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脳刺激報酬（BSR）は、特定の脳領域を直接刺激することで誘発される快感現象で、もともとジェームズ・オールズとピーター・ミルナーによって発見されました。BSRは強力なオペラント強化子として機能します。標的を絞った刺激は報酬系回路を活性化し、食べ物やセックスなどの自然報酬によって確立されるものと同様の反応習慣を確立します。 [1] BSRの実験ではすぐに、側方視床下部の刺激が、自然報酬に関連する脳の他の領域とともに、報酬をもたらすと同時に動機づけを誘発することが実証されました。[2] 電気脳刺激と頭蓋内薬物注射は、報酬回路を比較的直接的に活性化するため、強力な報酬感覚を生み出します。この活性化は、自然刺激によって生成される報酬よりも直接的であると考えられています。なぜなら、それらの信号は一般に、より間接的な末梢神経を通って伝わるからです。[3] BSRは、ヒトを含む検査されたすべての脊椎動物で発見されており、自然の報酬が特定の脳領域と回路によってどのように処理されるか、また報酬システムに関連する神経伝達を理解するための有用なツールを提供してきました。[4]
頭蓋内自己刺激法（ICSS）は、実験環境でBSRを生成するために使用されるオペラント条件付け法です。ICSSでは通常、刺激を受けるとBSRを生成することが知られている脳のいくつかの領域のうちの1つに永久電極を埋め込み、被験者にその脳領域の電気刺激に継続的に反応するように訓練します。[5] ICSS研究は、さまざまな薬理学的操作が報酬感受性に与える影響を調べるのに特に有用です。ICSSは、モノアミン、オピオイド、コリン作動性神経伝達に作用するものを含む多くのクラスの薬物に対する依存傾向を測定する手段として利用されてきました。これらのデータは、薬物の依存性に関する自己投与研究の結果とよく相関しています。 [6]
歴史
1953年、マギル大学のジェームズ・オールズとピーター・ミルナーは、ラットが脳の隔壁領域に直接電気刺激を受けた試験装置の領域に戻ることを好むことを観察した。[7]この実証から、オールズとミルナーは刺激が報酬であると推測し、その後の実験で、ラットにレバーを押すなどの新しい行動を実行させ、短いパルス列の脳刺激を受けさせることができることを確認した。[7]オールズとミルナーは、正の強化に関与する脳の報酬メカニズムを発見し、彼らの実験は、電気刺激がオペラント強化子として機能できるという結論につながった。[7] [8] BFスキナーによると、オペラント強化は行動の後に刺激が提示されたときに発生し、反応習慣の学習に不可欠であると考えられている。[9]彼らの発見により、動機付けと強化をその基礎にある生理学の観点から理解できるようになり、報酬と強化の神経的基礎を決定するためのさらなる実験につながった。[8]最初の発見以来、BSRの現象はテストされたすべての種で実証されており、ロバート・ガルブレイス・ヒースも同様にBSRが人間にも適用できることを実証しました。[10]
よく引用される例の 1 つとして、1972 年にヒースの被験者「B-19」が「快感、覚醒、温かさを感じた」と報告し、「装置を取り上げられるたびに抗議し、あと数回だけ自慰行為をさせてくれと懇願した」というものがあります。[11]倫理学者の間では、初期の「直接脳刺激」または「精神外科手術」実験は「昨日の基準から見ても疑わしく、不安定」であると批判されています。[12] 1986 年に発表された事例では、自宅で自慰行為をする能力を与えられた被験者が、家族や個人の衛生を無視し、電気による自慰行為に丸 1 日を費やしました。家族が介入するまでに、被験者は電流を繰り返し調整したために指に傷ができていました。[13]
脳刺激強化
脳刺激の動機づけ効果に関する初期の研究では、主に次の 2 つの疑問が取り上げられました。
1. 報酬の知覚を生み出すために刺激される脳部位はどれですか?
2.どの薬剤がどのようなメカニズムで刺激に対する反応に影響を与えるのか？[1]
脳の報酬回路を調査すると、BSR と自然報酬機能の両方を決定する分散型多シナプス回路で構成されていることが明らかになっています。[1]行動を動機づけ、形成する自然衝動は、視覚、聴覚、味覚、嗅覚、触覚などの末梢感覚を介してシナプスを介して報酬回路に到達します。しかし、実験的に誘発された BSR は、報酬回路をより直接的に活性化し、末梢感覚経路を介した伝達をバイパスします。[2]このため、電気脳刺激は、ある程度の解剖学的および神経化学的特異性をもって中枢神経系内の報酬回路を識別するツールとなります。 [2]これら 2 種類の実験室報酬に関する研究では、広範囲の辺縁系および間脳構造の刺激が報酬効果をもたらす可能性があることが示され、また中脳辺縁系ドーパミン系のドーパミン含有ニューロンが動機づけ機能に関与していることが示唆されました。[1]頭蓋内自己刺激の動機づけ効果は、電気刺激中に外科的に埋め込まれた電極の配置場所によって大きく異なり、動物は現在の状態に応じて異なる神経部位を刺激しようとします。[14] 多くの場合、脳刺激を開始しようと働く動物は、刺激を終了しようとも働きます。[1]
自然な報酬と欲求との関係
BSRと自然報酬（食物、水、交尾など）の関係については長い間議論されており、BSRに関する初期の研究の多くは、それぞれの類似点と相違点に焦点を当てています。BSRは、自然報酬によって活性化されるのと同じ強化経路によって促進されます。自己刺激は、最初に末梢神経を活性化する自然報酬よりも直接的な作用により、中枢報酬機構を強力に活性化することができます。[3] [2]電気的または化学的手段による内側前脳束（MFB）へのBSRは、自然報酬によっても活性化される報酬経路の主要成分を活性化します。視床下部の特定の領域が電気的に刺激されると、食べる、飲む、交尾反応などの報酬関連行動が誘発されます。[9]
自然報酬は、満たされていないニーズや欲求（空腹など）が欠乏している状態と関連している。これらの状態は、食物消費のような本能的で動機づけられた行動を促す。BSRは内在的な生存に基づくニーズを満たさないため、そうではないと主張されてきた。また、BSRには、報酬期待の学習を自然に促進する確立された神経表現が記憶に存在しないことも注目に値する。これらの効果は両方とも、一連の試験の初期段階でBSRの反応率の低下を招いたが、実験では、報酬期待にかかわる短期的な関連をリフレッシュするプライミング刺激によって、消失した行動をすぐに回復できることも示されている。 [8] BSRに関する研究では、強化脳刺激が、自然欲求に関連する自然経路を活性化するとともに、自然報酬によって通常活性化される強化経路を刺激する可能性があることが示されている。
ドライブの強さ
ラットは、側方視床下部への直接的な電気刺激と引き換えに、数日間にわたって1時間あたり数千回の速度でレバー押しを実行します。[14]複数の研究により、ラットは他のすべての行動を排除して強化行動を実行することが実証されています。実験では、1日限られた時間内に食物と刺激の両方が同時に提供されると、ラットは脳刺激または静脈内コカインと引き換えに、飢餓状態になるまで食物を断つことが示されています。 [2] ラットはレバーを押すために通電グリッドを横切ることもあれば、食物を得るよりも電気刺激を得るためにより高レベルのショックに耐える用意があることもあります。[14]
飽食
ラットの満腹実験により、BSR は満腹感をもたらさないことが明らかになっています。オールズは、BSR に伴うこの満腹感の欠如により、動物は極度の疲労困憊になるまで自己刺激することができ、満腹感は電気刺激の場所によって決まることを実証しました。[14] 48 時間の満腹テストでは、視床下部電極を装着したラットは疲労困憊するまで自己刺激し、固有の満腹傾向は示しませんでしたが、終脳電極では 4 ～ 8 時間後に自己刺激が大幅に遅くなりました。BSR の飽くなさは、衝動の強さと密接に関係しています。食物などの自然な報酬は満腹感 (満腹感) を伴いますが、BSR にはそれに相当する相関関係がありません。そのため、BSR は無期限に、または ICSS の場合は疲労困憊するまで経験することができます。
中毒
依存症は慢性的な脳障害であり、健康、人間関係、仕事など生活のさまざまな側面に悪影響を及ぼしているにもかかわらず、薬物を強迫的に摂取し、求めるという行動が続く。実験室での処置により、依存行動とみなされる強迫的な自己投与習慣が確立される可能性がある。[1]げっ歯類や非ヒト霊長類は、静脈注射による覚醒剤の投与を強迫的に受けることが示されており、薬物へのアクセスが制限されていない場合、重度の体重減少や死亡に至るまで薬物を自己投与する。[2] [15]自己投与行動と同様に、頭蓋内脳刺激に対する反応には、依存状態に特徴的な非常に強迫的な要素がある。BSR は、自然な報酬に対する感覚経路を介した伝達をバイパスし、報酬経路をより直接的に活性化するため、強迫習慣を確立するのに非常に効果的であると仮定されている。 BSRに対する反応後の遅延強化は、この行動が強化される強さと継続する程度を低下させます。たとえば、レバーを押してから報酬（刺激）を与えるまでの1秒の遅延は、反応レベルを低下させる可能性があります。[2] BSRは、強化と強迫行動に関与する神経回路についての洞察を提供します。
報酬の解剖
BSR のマッピングと損傷研究は、報酬関連ニューロンの位置を特定し、脳刺激によって直接影響を受ける信号経路を特定するために設計されました。頭蓋内自己刺激の部位は、大幅に異なる行動特性につながります。内側前脳束(MFB) の長さに沿った部位は、外側および後視床下部、腹側被蓋野(VTA) を通り、橋に至ると、刺激の最も強い報酬効果と関連しています。[1]
外側視床下部
外側視床下部は視床下部の一部であり、内側前脳束のレベルでこの領域に脳刺激を与えると、げっ歯類では最も高い反応率とそれに続く最も高い報酬効力が得られる。この領域またはその境界に沿った病変は、他のすべてのオペラント駆動行動と同様に、正の駆動報酬行動の喪失を引き起こす。[9]
内側前脳束
内側前脳束（MFB）は、最も頻繁に調査される脳刺激報酬部位の位置であり、基底嗅覚領域と中隔核から突出する複雑な軸索束で構成されています。[3] MFBは脳刺激を強化する唯一の解剖学的基質ではありませんが、上行性ドーパミン線維の主な経路であり、VTAから側坐核に情報を中継する機能を果たします。MFB刺激の報酬効果は、中脳皮質辺縁系ドーパミン系の活性化を介して媒介されます。[1]
中脳辺縁系経路
中脳辺縁系経路は、 VTAを側坐核に接続します。側坐核は腹側線条体に位置し、皮質と辺縁系の脳構造からの情報を統合して、報酬を強化する行動を仲介します。[16]これは、中脳底の正中線近くに位置するニューロン群であるVTAからのドーパミン作動性投射の主なターゲットです。VTAは、中脳皮質辺縁系ドーパミンシステムを構成するドーパミン作動性細胞体の起源です。[3]
BSRは側坐核内でドーパミンの放出をもたらすことが示されており、これは食物やセックスなどの自然な報酬に対する反応としても起こる。[1]
間接的な活性化
電気生理学的データによると、MFB または VTA の刺激は中脳辺縁系報酬経路のドーパミン作動性ニューロンを直接活性化しない。これらのデータは、BSR は下行性の有髄ニューロンの初期興奮によって促進され、その後 VTA の上行性の無髄ニューロンが活性化されることを示唆している。VTA への興奮性コリン作動性入力がこの間接的な活性化に役割を果たしていると考えられているが、この回路の神経解剖学的構成要素はまだ完全には解明されていない。[5] [6]
頭蓋内自己刺激法（ICSS）
初期研修
オールズとミルナーによる BSR の最初の実証以来、げっ歯類の実験では、刺激を受ける動機を定量化するために ICSS 反応を記録しています。被験者は定位固定手術を受け、単極または双極電極のいずれかを目的の脳領域に永久的に埋め込みます。実験時に電極を刺激装置に接続します。
ICSS実験の最初の部分では、固定比率1（FR-1）強化スケジュール（1反応=1報酬）を使用して、被験者が刺激に反応するように訓練します。ラットの実験では、被験者は刺激を得るためにレバーを押すように訓練され、レバーを押す速度が通常従属変数です。[1] マウスを使用したICSS研究では、マウスはレバーを押す行動を一貫して行わないため、通常、レバーの代わりにレスポンスホイールが使用されます。[5] レスポンスホイールの1/4回転ごとに記録され、刺激で報酬が与えられます。BSR実験の報酬刺激は通常、間隔パルスで区切られた一連の短時間パルスであり、[17]刺激振幅、周波数、およびパルス持続時間という独立変数を使用して実験的に操作できます。[1]
最小有効電流の確立
刺激の振幅（電流）によって、埋め込まれた電極によって活性化されるニューロンの集団が決まります。特定のアプローチでは、電極の配置にわずかなばらつきがあるため、被験者ごとに調整され、影響を受けるニューロンの集団がわずかに異なります。[8] FR1 トレーニングの後、十分なレベルの ICSS 応答（1 分あたり約 40 応答）を生み出す最小閾値電流を確立するのが一般的です。これは、離散試験電流強度手順と呼ばれます。[18] [19] 各離散試験は、特定の振幅での非条件刺激と、それに続く動物がさらなる刺激に反応できる短い時間枠で構成されます。BSR の有効電流は、特定の速度（たとえば、4 回の試験のうち 3 回）を超える応答を引き起こします。動物が十分に反応する最低電流が、最小有効電流とみなされます。これは、通常、ICSS 研究で使用される周波数範囲の上限（140～160 Hz）で一定の周波数で行われます。[5] [6]
被験者内研究デザインは、電極配置によって生じる変動性を排除するためによく実施される。被験者間研究デザインでは、実験グループ間の一貫性を確保するために、電極配置の厳密な組織学的検証が必要である。電極配置が不完全な被験者は、報酬回路を活性化して ICSS 反応を生じさせるために、より高い刺激振幅を必要とする。解剖学的配置が理想的な被験者は、より低い刺激振幅で反応する。しかし、活性化ニューロンの集団が増加すると、隣接する回路が標的外に活性化される可能性があるため、この修正プロセスには限界がある。これは、MFB が内包に隣接しているため、刺激時に望ましくない運動副作用を引き起こすことが多い。内包は、脳幹に下行性の運動情報を運ぶ軸索の束である。これらの軸索を不用意に刺激すると、頭の動きや足のけいれんなどの運動出力につながる可能性がある。[20] [5] [8]
頻度応答
最小有効電流を一定に保ちながら、ICSS 応答は刺激周波数が異なる一連の試行で記録されます。各試行は、非条件刺激の短いプライミング フェーズ、応答を記録して刺激で報いる応答フェーズ、応答を記録せず刺激も与えない短いタイムアウト フェーズで構成されます。これは、0.05 ログ単位の増分で 20 Hz から 200 Hz の範囲で 10 ～ 15 の異なる上昇または下降周波数で繰り返されます。[5]
刺激の振幅はどのニューロンが刺激されるかに影響しますが、刺激の頻度はそのニューロン集団で誘発される発火率を決定します。一般的に、刺激頻度が増加すると、ターゲット集団の発火率が上昇します。これは ICSS 応答率の上昇と関連しており、最終的にはニューロンの不応性によって制限される最大発火率で最大レベルに達します。
その他の要因
刺激列とパルス持続時間という独立変数も変化させ、それぞれがICSS反応率にどのように影響するかを判断することができます。列の持続時間が長いほど、ある時点まではより活発な反応が見られますが、その後は反応率は列の長さに反比例して変化します。これは、以前に獲得した列が終了する前に、追加の刺激を得るためにレバーを押すためです。[1]
強化スケジュールは、動物が刺激を受けることにどれだけ意欲的であるかを判断するためにも操作できます。これは、動物が刺激を得るためにどれだけ努力するかに反映されます。これは、報酬を受け取るために必要な反応の数を増やすことによって (FR-2、FR-3、FR-4 など)、または必要な反応の数が継続的に増加する漸進比率スケジュールを実装することによって実行できます。必要な反応の数は、動物が必要な反応数に到達できなくなるまで、試行ごとに増加します。これは「ブレークポイント」と見なされ、報酬の大きさに関連する動機付けの良い指標です。[6]
曲線シフト分析
刺激強度、パルス持続時間、またはパルス周波数を変化させて、曲線シフト分析を使用して ICSS 応答の用量反応関数を決定できます。このアプローチは、一般的に、薬物の用量ではなく刺激の頻度を調べる従来の薬理学的用量反応曲線に似ています。[1] この方法により、報酬調節治療の応答率をベースライン条件と比較して定量的に分析できます。刺激周波数が低いと、偶然以上の確率で ICSS 応答を維持できません。応答率は、周波数が増加すると、刺激周波数の動的範囲にわたって急速に増加し、最大応答率に達します。[1] [3] この範囲での応答率の変化は、報酬の大きさの変化を反映しています。[3]速度周波数、速度強度、または速度持続時間関数は、刺激の効力と有効性について推論し、薬物が刺激の報酬効果をどのように変えるかを明らかにします。[1]
曲線シフト分析は、薬理学研究において、ベースラインの反応率と薬物投与後の反応率を比較するためによく使用されます。ベースライン条件での最大反応率は、通常、頻度率曲線のデータを最大制御率 (MCR) に正規化するために使用されます。より具体的には、任意の試験の反応数をベースライン条件試験で記録された最大反応数で割り、それを 100 倍します。実験条件では、MCR が最高刺激頻度で 100% を下回る場合、それは、鎮静または嫌悪特性を持つ薬物によって引き起こされる可能性のある、反応する能力または動機付けに影響を及ぼしていることを反映していると考えられます。MCR の 100% を超えるシフトは、報酬または刺激特性を持つ薬物によって引き起こされる可能性のある、反応する能力または動機付けの改善を示します。[20]
刺激の報酬特性に対する神経回路の感度は、M50 の左シフトまたは右シフト、つまり最大応答数の 50% が記録された周波数を分析することによって評価されます。より低い周波数で MCR の 50% に達することは、周波数-レート曲線の左シフトと刺激に対する報酬回路の感受性化の特徴です。M50 の増加は、MCR の 50% に達するためにより高い刺激周波数が必要であり、実験的操作によって報酬回路が鈍感になっていることを示しています。制御条件と実験条件の間の周波数-レート曲線を分析する別の方法は、生データ (MCR に正規化されていない) のプロットで上昇するデータ ポイントを介して線形回帰を行うことです。y=0 の点、つまり x 切片は、閾値周波数またはシータ ゼロ (θ 0 ) と呼ばれます。これはICSS応答率が0に等しい周波数です（そしてこれを超える周波数は理論的にはICSS応答を引き起こします）。[5] [6]
薬物による調節
ICSS行動との関連では、モノアミン作動薬、オピオイド、コリン作動薬、GABA作動薬、および他のクラスの少数の薬剤など、いくつかの主要な薬物クラスが広範囲に研究されてきました。[6] これらの研究は通常、ベースラインと薬剤投与後のICSS反応を比較します。通常、頻度率アプローチを使用してM50またはθ0の変化を決定します。
依存性が高まった薬物は、一般的に ICSS 反応の刺激閾値を低下させますが、嫌悪特性のある薬物は、一般的に ICSS 反応を達成するための刺激閾値を高めます。これらの研究は、BSR の促進に関与する特定の神経化学的メカニズム、および特定の神経伝達物質システムの活動を薬理学的に変化させることで報酬知覚を調整する方法についての洞察を提供します。これらのシステムの薬理学的操作は、報酬回路の活動に直接的または間接的な影響を及ぼす可能性があります。ICSS 反応閾値に対する薬物固有の影響を理解することで、さまざまな神経伝達物質システムが報酬刺激に対する感受性を増強または抑制し、報酬関連行動を実行する動機に影響を与えることで報酬回路にどのように影響するかを解明するのに役立ちました。
BSR と依存性薬物は、共通の神経解剖学的および神経化学的メカニズムを通じて報酬効果を生み出します。脳の病変、薬理学的および解剖学的マッピングを使用した研究では、多くの乱用薬物 (例:アンフェタミン、コカイン、オピオイド、ニコチンなど) が MFB の報酬回路を活性化し、同様に刺激によって BSR を達成するために活性化されることが明らかになっています。報酬回路の主要構成要素である中脳辺縁系ドーパミン系の神経軸索は、通常、刺激に対する閾値が高いです。ただし、これらの閾値は薬物投与によって増加または減少し、頭蓋内刺激に対する感受性や ICSS 行動に影響を及ぼします。
モノアミン薬
ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンの神経伝達を変化させる薬物の効果は、BSRとの関連で広く研究されてきた。神経化学的研究では、BSRにより側坐核内でドーパミンが放出されることが示されている。[21]この効果は、ドーパミンのトランスポーターを阻害することで細胞内空間へのドーパミンの再取り込みを阻害するコカインなど、側坐核の細胞外ドーパミン量を増加させる薬物の投与後に一般的に増強される。逆に、神経伝達物質の分解または再取り込みを促進することでドーパミン受容体を拮抗するか細胞外ドーパミン量を減少させる薬物の投与後には、これらのレベルが低下し、BSRの報酬特性が阻害される。ドーパミンは一般に報酬系に関与する主要な神経伝達物質であると考えられているが、依存性のあるモノアミン作動薬の影響を受ける神経伝達物質はドーパミンだけではないことが多い。重要なのは、BSRに関与する回路は多シナプスであり、ドーパミン作動性だけではないということです。[5] [2]これにより、報酬信号の伝達のさまざまな段階で他の神経伝達物質システムによる変調の可能性が生じます。
さらに、モノアミン伝達に影響を与える薬物は、選択性が異なります。たとえば、セロトニン伝達に比べてドーパミンとノルエピネフリン伝達の増加に対する選択性が高い薬物は、依存性が高い傾向があります。アンフェタミンとコカインはこの選択性プロファイルを共有しており、これらの薬物を投与すると、通常、M50 と θ 0 が左にシフトし、報酬回路の感作と高い乱用可能性を示します。中程度の量のコカインに対する M50 のこの特徴的な左へのシフトは、図 1 の仮想データ セットに示されています。最大応答率はベースラインよりも低い周波数で達成され、ベースライン条件下では応答をもたらさなかった最低周波数で有意な応答率があることに注意してください。メタンフェタミンまたはコカインの慢性投与後でも、ICSS 促進に対する耐性はほとんどまたはまったくありません。しかし、慢性治療を中止すると、ICSS反応の離脱による低下が起こりますが、これは薬剤の再投与によって回復することができます。[6]
3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）など、ドーパミン/ノルエピネフリンとセロトニンの伝達に対する選択性のバランスがより取れた薬物は、依存性が低い傾向があり、用量と刺激頻度に応じてICSS反応に対する影響が複雑です。しかし、セロトニン選択性の薬物は、ICSS増強の欠如またはICSS反応の抑制（頻度-率曲線の右シフト）をもたらす傾向があり、これらの薬物は一般に依存性が低いと考えられています。その一例は、以前は食欲抑制剤として販売されていたフェンフルラミンです。[6]ドーパミン拮抗薬は一般にICSS反応の抑制と頻度-率曲線の右シフトをもたらします。これは、BSRの低下と、刺激の嫌悪特性の増加を示唆しています。ドーパミン拮抗薬による慢性治療後、ICSSの離脱誘発性促進が見られ、これは覚醒剤による慢性治療後に観察される効果とは逆の効果です。[22] [1]
オピオイド
オピオイド系に作用する薬物は、一般に、μ（ミュー）、δ（デルタ）、κ（カッパ）オピオイド受容体に対する選択性が異なります。薬物の依存性は、これらの選択性に大きく依存しています。一般的に、高効力μオピオイド受容体（MOR）作動薬は乱用される可能性が高く、κオピオイド受容体（KOR）作動薬は一般に不快な状態を引き起こします。MOR作動薬であるモルヒネは、ICSSとBSRの出現時に最も早く研究された薬物の1つでした。[23] モルヒネなどの高効力MOR作動薬は、乱用される可能性が高いにもかかわらず、ICSS反応に対する影響はやや異なり、増強と抑うつの両方を引き起こします。これらの薬物がICSS反応に及ぼす影響は、投与量、治療前時間、および以前のオピオイドへの曝露に大きく依存することがわかっています。モルヒネ、ヘロイン、フェンタニル、メタドン、ヒドロコドンなどのMOR選択性薬物の効果に関するさまざまな研究で、ICSS反応に対するさまざまな効果が明らかになっています。これらの薬物の低用量ではICSSの促進が弱いことがわかっていますが、高用量では、低頻度でのICSSの閾値が高くなり、その後高頻度でのICSS増強が起こるという二相性のICSSプロファイルになります。低用量で強力なMOR作動薬を慢性的に投与すると、ICSS促進に対する耐性はなくなります。[6] [24]
ナロキソンなどのオピオイド受容体拮抗薬は、オピオイド受容体作動薬のICSS反応に対する効果と、メタンフェタミンなどの精神刺激薬の増強効果の両方を逆転させることができる。ナロキソンはすべてのオピオイド受容体サブタイプの競合的拮抗薬であり、単独で投与された場合はICSS反応に影響を与えない。[25] 一般的に不快な状態に関連するKOR作動薬は、より一貫してICSS反応の抑制をもたらす。例えば、KOR作動薬サルビノリンAは、より低い刺激周波数でICSS反応率の全体的な低下を引き起こす。繰り返し投与してもICSS抑制に対する耐性は生じない。[5] デルタオピオイド受容体（DOR）作動薬/拮抗薬のICSSに対する効果はそれほど明らかではない。 DOR作動薬の1つであるSNC80はICSS抑制を引き起こすことが判明しているが、一部のデルタ作動薬はICSS促進特性が弱い可能性があることを示唆する反証もある。[6]
コリン作動薬
コリン作動薬は、モノアミンやオピオイドほど広範囲に研究されていません。最も一般的に研究されているコリン作動薬はニコチンで、タバコに含まれる非常に中毒性の高い精神活性物質です。ニコチンは、リガンド依存性イオンチャネルであるニコチンアセチルコリン受容体（nAchR）の作動薬です。ニコチンの中毒性は、特にニコチン受容体のα4β2サブタイプの作動薬と関連していることがわかっています。[26] 多くの研究により、低用量のニコチンはICSS促進をもたらし、高用量はICSS抑制をもたらすことが確認されています。[27] [6] ニコチンの慢性治療は、低用量でのICSS促進に対する耐性をもたらしませんが、高用量の抑制効果に対する耐性をもたらします。低用量での離脱誘発性ICSS促進抑制は、MOR作動薬やモノアミン刺激薬の場合と同様に観察されている。ニコチン治療によるICSS反応閾値および最大反応率への影響は、多くの依存性のあるMOR作動薬やモノアミン刺激薬の場合ほど顕著ではない。[28] [6]
GABA作動薬
GABA 作動性伝達は抑制性であり、GABA の 2 つの主な受容体はGABA AとGABA Bである。リガンド依存性イオンチャネルであるGABA A受容体に作用する薬剤は、一般的に鎮静と不安に対するより強力な効果を発揮し、治療目的で処方されることから、より広く研究されている。これらの薬剤のいくつかは、いくつかのベンゾジアゼピンやバルビツール酸など、依存性がある。これらの薬剤の低用量は通常 ICSS 促進をもたらすが、高用量では ICSS の抑制と最大反応率の全体的な低下をもたらす可能性がある。後者は、これらの薬剤の鎮静および催眠特性による反応能力の低下と関連している可能性が高い。エタノールは GABA 受容体の活動に影響を及ぼし、ICSS を中程度に促進することがわかっている[6]が、古い出版物ではこれらの知見は一貫していないことを示唆している。[29]
GABA B受容体作動薬と正のアロステリック調節薬はICSS抑制を引き起こすことがわかっており、コカイン、メタンフェタミン、ニコチンを含むいくつかの薬物の強化効果を阻害し、これらの薬物が通常引き起こすICSS促進を逆転させることがわかっています。[30]
臨床および前臨床の証拠
BSRのメカニズムは、特に依存性や強迫的行動に関して、脳が動機付けと強化を通じて行動を制御する方法についての洞察を提供するツールを提供します。BSRのICSS研究は報酬感受性の堅牢な尺度であることが証明されており、さまざまな将来の治療薬の乱用傾向を評価するのに役立つ可能性があります。[6] さらに、ICSS研究は、報酬感受性が依存性障害に関連する遺伝的要因にどのように影響されるかを測定するために使用できる可能性があります。[31] [32] [33] ICSS促進を防ぐことがわかった薬剤は、臨床現場で依存性障害のリスクを減らすために開発され、治療に実装される可能性があります。[34] [18]
参照
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外部リンク
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