳥肌が立つ ときに経験する快感の程度を含む) に及ぼす影響を評価した臨床研究では、ドーパミン神経伝達の操作が人間の被験者の快感認知 (特に音楽の快楽的影響) を双方向に調節することがわかった。[ 113 ] [ 114 ]この研究は、ドーパミン神経伝達の増加が人間の音楽に対する快楽的反応の必要条件として作用することを示した。 [ 113 ] [ 114 ]
ベリッジは、報酬の欲求という側面に対処するためにインセンティブ顕著性仮説を提唱した。この仮説は、薬物中毒者が薬物がもはや陶酔感をもたらさなくなった後も薬物を強迫的に使用すること、そして禁断症状が治まった後も渇望を感じることを説明する。一部の中毒者は、薬物によって引き起こされる神経変化を伴う特定の刺激に反応する。脳におけるこの感作は、欲求や好意の反応が生じるため、ドーパミンの効果に似ている。人間と動物の脳と行動は、報酬システムに関して同様の変化を経験する。これは、これらのシステムが非常に顕著であるためである。[ 112 ]
オペラント条件付けにおける報酬は正の強化子である。
... オペラント行動は報酬の良い定義を与えている。個人がもっと欲しがるものはすべて正の強化子であり、したがって報酬である。良い定義を与えているとはいえ、正の強化は報酬機能の1つにすぎない。
... 報酬は魅力的である。報酬は動機付けとなり、努力を促す。
... 報酬は接近行動、食欲行動または準備行動、性的行動、消費行動を誘発する。
…したがって、私たちがそれに近づいて消費する可能性のある刺激、物体、出来事、活動、または状況は、定義上、報酬です。
…報酬となる刺激、物体、出来事、状況、および活動は、いくつかの主要な構成要素から成ります。まず、報酬には基本的な感覚的構成要素（視覚、聴覚、体性感覚、味覚、嗅覚）があります
。…次に、報酬は顕著であり、注意を喚起し、それが方向付け反応として現れます。報酬の顕著性は、3つの主要な要因、すなわち、その物理的な強度と影響（物理的顕著性）、その新規性と驚き（新規性/驚きの顕著性）、および罰と共有される一般的な動機付けの影響（動機付けの顕著性）から生じます。このスキームには含まれていない別の形式であるインセンティブ顕著性は、主に依存症におけるドーパミン機能に関係し、接近行動（学習とは対照的に）のみに関係します
。… 第三に、報酬には価値要素があり、これは報酬の肯定的な動機付け効果を決定し、感覚要素や注意要素には含まれておらず、またそれらによって説明されることもありません。この要素は行動の好みを反映しているため主観的であり、物理的パラメータによって部分的にしか決定されません。私たちが報酬と理解するものは、この要素のみで構成されます。これは、生物の生存と繁殖に不可欠な、報酬の特定の行動強化、接近生成、および感情効果を媒介しますが、他のすべての要素はこれらの機能をサポートするだけです。
…報酬は行動に内在することもあります。これらは、行動の動機付けとなり、実験室でのオペラント行動の本質を構成する外在的報酬とは対照的です。内在的報酬とは、それ自体が快感であり、外在的報酬を得る手段ではなく、それ自体を目的として行われる活動です。 …内在的報酬は、ピアノの完成、演奏、楽しみのように、学習、接近、快感を誘発するため、それ自体が真の報酬です。これらは高次の報酬を条件付けるのに役立つことがありますが、報酬特性の獲得に無条件報酬との対比を必要としないため、条件付けられた高次の報酬ではありません。 …これらの感情は、依存症研究では「好き」（快感）と「欲しい」（欲求）とも呼ばれ、報酬の学習と接近生成機能を強く支持しています。
あることを示している (DC Castro ら、Soc. Neurosci.、抄録)。
各領域の特定のサブ領域では、オピオイド刺激性またはオレキシン刺激性の微量注入により、甘味によって引き起こされる
好意
反応の数が増加するようで、これは側坐核（NAc）および腹側淡蒼球（VP）のホットスポットと同様である。眼窩前頭皮質（OFC）または島皮質における快楽ホットスポットの確認が成功すれば、特にヒトの食物の主観的な快感を追跡する前述の眼窩前頭皮質中前部部位（Georgiadis et al., 2012; Kringelbach, 2005; Kringelbach et al., 2003; Small et al., 2001; Veldhuizen et al., 2010）にとって重要であり、関連性があるかもしれない。最後に、脳幹では、背側橋の傍腕核に近い後脳部位も快楽機能の向上に寄与しているようです（Söderpalm and Berridge、2000）。脳幹を単なる反射器官と見なす人にとっては、快楽のための脳幹メカニズムは前脳のホットスポットよりも意外に思えるかもしれませんが、橋の傍腕核は味覚、痛み、および身体からの多くの内臓感覚に寄与しており、動機付け（Wu et al.、2012）や人間の感情（特に身体マーカー仮説に関連する）（Damasio、2010）において重要な役割を果たしていることも示唆されています。
線条体は、腹側被蓋野（VTA）および黒質（SNr）からのドーパミン作動性入力と、皮質、海馬、扁桃体、視床を含むいくつかの領域からのグルタミン酸作動性入力を受け取ります（Swanson、1982年；PhillipsonおよびGriffiths、1985年；Finch、1996年；Groenewegenら、1999年；Brittら、2012年）。これらのグルタミン酸作動性入力は、線条体のGABA作動性中型有棘投射ニューロン（MSN）の樹状突起スパインの頭部に接触する一方、ドーパミン作動性入力はスパインの頸部にシナプスを形成し、MSN活動の調節においてこれら2つの入力間の重要かつ複雑な相互作用を可能にする
... また、[側坐核] NAcにはD1受容体とD2受容体の両方を共発現するニューロンの小さな集団が存在するが、これは主にNAcシェルに限定されていることにも留意すべきである（Bertran-Gonzalezら、2008）。...
NAcコアとNAcシェルのサブディビジョンのニューロンは機能的にも異なる。NAcコアは条件刺激の処理に関与する一方、NAcシェルは無条件刺激の処理においてより重要である。従来、これら2つの線条体MSN集団は基底核出力に対して相反する効果を持つと考えられてきた。 dMSNの活性化は視床の全体的な興奮を引き起こし、正の皮質フィードバックループを生み出し、それによって行動を開始するための「ゴー」信号として機能します。一方、iMSNの活性化は視床活動の全体的な抑制を引き起こし、負の皮質フィードバックループを生み出し、行動を抑制する「ブレーキ」として機能します
...また、iMSNが動機付けと依存症に役割を果たしているという証拠も増えています（Lobo and Nestler、2011; Grueter et al.、2013）。たとえば、NAcコアとシェルiMSNの光遺伝学的活性化はコカインCPPの発達を抑制しましたが、NAcコアとシェルiMSNの選択的除去は
アンフェタミンCPPの発達と持続性を高めました（Durieux et al.、2009; Lobo et al.、2010）。これらの知見は、iMSNが薬物報酬を双方向に調節できることを示唆しています。
これらのデータは、iMSNが通常、薬物摂取行動を抑制する働きをしており、これらのニューロンの活性化は、強迫的な薬物使用の発症に対する保護的な役割を果たす可能性があることを示唆している。
基底核の領域には、背側および腹側線条体、淡蒼球の内節および外節、視床下核、黒質のドーパミン作動性細胞体などがあり、微細運動制御だけでなく前頭前皮質（PFC）機能にも深く関与している。43 これらの領域のうち、側坐核（NAc）（上記参照）と背側線条体（DS）（下記参照）は、依存症に関して最も頻繁に研究されている。したがって、ここでは依存症に関連する回路における基底核の調節的役割について簡単に述べるにとどめる。基底核の全体的な出力は主に視床を介して行われ、視床はPFCに投射して皮質-線条体-視床-皮質（CSTC）ループを形成する。 CSTCループは、実行機能、行動選択、および行動抑制を調節する3つの経路が提唱されている。背外側前頭前野回路では、基底核が主に報酬を含む目標の識別と選択を調節する。44 眼窩前頭皮質（OFC）回路は意思決定と衝動性を調節し、前帯状皮質回路は結果の評価を調節する。44 これらの回路は、腹側被蓋野（VTA）からのドーパミン作動性入力によって調節され、最終的には薬物探索行動の持続と狭まり、および負の結果にもかかわらず薬物使用を継続することなど、依存症に関連する行動を導く。43–45
が示されています（McBride et al., 2006、Wang et al., 2007、Wing et al., 2012、Goldman et al., 2013、Jansen et al., 2013、Volkow et al., 2013）。これらの著者らによると、関与する主な神経構造は、側坐核、背側線条体、眼窩前頭皮質、前帯状皮質、背外側前頭前野（DLPFC）、扁桃体、海馬、および島皮質である。
脳報酬経路と呼ばれる相互接続された前脳構造群です。これには、側坐核（NAc、腹側線条体の主要構成要素）、前脳基底部（その構成要素は、この章の後半で説明するように、拡張扁桃体と呼ばれています）、海馬、視床下部、および大脳皮質の前頭領域が含まれます。これらの構造は、中脳の腹側被蓋野（VTA）から豊富なドーパミン作動性神経支配を受けています。依存性薬物は、脳報酬経路に作用してドーパミン放出またはNAcまたは関連構造におけるドーパミンの効果を増強するか、あるいはドーパミンと同様の効果を生み出すため、報酬および強化作用を持ちます。... この回路の多くの機能を統合すると想定されるマクロ構造は、一部の研究者によって拡張扁桃体と呼ばれています。拡張扁桃体は、形態、免疫細胞化学的特徴、および接続性が類似しており、報酬機能の側面を媒介するのに適したいくつかの前脳基底部構造から構成されていると言われている。これらには、終末条床核、中心内側扁桃体、側坐核殻、およびレンズ核下無名質が含まれる。
ここでは、眼窩前頭皮質と島皮質におけるオピオイドまたはオレキシンの刺激が、甘味に対する快楽的な「好意」反応を因果的に増強することを示し、同じ神経化学的刺激が快楽的な影響を軽減する 3 番目の皮質部位を発見しました。
の刺激と同等の自己刺激を誘発する最も強力な領域の一つであることが長い間知られてきた（Miliaressis et al., 1975; Van Der Kooy et al., 1978; Rompre and Miliaressis, 1985）。
真の快楽中枢、つまり快感を生み出す直接的な責任を負っている中枢が、以前に報酬回路の一部として特定された構造の一部にあることが判明するのは理にかなっています。これらのいわゆる快楽ホットスポットの1つは、側坐核の内側殻と呼ばれるサブ領域にあります。 2つ目は、前脳の基底部近くの深部構造である腹側淡蒼球内にあり、その信号の大部分は側坐核から受け取られる。...
一方
、強烈な陶酔感は、日常的な喜びよりも得にくい。その理由は、実験動物で誘発した化学的に誘発された快感の急増のように、快感の強い増強には、ネットワーク全体が一度に活性化される必要があるように見えるからかもしれない。いずれかの構成要素に欠陥があると、高揚感は弱まる。
快感回路、特に腹側淡蒼球が人間でも同じように機能するかどうかは不明である。
ここでは、中脳皮質辺縁系のメカニズムがインセンティブ顕著性の動機付け要素をどのように生成するかについて議論します。インセンティブ顕著性は、1 つの入力としてパブロフの学習と記憶を受け取り、同様に重要な入力として、学習とは独立して変化する可能性のある神経生物学的状態因子 (薬物状態、食欲状態、満腹状態など) を受け取ります。神経生物学的状態の変化は、以前に学習した報酬キューが動機付けを引き起こす能力に、学習されていない変動や逆転さえも生み出す可能性があります。手がかりによって引き起こされる動機のこのような変動は、関連する報酬結果に関する以前に学習したすべての価値から劇的に逸脱する可能性があります。
... 連合学習と予測は、報酬に対する動機に重要な貢献をします。学習は、報酬（無条件刺激または UCS）に関連付けられたパブロフの条件刺激（CS）などの任意の手がかりにインセンティブ価値を与えます。報酬の学習された手がかりは、しばしば欲求の強力なトリガーとなります。たとえば、学習された手がかりは、すべての人に通常の食欲を引き起こすことができ、中毒者では強迫的な衝動や再発を引き起こすことがあります。UCS
に対する手がかりによって引き起こされる「欲求」
短い CS との遭遇（または短い UCS との遭遇）は、より多くの報酬 UCS を獲得して消費するための高揚した動機のパルスを準備することがよくあります。これはインセンティブ顕著性の特徴です。
動機付けの磁石としてのキュー
パブロフの条件刺激CS+にインセンティブ顕著性が付与されると、UCSに対する「欲求」が引き起こされるだけでなく、キュー自体が非常に魅力的になることが多く、非合理的な程度にさえなります。このキューの魅力は、インセンティブ顕著性のもう1つの特徴です
... 神経科学実験で使用できるインセンティブ顕著性の2つの認識可能な特徴がよく見られます。(i) UCSに向けられた「欲求」 - UCS報酬に対するCSによって引き起こされる強められた「欲求」のパルス、および(ii) CSに向けられた「欲求」 - パブロフのキューへの動機付けによる魅力、これにより任意のCS刺激が動機付けの磁石になります。
動機付け、報酬関連行動（第15章）、注意、および複数の形態の記憶において重要な役割を果たします。限られた数の細胞体からの広範な投射というこのドーパミンシステムの組織化により、強力な新しい報酬に対する協調的な反応が可能になります。このように、ドーパミンはさまざまな終末領域で作用し、報酬自体または関連する手がかりに動機付けの顕著性（「欲求」）を与え（側坐核殻領域）、この新しい経験に基づいてさまざまな目標に置かれた価値を更新し（眼窩前頭皮質）、複数の形態の記憶の固定化を助け（扁桃体と海馬）、将来この報酬を得るのに役立つ新しい運動プログラムを符号化します（側坐核コア領域と背側線条体）。この例では、ドーパミンはさまざまな神経回路における感覚運動情報の処理を調節し、生物が将来の報酬を得る能力を最大化します。 …依存性薬物が標的とする脳の報酬回路は、通常、食物、水、性的な接触などの自然な強化因子に関連する行動の快感と強化を媒介します。VTAのドーパミンニューロンは食物と水によって活性化され、NAcのドーパミン放出は食物、水、または性的なパートナーなどの自然な強化因子の存在によって刺激されます。 … NAcとVTAは、報酬と報酬の記憶の根底にある回路の中心的な構成要素です。前述のように、VTAのドーパミン作動性ニューロンの活動は報酬予測と関連しているようです。NAcは、強化に関連する学習と、内部恒常性のニーズを満たす刺激に対する運動反応の調節に関与しています。NAcのシェルは、報酬回路内での薬物の初期作用に特に重要であるようです。依存性薬物は、NAcのコアよりもシェルでのドーパミン放出に大きな影響を与えるようです。
、快感や好感を全く引き起こさないことが判明した。むしろドーパミンは、報酬を欲するメカニズムであるインセンティブ顕著性の動機付けプロセスをより選択的に媒介するが、報酬を好むメカニズムではない…
。むしろオピオイド刺激は、刺激が解剖学的ホットスポット内で発生した場合にのみ、好感を高める特別な能力を持つ。
重要なことに、直接経路の活動が増加している証拠が見つかりました。皮質求心性神経を刺激することによって誘発される可塑性マーカー pERK の発現と AMPA/NMDA 比の細胞内変化は、D1 直接経路ニューロンで増加しました。対照的に、D2 ニューロンは可塑性において反対の変化を示しました。皮質求心性神経の刺激は、それらのニューロンのAMPA/NMDA比を低下させた（Shanら、2014）。
慢性的な薬物曝露と ΔFosB の強い相関関係は、依存症に対する標的療法の新たな機会を提供し (118)、その有効性を分析する方法を示唆しています (119)。過去 20 年間、研究は ΔFosB 誘導の特定からその後の作用の調査へと進展しました (38)。ΔFosB 研究は、バイオマーカーとしての ΔFosB の使用という新たな時代へと進展する可能性が高いです。
...
結論
ΔFosB は、薬物の反復曝露後の依存症の分子および行動経路に関与する必須の転写因子です。複数の脳領域における ΔFosB の形成、および AP-1 複合体の形成につながる分子経路はよく理解されています。ΔFosB の機能的目的の確立により、GluR2 (87,88)、Cdk5 (93)、NFkB (100) などのエフェクターを含む分子カスケードのいくつかの重要な側面をさらに特定することが可能になりました。さらに、特定されたこれらの分子変化の多くは、慢性的な薬物曝露後に観察される構造的、生理学的、および行動的変化に直接結びついています (60,95,97,102)。エピジェネティクス研究により、ΔFosB の分子的役割を調査する研究の新たなフロンティアが開かれ、最近の進歩により、DNA およびヒストンに作用する ΔFosB の役割が、まさに
分子スイッチ
として明らかになりました(34)。依存症におけるΔFosBの理解が深まった結果、既存の薬剤の依存性を評価できるようになった（119）。また、ΔFosBを治療介入の効果を評価するためのバイオマーカーとして利用することも可能になった（121,122,124）。これらの提案されている介入の中には限界があるもの（125）や、まだ開発初期段階にあるもの（75）もある。しかし、これらの予備的な知見が、依存症治療において切実に必要とされている革新的な治療法につながることが期待される。
ヒトにおける機能的神経画像研究では、ギャンブル（Breiter et al, 2001）、ショッピング（Knutson et al, 2007）、オーガズム（
Komisaruk
et al, 2004）、ビデオゲーム（Koepp et al, 1998; Hoeft et al, 2008）、食欲をそそる食べ物を見ること（Wang et al, 2004a）が、乱用薬物（Volkow et al, 2004）と同じ脳領域（すなわち、中脳皮質辺縁系および扁桃体拡張部）の多くを活性化することが示されている。...
交差感作は双方向性でもあり、アンフェタミン投与歴があると性行動が促進され、それに伴うNAc DAの増加が増強される
。... 食物報酬について説明したように、性的経験も可塑性関連シグナル伝達カスケードの活性化につながる可能性がある。転写因子デルタFosBは、反復的な性行動後にNAc、PFC、背側線条体、およびVTAで増加する（Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b）。このデルタFosBの自然な増加、またはNAc内でのデルタFosBのウイルスによる過剰発現は性行動を調節し、NAcでのデルタFosBの遮断はこの行動を減弱させる（Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b）。さらに、デルタFosBのウイルスによる過剰発現は、性体験と対になった環境に対する条件付け場所選好を増強する（Hedges et al., 2009）。
…一部の人では、自然な報酬（食物やセックスなど）への「正常な」関与から強迫的な関与へと移行することがあり、この状態は行動依存症または非薬物依存症と呼ばれることもある（Holden, 2001; Grant et al., 2006a）。
…ヒトにおいては、ドーパミン作動薬を服用している一部の患者にドーパミン調節異常症候群が観察されたことにより、インセンティブ感作プロセスにおけるドーパミンシグナル伝達の役割が近年注目されている。この症候群は、ギャンブル、買い物、セックスなどの非薬物報酬への薬物誘発性の増加（または強迫的関与）を特徴とする（Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008）。
表1：薬物または天然の強化因子への曝露後に観察された可塑性の概要
これは、コカインや他の薬物に対する感受性の増加、安定した長期にわたるレベル、および長期間の禁断後でも再発する傾向に反映されています。これらの新たに構築されたネットワークは、乱用薬物がさらに摂取されるとすぐに新しい経路を介して非常に効率的に機能します
...このようにして、CDK5遺伝子発現の誘導は、ヒストンH3に作用するジメチルトランスフェラーゼをコードするG9A遺伝子の抑制と同時に起こります。コカインに対する適応的なエピジェネティック応答を決定するこれら2つの重要な因子の調節にはフィードバック機構が見られます。これは、ΔFosBがG9a遺伝子発現、すなわちH3K9me2合成を阻害し、それがΔFosBの転写因子を阻害することに依存しています。このため、観察されたG9aの過剰発現は、ヒストンH3のジメチル化型の高レベルを確保し、ΔFosB転写を阻害するこのフィードバックによって、コカインによって引き起こされる神経構造および可塑性への影響を排除します。
側坐核 (NAc) に神経可塑性を誘導し、それによって依存行動の発達と発現を引き起こします。
... これらの知見を総合すると、乱用薬物と自然な報酬行動は、薬物依存に対する脆弱性を制御する可塑性の共通の分子および細胞メカニズムに作用し、この脆弱性の増加はΔFosBとその下流の転写標的によって媒介されることが示されています。
... 性行動は非常に報酬が高く（Tenk et al., 2009）、性体験は、アンフェタミン（Amph）誘発運動活動に対する交差感作（Bradley and Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a）やAmph報酬の増強（Pitchers et al., 2010a）など、薬物関連行動の感作を引き起こします。さらに、性的経験は、精神刺激薬への曝露によって誘発されるものと同様の神経可塑性を側坐核（NAc）に誘導し、樹状突起スパイン密度の増加（Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a）、グルタミン酸受容体輸送の変化、前頭前皮質に反応するNAcシェルニューロンにおけるシナプス強度の低下（Pitchers et al., 2012）などを引き起こす。最後に、性的経験の禁欲期間は、アンフィナステリド報酬、NAcスパイン形成（Pitchers et al., 2010a）、およびグルタミン酸受容体輸送（Pitchers et al., 2012）の増強に重要であることがわかった。これらの知見は、自然な報酬経験と薬物による報酬経験が、神経可塑性の共通のメカニズムを共有していることを示唆している。
構造的可塑性を制御するマスター制御タンパク質の 1 つとして機能します。...ΔFosBはG9aの
発現も抑制し、cdk5 遺伝子での抑制的ヒストンメチル化の減少につながります。最終的な結果は、遺伝子の活性化と CDK5 発現の増加です。...
対照的に、ΔFosB は
c-fos
遺伝子に結合し、HDAC1 (ヒストン脱アセチル化酵素 1) および SIRT 1 (サーチュイン 1) を含むいくつかの共抑制因子をリクルートします。
…その結果として、
c-fos
遺伝子の発現が抑制される。
図4：遺伝子発現の薬物制御におけるエピジェネティックな基盤
{{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ)報酬獲得のための努力支出課題（EEfRT）を用いたいくつかの研究では、MDD患者は対照群と比較して報酬獲得のための努力が少なかった（Treadway et al. 2012; Yang et al. 2014）。
{{cite book}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)また、消費性快感消失 (進行中の楽しい活動から得られる快感の経験の低下) と予測性快感消失 (将来の快感を予測する能力の低下) の別個の評価も提供しています。実際、前者は統合失調症では比較的損なわれていないようですが、後者は損なわれているようです [32 – 34]。ただし、矛盾するデータも報告されています [35]。
心地よい音楽を聴くと、鳥肌が立ったり、背筋がゾクゾクしたりするなど、測定可能な身体反応が伴うことがよくあります。これは一般的に「鳥肌」や「ゾクゾク感」と呼ばれています。...
全体として、私たちの結果は、薬理学的介入が音楽によって引き起こされる報酬反応を双方向に調節することを明確に示しました。特に、リスペリドンは参加者の音楽的快感を経験する能力を損なう一方、レボドパはそれを高めることがわかりました。...
対照的に、ここでは、人間の被験者における抽象的な報酬に対する反応を研究し、ドーパミン作動性伝達の操作が、音楽的報酬の快感（つまり、EDAによって測定される鳥肌と情緒的覚醒を報告する時間）と動機付けの要素（喜んで使うお金）の両方に影響を与えることを示します。これらの知見は、ドーパミン作動性シグナル伝達が、一次および二次報酬で示されているように動機付け反応だけでなく、音楽に対する快楽反応にとっても必要不可欠な条件であることを示唆しています。この結果は、ドーパミンが他の種類の抽象的な報酬によって得られる快感も媒介するという最近の研究結果を裏付けるものであり、食物などの一次報酬に関する動物モデルにおけるこれまでの研究結果に異議を唱えるものである。
経験する喜びが変化するという証拠を提示しています。
...音楽の快感におけるドーパミンの相関関係だけでなく因果関係も確立するための最後の試みとして、著者らは線条体におけるドーパミン作動性シグナル伝達を直接操作することに着手した。まず、参加者の左背外側前頭前野（線条体の機能を調節することが知られている領域）に興奮性および抑制性の経頭蓋磁気刺激を適用し（5）、最後に、本研究では、ドーパミンシナプス利用可能性を変化させることができる薬剤を投与した（1）。これらの薬剤はいずれも、知覚される快感、覚醒の生理学的指標、および音楽に割り当てられる金銭的価値に予測された方向に影響を与えた。
...音楽による感情表現の問題は、PNAS（6）を含め、長い研究の歴史があり、1990年代の精神生理学的研究の流れでは、音楽の快感が自律神経系を活性化できることがすでに確立されていましたが（7）、著者らが音楽の感情における報酬系の関与を示したことは、これらの感情が、私たちの日常的な認知、社会、情動機能の神経生物学に情報を提供する正当な研究であることを示す最初の証拠とみなされました（8）。ちなみに、フェレーリら（1）の論文で頂点に達したこの研究の流れは、このコミュニティの他のどの研究よりも、音楽科学の分野への研究資金の誘致に貢献したと考えられます。フェレーリら（1）の証拠は、音楽の快感が、古代の報酬/評価システム（線条体-辺縁系-傍辺縁系）と、より系統発生的に進んだ知覚/予測システム（側頭前頭）の相互作用から生じるという説得力のある神経生物学的モデルに対する最新の支持を提供します。