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| 臨床データ | |
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投与経路 | 口頭[1] [2] |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | >90% [1] [2] |
| 消失半減期 | 8時間[1] [2] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 10 H 14 F 2 N 2 O |
| モル質量 | 216.232 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
セレトラセタム（UCB 44212）は、ピロリドン由来の[2] ラセタムファミリーの薬剤であり、構造的にはレベチラセタム（商品名ケプラ）と関連しています。[2] [3]レベチラセタムに代わるより強力で効果的な抗けいれん薬としてUCBファーマシューティカルズ社によって開発されていましたが、開発は中止されました。[1]
セレトラセタムの主な作用機序は2つあります。1つ目は、シナプス小胞糖タンパク質2A（SV2A）への高親和性立体特異的結合です。 [2] [3]セレトラセタムは、後天性てんかんおよび遺伝性てんかんのモデルにおいて強力な発作抑制効果を示しており、[3]さまざまな動物モデルで良好な忍容性を示しています。[3] 2つ目は、N型カルシウムチャネルに結合し、てんかんに典型的な高電圧活性化中にCa 2+の流入を防ぐことです。[4] [5] [6]
構造は向知性薬に似ているが、認知能力を高める作用があるとは考えられていない。[7]セレトラセタムは米国食品医薬品局（FDA）の監督下で第2相臨床試験中であったが、生産は保留中である。[3]
合成
セレトラセタムの分子構造には、窒素複素環式システムなど、レベチラセタムやブリバラセタムを含む他の抗けいれん薬に共通する要素が含まれています。 [8] [9]ブリバラセタムと同様に、セレトラセタムはレベチラセタムの誘導体です。
構造と活性の関係に関する研究では、最も強力な抗けいれん活性はアミド窒素原子にあり、この活性はセレトラセタムのジフルオロ基などの近くの電気陰性 官能基によってさらに強化されると結論付けられています。 [10]
管理
セレトラセタムは経口投与される薬剤であり、投与後速やかに効率的に吸収される。[2]典型的な投与量は1日あたり0.03～10 mg/kg（1日あたり最大0.6g）である。[1]
作用機序
セレトラセタムの抗てんかん作用は、カルシウムイオン調節因子の一部であるシナプス小胞糖タンパク質2A（ SV2A）[1] [2] [3]への高い親和性結合によるものです。SV2Aタンパク質はシナプス小胞エキソサイトーシスの調整を補助し、[11] [12] Ca 2+の流入があると神経伝達物質の放出を誘導します。セレトラセタム（およびその類似体）のSV2Aへの結合親和性と動物モデルにおける発作予防の程度との間には相関関係が示されています。 [7] [11] [13]
さらに、イオン電流の研究では、セレトラセタムがてんかん活動中の細胞内Ca 2+流入の増加に関与すると考えられている高電圧由来Ca 2+電流の量を大幅に減らすことが示されています[4]。[5]セレトラセタムはN型Ca 2+チャネルに結合し、カルシウムイオンが細胞内に入るのを阻害すると考えられていますが[4] [5]、この薬剤は低電圧活性化Ca 2+電流を媒介するT型チャネルには結合しません。[2] [14]セレトラセタムは細胞興奮を減少させますが、電位依存性Na +またはK +電流には影響しないようです。[4]セレトラセタムは、 NMDA、AMPA、GABA、グリシン、またはカイニン酸によってゲートされる電流に有意な影響を与えないことが実証されています。[15]
セレトラセタムの二重の効果は、N型チャネルへの結合により活動電位中の細胞内へのCa 2+流入量が全体的に減少し、ニューロンの過剰興奮を防ぐことと、薬物とSV2Aの相互作用により細胞興奮の産物としての神経伝達物質の放出が減少し、近隣の細胞への興奮の広がりが減少することです。[6]
同じ部位に結合するレベチラセタムと比較して、 [11]セレトラセタムはSV2Aに10倍高い親和性で結合する。[7] [13]
セレトラセタム分子がなぜSV2Aに特異的に結合するのか、またSV2Aがエキソサイトーシスにどのように影響するのかは不明である。[16]
薬物動態
セレトラセタムの経口バイオアベイラビリティは90%以上[2]で、半減期は約8時間です。[1] [2]摂取されたセレトラセタムの25%は代謝されて未変化のまま排泄され、約53%は不活性なカルボン酸代謝物の形で排泄されます。[11] [14]主な代謝メカニズムはアセトアミドのカルボン酸への加水分解です。[14] [17]
セレトラセタムは、投与された薬物の量、経過した時間、およびその後体内に残る薬物の量の間に単純な線形関係がある一次モノコンパートメント薬物動態を示します。 [2]これは、フェノバルビタール、フェニトリン、バルプロ酸、カルバマゼピンなどの以前に利用可能であった抗けいれん薬の典型的な非線形薬物動態とは対照的です。[2]線形動態の利点は、薬物の定常状態濃度が投与された薬物の用量に直接的かつ確実に関連していることです。これにより、簡単かつ確実に用量調整が可能になります。
試験管内研究
げっ歯類の海馬切片で行われた試験管内研究では、セレトラセタムがてんかんモデルにおける集団スパイク 振幅の活動増加を完全に逆転させることが判明した。 [7]試験管内てんかん症状のこれらの軽減は、細胞外 濃度3.2μMで確認された。 [7]これは、同様の試験におけるレベチラセタムの最も効果的な濃度の約10%である。[18]
動物実験
セレトラセタムはてんかんのさまざまな動物モデルでテストされていますが、結果はまちまちです。
電位依存性ナトリウムチャネルに作用する薬剤とは異なり、[19]セレトラセタムはマウスの最大電気ショック発作試験結果に有意な影響を与えないことが実証されている。[7]同様に、他の最も一般的な急性発作モデルであるペンチレンテトラゾールけいれん誘発モデルのマウスにも緩和効果はなかった。 [2] [7] [14]
しかし、セレトラセタムは、後天性てんかんモデルおよび遺伝性てんかんモデルでは有望な結果を示した。[2] [ 7]全般運動発作の抗けいれん作用を示す角膜キンドリングのマウスモデルでは、腹腔内注射（ip）で0.07 mg/kg、腹腔内注射でED 50 0.31 mg/kgという低用量で効果があった。 [7]マウスにおける聴覚性発作（白色雑音によって誘発される発作）の発生も、腹腔内注射でED 50 0.17 mg/kgで大幅に減少した。これは、セレトラセタムが間代性発作によるけいれんを軽減することを示唆している。[7]
海馬キンドリングモデルラットでは、セレトラセタムを経口投与すると、発作の重症度が有意に減少した。これは、セレトラセタムが全般運動発作に潜在的に有益であるというさらなる証拠である。[7]セレトラセタムは、欠神てんかん活動にしばしば関連する自発性棘波放電の抑制を軽減する方法としても優れた効果を示した。[20]これは、ストラスブール遺伝性欠神てんかんラット（GAERS）に対する効果によって実証された。[21]このモデルのED 50は0.15 mg/kg ipであった[7]
げっ歯類では、ロータロッド課題の成績を測定したところ、セレトラセタム投与による行動障害はごくわずかであることがわかった。[7] [22]
副作用と耐性
フェニトイン、バルプロ酸、フェノバルビタールなど、現在処方されている抗けいれん薬とは異なり、セレトラセタムは中枢神経系（CNS）への副作用がほとんどなく、血漿タンパク質への結合率が低い（<10%）ため、薬物間相互作用のレベルも低いと予測されます。[2] [23] しかし、セレトラセタムの薬物間相互作用に関する正式な研究は行われていません。[11]
セレトラセタムは、 SV2Aと高電圧活性化Ca 2+チャネル以外には、他の中枢神経系受容体、イオンチャネル、または取り込み機構に有意に結合しません。[11]セレトラセタムは、グリシン受容体に対してわずかな選択性を示しています。[11] [14] [24]この薬は、主要なヒト代謝酵素の作用を阻害することも不必要に誘導することもないため、副作用がさらに軽減されます。[23]
第I相試験の初期データは楽観的で、セレトラセタムは人間のボランティアによって忍容性が良好であることが判明した。[25]
第2相試験では、副作用は中枢神経系に限定され、軽度から中等度の重症度であり、ほとんどが24時間以内に解消され[2]、医療介入は行われなかった[11] 。セレトラセタムの最も頻繁に報告された副作用は、めまい、酔った感じ、多幸感、吐き気、および傾眠であった[11]。
セレトラセタムは、健康な人では2～600 mgの単回経口投与後、また1日2回200 mgの投与後も忍容性が良好でした。[11] 毒性試験では、この薬の急性経口毒性は低く、中枢神経系、心臓、呼吸器系に重大な悪影響を及ぼさないことが示されています。[11]マウスとラットでは1日2000 mg/kg、イヌでは1日600 mg/kgを超える高用量では忍容性が低かったです。[11]
FDA承認状況
セレトラセタムの第2相臨床試験は進行中であったが、2007年7月に同社はこの薬の開発を保留にしたと発表した。[3]実施された第2相試験は成功を示したが、動物モデルにおけるセレトラセタムの性能を考えると期待を下回るものであった。[1]第2b相試験や第3相試験は知られていない。[3]
2010年、セレトラセタムの開発は中止され、代わりにこの薬の新しいバリエーションであるブリバラセタムの開発が優先されました。 [1]
参考文献
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