抗けいれん薬

抗けいれん薬
薬物クラス
クラス識別子
同義語	抗てんかん薬、抗てんかん薬
使用	てんかん
ATCコード	N03
生物学的標的	脳
法的地位
ウィキデータ内

抗てんかん薬（抗てんかん薬、抗てんかん薬、抗発作薬（ASM ）とも呼ばれる）は、てんかん発作の治療に使用される多様な薬理学的薬剤のグループです。^{[1]抗てんかん薬は、}双極性障害^{[2] [3]}および境界性人格障害^[4]の治療にもますます使用されています。これは、多くの抗てんかん薬が気分安定剤として作用すると考えられるためです。また、神経障害性疼痛^[5]の治療にも使用されています。抗てんかん薬は、発作中のニューロンの過剰な急速な発火を抑制します。 ^[6]抗てんかん薬は、脳内での発作の広がりも防ぎます。^[7]

従来の抗てんかん薬は、ナトリウムチャネルを遮断するか、γ-アミノ酪酸（GABA）の機能を高める可能性がある。いくつかの抗てんかん薬は、作用機序が複数または不明確である。^[8]電位依存性ナトリウムチャネルとGABAシステムの構成要素の他に、それらの標的には、 GABA _A受容体、GABAトランスポータータイプ1、およびGABAトランスアミナーゼが含まれる。^[9]その他の標的には、電位依存性カルシウムチャネル、SV2A、およびα2δが含まれる。^{[10] [11]}ナトリウムチャネルまたはカルシウムチャネルを遮断することにより、抗てんかん薬は、てんかんにおいて放出が上昇すると考えられる興奮性グルタミン酸だけでなく、GABAの放出も減少させる。 ^[12] GABA自体は直接的または間接的にけいれん誘発作用を持つことがあるため、これはおそらく副作用、または一部の抗てんかん薬の実際の作用機序である。^[12]抗てんかん薬のもう一つの潜在的な標的はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αである。^{[13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]}

いくつかの抗けいれん薬は、てんかんの動物モデルにおいて抗てんかん作用を示している。^[20]つまり、抗てんかん薬はてんかんの発症を予防するか、てんかんの進行を止めたり逆転させたりすることができる。しかし、ヒトでの臨床試験では、てんかん原性（頭部外傷後など、リスクのある個人におけるてんかんの発症）を予防することが示された薬剤はない。^[21]

多くの抗けいれん薬は、妊娠中に服用すると胎児に先天異常を引き起こす可能性がある。^[22]

抗てんかん薬は、必ずしもてんかん発作にけいれんが伴うわけではなく、逆に、必ずしもけいれんがてんかん発作によって引き起こされるわけではないため、より正確には抗てんかん薬（AED）と呼ばれます。^[23]また、抗てんかん薬は対症療法のみを提供し、てんかんの経過を変えることが実証されていないため、抗てんかん薬と呼ばれることもあります。^[24]

薬の承認を得るための通常の方法は、プラセボと比較して効果があるか、既存の薬よりも効果があることを示すことです。単剤療法（1種類の薬のみを服用する）では、効果が不確かな新薬をプラセボで試験することは、ほとんどの人にとって非倫理的であると考えられています。これは、てんかんを治療しないと、患者が重大な死亡リスクにさらされるためです。したがって、ほとんどすべての新しいてんかん薬は、最初は補助的（追加）療法としてのみ承認されています。薬でてんかんをコントロールできない（治療に反応しない）患者が選択され、新薬で薬を補うことで発作のコントロールが改善されるかどうかが調べられます。発作頻度の減少は、プラセボと比較されます。^[21]既存の治療法に対する優位性がなく、プラセボ対照試験もないため、現代の医薬品が初期の単剤療法としてFDAの承認を得たものはほとんどありません。対照的に、ヨーロッパでは既存の治療法との同等性のみを要求し、より多くの治療法を承認しています。 FDAの承認がないにもかかわらず、米国神経学会と米国てんかん学会は依然としてこれらの新薬のいくつかを初期の単剤療法として推奨している。^[21]

以下のリストでは、括弧内の日付がその薬剤の使用が承認された最も古い日付です。

• パラアルデヒド（1882年）。最も古い抗けいれん薬の一つ。特に蘇生設備がない場所では、てんかん重積状態の治療に今でも使用されている。^{[25] [26]}

• スティリペントール（2007）。ドラベ症候群の治療に適応。^{[27] [28] [29] [30]}

バルビツール酸系薬剤は中枢神経抑制剤として作用する薬剤であり、これにより、軽度の鎮静から麻酔まで、幅広い効果を発揮する。以下の薬剤は抗けいれん薬に分類される。^[31]

• フェノバルビタール（1912年）。関連薬物のプリミドンも参照。
• メチルフェノバルビタール(1935)。米国ではメフォバルビタールとして知られています。英国では販売されていません。
• バルブエキサクローン（1982年）。ヨーロッパの一部の国でのみ入手可能。

ベンゾジアゼピンは、催眠、抗不安、抗けいれん、健忘、筋弛緩などの作用を持つ薬物の一種である。ベンゾジアゼピンは中枢神経抑制剤として作用する。ベンゾジアゼピンのこれらの作用の相対的な強さは種類によって大きく異なり、処方される適応症に影響を与える。長期使用は、抗けいれん作用に対する耐性や依存性が生じるため問題となることがある。^{[32] [33] [34] [35]}このクラスの多くの薬物のうち、てんかん治療に使用されるのはごくわずかである。

• クロバザム（1979）。特に、月経周期性てんかんの女性において月経前後に短期的に使用される。
• クロナゼパム（1974年）。
• クロラゼプ酸（1972年）。

以下のベンゾジアゼピンはてんかん重積状態の治療に使用されます。

• ジアゼパム（1963）。訓練を受けた介護者であれば直腸から投与できる。
• ミダゾラム(N/A)。ジアゼパムの代替としてますます使用されています。この水溶性薬剤は口の横に噴射されますが、飲み込むことはありません。頬粘膜によって急速に吸収されます。
• ロラゼパム（1972年）。病院で注射により投与される。

ニトラゼパム、テマゼパム、特にニメタゼパムは強力な抗けいれん薬ですが、副作用の発生率が高く、鎮静作用と運動障害作用が強いため、使用されることはまれです。

• 臭化カリウム(1857)。てんかんに対する最も初期の効果的な治療法。1912 年にフェノバルビタールが登場するまで、これより優れた薬は存在しませんでした。現在でも犬や猫の抗けいれん剤として使用されていますが、人間には使用されなくなりました。

• フェルバメート（1993年）。この効果的な抗けいれん薬は、稀ではあるが生命を脅かす副作用があるため、使用が厳しく制限されている。^{[36] [37] [38]}
• セノバマート（2019年）。

以下はカルボキサミドです。

• カルバマゼピン（1963 年）。ジェネリック医薬品として入手可能な人気の抗けいれん薬。
• オキシカルバゼピン（1990 年）。カルバマゼピンと同様の効能を持ち、忍容性も高く、ジェネリック医薬品としても入手可能な誘導体です。
• エスリカルバゼピン酢酸塩（2009年）。
• カルバマゼピンの光スイッチ類似体（2024）は、有害な全身作用を軽減することを目的として、光を使用して局所的かつオンデマンドで薬理活性を制御するために開発された研究化合物です。^{[39]これらの化合物の1つ（架橋}アゾベンゼンに基づくカルバジアゾシン）は、神経障害性疼痛のラットモデルにおいて、非侵襲的な照明による鎮痛効果をもたらすことが示されています。

脂肪酸は次のとおりです。

• バルプロ酸類—バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロエックスナトリウム(1967)。
• ビガバトリン（1989）。
• プロガバイド（1987年）。
• ティアガビン（1996）。

ビガバトリンとプロガビドも GABA の類似体です。

• トピラマート（1995）。

ガバペンチノイドは、てんかん、神経障害性疼痛、線維筋痛症、むずむず脚症候群、オピオイド離脱、全般性不安障害(GAD)の治療に使用されます。ガバペンチノイドは、主にN 型およびP/Q型カルシウム チャネルの電位依存性カルシウム チャネルを遮断します。ガバペンチノイドには次のものがあります。

• プレガバリン（2004）
• ミロガバリン（2019）（日本のみ）
• ガバペンチン（1993）
• ガバペンチン エナカルビル(ホリザント) (2011)
• ガバペンチン徐放剤（グラリス）（1996）

ガバペンチノイドは GABA の類似体ですが、GABA 受容体には作用しません。鎮痛、抗けいれん、抗不安作用があります。

ヒダントインには以下のものがあります。

• エトトイン（1957）。
• フェニトイン（1938年）。
• メフェニトイン。
• ホスフェニトイン（1996）。

オキサゾリジンジオンは以下のとおりです。

• パラメタジオン。
• トリメタジオン（1946）。
• エタジオン。

• ベクラミド。

• プリミドン（1952年）。

• ブリバラセタム（2016年）。
• エチラセタム。
• レベチラセタム（1999）。
• セレトラセタム。

以下はスクシンイミドです。

• エトスクシミド（1955）。
• フェンスクシミド。
• メスキシミド。

• アセタゾラミド（1953）。
• スルティアメ。
• メタゾラミド。
• ゾニサミド（2000）。

• ラモトリギン（1990年）。

• フェネツリド。
• フェナセミド。

• バルプロミド。
• バルノクタミド。

• ペランパネル。
• スティリペントール[ ^29]
• ピリドキシン（1939年）。

ケトン食と迷走神経刺激療法は、医薬品を使わないてんかんの代替治療法である。ケトン食は高脂肪、低炭水化物の食事で、てんかんが薬物療法に反応せず手術も受けられない患者に良い結果を示している。迷走神経刺激装置はてんかん患者、特に脳の特定の部位に起因するてんかん患者に埋め込むことができる装置である。しかし、これらの治療法は両方とも重篤な副作用を引き起こす可能性がある。さらに、発作頻度は通常は減少するが、完全に止まらないこともよくある。^{[40] [41]}

アメリカ神経学会とアメリカてんかん協会のガイドライン^[42]によれば、主に2004年の主要な論文レビュー^[43]に基づき、治療を必要とする新たにてんかんと診断された患者は、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸/バルプロ酸半ナトリウム、フェノバルビタールなどの標準的な抗てんかん薬、またはガバペンチン、ラモトリギン、オキシカルバゼピン、トピラマートなどの新しい抗てんかん薬で治療を開始できます。抗てんかん薬の選択は、個々の患者の特徴によって異なります。^[42]新しい薬も古い薬も、一般的には新規発症てんかんには同等に有効です。^[42]新しい薬の方が副作用が少ない傾向があります。^[42]新たに診断された部分発作または混合発作の場合、ガバペンチン、ラモトリギン、オキシカルバゼピン、またはトピラマートを単独療法として使用することに関するエビデンスがあります。^[42] ラモトリギンは、新たに欠神発作と診断された小児に対する治療選択肢の一つとして挙げられる。^[42]

最初の抗てんかん薬は臭化物で、1857年に英国の婦人科医チャールズ・ロコックが「ヒステリーてんかん」（おそらく月経性てんかん）の女性の治療に使用したことを提案した。臭化物はてんかんに有効であるが、抗てんかん効果とは関係のないインポテンツも引き起こす。臭化物は行動に影響を及ぼすという問題もあり、「てんかん性人格」という考えをもたらしたが、これは実際には薬物療法の結果であった。フェノバルビタールは、鎮静作用と抗てんかん作用の両方を目的として、1912年に初めて使用された。1930年代までに、てんかん研究における動物モデルの開発により、トレイシー・パトナムとH・ヒューストン・メリットがフェニトインを開発し、鎮静作用を少なくしててんかん発作を治療できるという明らかな利点があった。^[44] 1970年代までに、国立衛生研究所の取り組みであるJ.キフィン・ペンリーが率いる抗けいれん薬スクリーニングプログラムは、新しい抗けいれん薬の開発に対する製薬会社の関心と能力を引き出すメカニズムとして機能しました。

次の表は、抗けいれん薬と、米国、英国、フランスでの販売が承認された日付を示しています。英国とフランスのデータは不完全です。欧州医薬品庁は、欧州連合全体で医薬品を承認しています。一部の医薬品は、現在販売されていません。

バルプロ酸、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビトール、ガバペンチンなど、一般的に使用されている抗けいれん薬/抗発作薬（ASM）の多くは、神経管閉鎖障害などの重大な先天異常を含む出生異常のリスク増加を引き起こすことが報告されています。[ ^93]妊娠中にこれらの薬を服用することに関連する出生異常のリスクは、用量と妊娠のタイミング（胎児の発育状態）に依存する可能性があります。^[93]妊娠を試みている間および妊娠中は、本人と胎児をてんかん発作から安全に保ち、子宮内での抗けいれん薬への曝露による出生異常のリスクを可能な限り低くするために、本人のてんかんの管理を最適化するために医師のアドバイスに従う必要があります。妊娠中の使用中は、抗けいれん薬の使用を注意深く監視する必要があります。^[94]例えば、妊娠初期は胎児の発育に最も影響を受けやすい時期であるため、妊娠初期に安全な抗てんかん薬の投与量を定期的に計画することは、妊娠合併症を予防するために有益である可能性がある。^[95]

バルプロ酸およびその誘導体であるバルプロ酸ナトリウムやジバルプロエックスナトリウムは、小児の認知障害を引き起こし、用量を増やすと知能指数が低下し、使用は小児の神経発達（認知および行動）の悪化と関連している。^{[96] [97]}一方、カルバマゼピンについては、子宮内曝露による先天性身体異常または神経発達障害のリスク増加に関する証拠が矛盾している。^[96]同様に、子宮内でラモトリギンまたはフェニトインに曝露した小児は、カルバマゼピンに曝露した小児と比較して、能力に違いはないようである。^[96]

抗けいれん薬を服用しているてんかん患者の新生児が、新生児出血性疾患のリスクが大幅に増加するかどうかを判断するには、十分な証拠がない。^[94]

抗てんかん薬/ASMへの母乳を介した曝露が新生児に臨床的影響を及ぼすことを示唆する証拠はほとんどない。抗てんかん薬の母体転帰と神経発達への影響（MONEAD）研究では、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、レベチラセタム、トピラマートを服用している母親の母乳で育てられた乳児の血中濃度は、特に母親の濃度と妊娠中の胎児濃度との関係で非常に低かった。（注：バルプロ酸は、子供を持つことを考えているてんかん患者には推奨されるASMではない。）^[98]

母乳を介した新しい抗精神病薬（セノバメート、ペランパネル、ブリバラセタム、エスリカルバゼピン、ルフィナミド、レベチラセタム、トピラマート、ガバペンチン、オキシカルバゼピン、ラモトリギン、ビガバトリン）への乳児の曝露は、36ヶ月時点での神経発達の悪化（IQの低下や自閉症スペクトラム障害など）とは関連がなかった。^[99]

妊娠中にASMに曝露した子どもを追跡したいくつかの研究では、広く使用されているASM（ラモトリギンやレベチラセタムを含む）のいくつかは、てんかんのない母親から生まれた子どもや他の抗てんかん薬を服用している母親から生まれた子どもと比較して、子どもの神経発達（認知および行動）に悪影響を与えるリスクが低いことが示された。いくつかの妊娠登録データによると、妊娠中にレベチラセタムまたはラモトリギンに曝露した子どもは、他のASMに曝露した子どもと比較して、重大な先天奇形を発症するリスクが最も低いことが示された。これらのASMに曝露した子どもの重大な先天奇形のリスクは、妊娠中にいかなるASMにも曝露しなかった子どものリスク範囲内であった。^[100]

てんかん患者でも健康な妊娠と健康な赤ちゃんを産むことは可能です。しかし、てんかんを持つ妊婦の発作コントロールを維持しながら、胎児の先天奇形や神経認知障害のリスクを最小限に抑えるには、適切な計画とケアが不可欠です。可能であれば、妊娠を計画する際に、てんかん患者は、主要な先天奇形の催奇形性リスクが最も低く、神経発達障害（例：IQの低下や自閉症スペクトラム障害）のリスクが最も低いASMに切り替える必要があります。また、医療従事者と協力して、発作コントロールを維持しながら、妊娠期間中定期的に薬のレベルをチェックしながら、最も効果的なASMの最小投与量を特定する必要があります。^[101]

うつ病や双極性障害など、てんかん以外の理由で抗てんかん薬を服用している女性を対象に実施された研究データによると、妊娠初期に高用量の薬を服用すると、先天性奇形のリスクが高まる可能性があることが示されています。^[102]

抗けいれん薬が先天異常を引き起こすメカニズムは完全には解明されていない。妊娠中は多くの抗けいれん薬の代謝が影響を受ける。ラモトリギン、フェニトイン、そして程度は低いがカルバマゼピンのクリアランスが増加し、その結果血中濃度が低下する可能性があり、レベチラセタムと活性オキシカルバゼピン代謝物であるモノヒドロキシ誘導体のレベルが低下する可能性がある。^[94]動物モデルでは、いくつかの抗けいれん薬が発達中の脳で神経細胞のアポトーシスを誘発することが実証されている。 ^{[103] [104] [105] [106] [107]}

• 新規置換フルオロチアゾール誘導体の抗てんかん作用（RGUHS の Devid Chutia 氏による）

• FDA 承認のてんかん薬に関する医薬品リファレンス