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てんかん発症は、典型的な脳でてんかんが徐々に発症する過程である。[1]てんかんは、発作が起こる慢性疾患である。[2]脳のこれらの変化により、ニューロンが異常な、過剰同期的な方法で発火することがある。これを発作という。 [3]
原因
てんかんの原因は、遺伝的、構造的/代謝的、または原因不明に大別されます。[4]てんかんを引き起こすものはすべててんかん原性を引き起こします。なぜなら、てんかん原性はてんかんを発症する過程だからです。てんかんの構造的原因には、神経変性疾患、外傷性脳損傷、脳卒中、脳腫瘍、中枢神経系の感染症、てんかん重積状態（長時間の発作または連続した発作）などがあります。[5]
潜伏期間
脳損傷が発生すると、発作が起こらない「沈黙期」または「潜伏期」が数か月から数年続くことがよくあります。[6]カナダの神経外科医ワイルダー・ペンフィールドは、損傷から発作までのこの期間を「奇妙な成熟の沈黙期」と呼びました。[7]この潜伏期に、脳の生理学的変化によりてんかんが発生します。[6]過興奮性の神経ネットワークが形成されるこのプロセスは、てんかん原性と呼ばれます。[6]研究者がてんかん原性についてより深く理解するようになれば、潜伏期を利用して医療従事者がてんかんの発症を阻止したり、てんかんの重症度を軽減したりできるようになるかもしれません。[6]
病態生理学
てんかん発生中に起こる変化は十分に理解されていないが、細胞死、軸索の発芽、神経ネットワークの再編成、神経伝達物質の放出の変化、神経新生などが含まれると考えられている。[5]これらの変化により、ニューロンは過剰興奮状態になり、自発的な発作を引き起こす可能性がある。[5]
刺激に対して非常に敏感でてんかん発作を引き起こす可能性のある脳領域には、海馬、扁桃体、梨状皮質などの側頭葉構造が含まれます。[6]
神経の再編成
化学反応に加えて、脳内のニューロンの物理的構造が変化することもあります。人間と動物モデルの両方における後天性てんかんでは、錐体ニューロンが失われ、新しいシナプスが形成されます。[3]
てんかん原性の特徴である過興奮性は、神経ネットワークが活性化する可能性が高まるが、これは通常他のニューロンの興奮性を均衡させるGABA 介在ニューロンなどの抑制性ニューロンの喪失によるものと考えられる。 [3]てんかんを引き起こす神経回路は過興奮性であること、およびグルタミン酸作動性ニューロン（通常興奮を高めるもの）とGABA作動性ニューロン（興奮を低下させるもの）の正常なバランスが欠如していることで知られている。[6]さらに、GABAのレベルと神経伝達物質に対するGABA A受容体の感受性が低下し、抑制が弱まる可能性がある。[3]
TBIにおけるてんかん発症のもう一つのメカニズムとして、白質の損傷が大脳皮質を効果的に破壊し、過興奮を引き起こすという説が提案されている。[8]
グルタミン酸受容体の活性化
てんかん発症には、ニューロン表面の生化学的受容体の活性化が関与していると考えられています。これには、TrkB神経栄養因子受容体、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、代謝型グルタミン酸受容体（それぞれイオンチャネルに直接結合している受容体と結合していない受容体）が含まれます。[2]これらの各タイプの受容体は、活性化されると、受容体が存在する細胞領域内のカルシウムイオン （ Ca 2+ ）濃度の上昇を引き起こし、この Ca 2+はSrcやFynなどの酵素を活性化しててんかん発症につながる可能性があります。[2]
神経伝達物質グルタミン酸の過剰放出は、ヒトを含む脳損傷後の早期のてんかん発症の重要な部分であることが広く認識されている。 [6]グルタミン酸の過剰放出は興奮毒性を引き起こし、ニューロンが過剰に脱分極し、細胞内Ca 2+濃度が急激に上昇し、細胞が損傷または死に至る。[6]過剰なグルタミン酸作動性活動は、てんかん発症後の神経回路の特徴でもあるが、グルタミン酸は潜伏期のてんかん発症に重要な役割を果たしていないようである。[6]過剰興奮性の別の要因としては、細胞外（すなわち細胞外空間）のCa 2+濃度の低下やグリア細胞内のATPase活性の低下が挙げられる。[3]
血液脳関門の破壊
血液脳関門（BBB）の破壊は、脳卒中、外傷性脳損傷、脳感染症、脳腫瘍など、外傷後てんかんを引き起こす可能性のあるすべての脳病変に続いて高頻度に発生します。[9] BBBの破壊は、いくつかの実験モデルによっててんかん発生の根底にあることが示されました。[10] [11]さらに、血清中に最も頻繁に存在するタンパク質であるアルブミンは、 BBB破壊条件下で血液から脳実質に漏れ出し、アストロサイト上の形質転換成長因子ベータ受容体を活性化することでてんかん発生を誘発することが示されました。[12] [13] [14]追加の調査により、このプロセスは独特の炎症パターン[13] [15]と興奮性シナプスの形成によって媒介されていることが明らかになりました。[16]病原性の影響は、ヘモジデリンや鉄 などの他の血液由来物質の血管外漏出にも起因していました。[8]赤血球中の分子であるヘモグロビンからの鉄は、細胞膜を損傷するフリーラジカルの形成につながる可能性があり、このプロセスはてんかん発生に関連している。[17]
処理
てんかん研究の主な目標は、てんかんの発生を阻害または逆転させる治療法を見つけることである。主に動物モデルでの研究では、多種多様な抗てんかん戦略の可能性が示唆されているが、現在まで、臨床試験で抗てんかん効果が実証された治療法はない。[18]レベチラセタムやエトスクシミドなどの抗けいれん薬は、動物モデルで有望な活性を示している。他の有望な戦略としては、VX-765などの薬剤によるインターロイキン1βシグナル伝達の阻害、フィンゴリモドなどの薬剤によるスフィンゴシン1-リン酸シグナル伝達の調整、ラパマイシンなどの薬剤による哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR ）の活性化、ホルモンであるエリスロポエチンなどがある。また、逆説的ではあるが、α2アドレナリン受容体拮抗薬アチパメゾールやCB1カンナビノイド拮抗薬SR141716A（リモナバント）などの興奮促進作用のある薬剤も、てんかん発作を予防する可能性がある。てんかん発作においてTGF-β活性化が果たす役割の発見により、このシグナル伝達を阻害することでてんかん発作を予防できるという仮説が浮上した。高血圧治療によく用いられる薬であるロサルタンは、動物モデルにおいててんかんを予防し、BBB治癒を促進することが示された。抗てんかん薬（ロサルタンなど）やBBB治癒薬の可能性を試験するには、患者選択や治療追跡のためのバイオマーカーが必要である。 [19] BBB破壊イメージングは、動物モデルにおいててんかん発作のバイオマーカーとして機能することが示され[20]、特定のEEGパターンはいくつかのモデルにおいててんかんを予測できることも示された。[21]
歴史
てんかんに関する記録が残っている歴史の大半を通じて、てんかんは超自然的なプロセスによって発生すると一般的に信じられていたと思われます。[22]医療専門家の間でも、てんかん発生を超自然現象とする考えが放棄されたのは18世紀になってからでした。 [22]しかし、生物学的な説明も古くから存在しており、時には生物学的要素と超自然的要素の両方を含む説明もありました。 [ 22 ]
研究
人間の脳で起こるてんかん発生は、さまざまな動物モデルや細胞培養モデルでモデル化されてきました。[2]てんかん発生は十分に理解されておらず、[6]そのプロセスに対する理解を深めることで、研究者は発作を予防し、てんかんを診断し、[23]てんかんを予防する治療法を開発できるようになるかもしれません。[2]
参照
参考文献
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