クエン酸回路

クエン酸回路（クレブス回路、セント・ジェルジ・クレブス回路、またはTCA回路（トリカルボン酸回路）とも呼ばれる） ^{[ 1 ] [ 2 ]}は、アセチルCoAの酸化によって栄養素に蓄えられたエネルギーを放出する一連の生化学反応である。放出されたエネルギーはATPの形で利用可能である。クレブス回路は、嫌気的または好気的に呼吸によってエネルギーを生成する生物によって利用される（発酵する生物は異なる経路を使用する）。さらに、この回路は、他の反応で使用される特定のアミノ酸の前駆体と還元剤NADHを提供する。多くの生化学経路にとって中心的な重要性を持つことから、最も初期の代謝成分の1つであったと考えられる。^{[ 3 ] [ 4 ]} 「回路」という名称が付けられているが、代謝物が特定の経路をたどる必要はない。クエン酸回路には少なくとも3つの代替経路が認められている。^{[ 5 ]}

その名称は、この一連の反応で消費され、その後再生されるクエン酸（トリカルボン酸であり、生物学的pHではイオン化型が優勢であるため、しばしばクエン酸塩と呼ばれる^{[ 6 ]} ）に由来する。このサイクルでは、酢酸（アセチルCoAの形で）と水が消費され、NAD ⁺がNADHに還元され、二酸化炭素が放出される。クエン酸回路で生成されたNADHは、酸化的リン酸化（電子伝達）経路に供給される。これら2つの密接に関連した経路の最終的な結果は、栄養素の酸化によって、ATPの形で利用可能な化学エネルギーが生成されることである。

真核細胞では、クエン酸回路はミトコンドリアマトリックスで起こります。細菌などのミトコンドリアを持たない原核細胞では、クエン酸回路の反応は細胞質で行われ、ATP産生のためのプロトン勾配はミトコンドリアの内膜ではなく、細胞表面（形質膜）を横切るように形成されます。

解糖系由来のピルビン酸分子1つにつき、クエン酸回路からのエネルギー含有化合物の総収量は、NADH 3つ、FADH ₂ 1つ、GTPまたはATP 1つである。^{[ 7 ]}

クエン酸回路のいくつかの構成要素と反応は、1930年代にアルバート・セント＝ジェルジの研究によって確立されました。彼は、特に回路の構成要素であるフマル酸に関する発見により、1937年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 ^{[ 8 ]}彼はハトの胸筋を研究することでこの発見をしました。この組織はラタピーミンサーで分解されて水溶液中に放出された後も酸化能力を良好に維持するため、ハトの胸筋は酸化反応の研究に非常に適していると考えられました。^{[ 9 ]}クエン酸回路自体は、1937年にシェフィールド大学に在籍していたハンス・アドルフ・クレブスとウィリアム・アーサー・ジョンソンによって最終的に特定されました。^{[ 10 ] [ 11 ]}この研究により、前者は1953年にノーベル生理学・医学賞を受賞し、この回路は「クレブス回路」と呼ばれることもあります。^{[ 12 ]}クエン酸回路は、1937年にドイツの生化学者カール・マルティウスとフランツ・クノープによって独立して発見された。

クエン酸回路は、炭水化物、脂肪、タンパク質の代謝を結びつける代謝経路です。この回路の反応は、酢酸（2炭素分子）をアセチルCoAの形で完全に酸化し、二酸化炭素2分子に分解する8つの酵素によって行われます。糖、脂肪、タンパク質の異化作用によって、2炭素有機化合物であるアセチルCoAが生成され、クエン酸回路に入ります。この回路の反応では、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD ⁺）3当量から還元型NAD（NADH）3当量、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）1当量からFADH2 ₁当量、グアノシン二リン酸（GDP）と無機リン酸（Pi _）各1当量からグアノシン三リン酸（GTP）1当量に変換されます。クエン酸回路によって生成されたNADHとFADH2_は、今度は酸化的リン酸化経路によってエネルギー豊富なATPを生成するために利用される。

アセチルCoAの主な供給源の一つは、解糖による糖の分解であり、その結果生成されたピルビン酸は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体によって脱炭酸され、以下の反応スキームに従ってアセチルCoAが生成されます。

この反応の生成物であるアセチルCoAは、クエン酸回路の出発物質です。アセチルCoAは、脂肪酸の酸化によっても得られます。以下に、この回路の概略図を示します。

• クエン酸回路は、アセチルCoAから2炭素のアセチル基が4炭素の受容体化合物（オキサロ酢酸）に転移し、6炭素化合物（クエン酸）を形成することから始まる。
• _{クエン酸はその後、}一連の化学変換を経て、2つのカルボキシル基をCO₂として失う_。CO₂として失われた炭素は、アセチルCoAから直接ではなく、オキサロ酢酸から由来する。アセチルCoAから供与された炭素は、クエン酸回路の最初の回転後にオキサロ酢酸の炭素骨格の一部となる。アセチルCoAから供与された炭素がCO₂として失われるには、クエン酸回路_{が数回回転する必要がある。しかし、クエン酸回路は}同化作用において重要な役割を担っているため、クエン酸回路の中間体の多くは他の分子の生合成の前駆体としても利用されるため、これらの炭素は失われない可能性がある。^{[ 13 ]}
• クエン酸回路の酸化段階で利用可能になった電子のほとんどはNAD ⁺に伝達され、NADHが形成される。クエン酸回路に入るアセチル基1つにつき、NADH分子が3つ生成される。クエン酸回路はミトコンドリア内での一連の酸化還元反応を含む。^{[ 14 ]}
• さらに、コハク酸酸化段階からの電子は、まずコハク酸デヒドロゲナーゼのFAD補因子に伝達され、FADH ₂に還元され、最終的にミトコンドリア膜内のユビキノン（Q）に伝達され、複合体IIIのレベルで電子伝達鎖の基質であるユビキノール（QH ₂ ）に還元されます。
• クエン酸回路で生成されるNADHとFADH2分子1つにつき、酸化的リン酸化ではそれぞれ2.5分子と1.5分子のATPが_生成される。
• 各サイクルの終わりに、4炭素のオキサロ酢酸が再生され、サイクルが継続する。

クエン酸回路には、以下に示すように10の基本的なステップがあります。この回路には、表のステップ0から入るアセチルCoAの形で新しい炭素が継続的に供給されます。 ^{[ 15 ]}

2 つの炭素原子がCO ₂に酸化され、これらの反応からのエネルギーはGTP (または ATP) を介して、またNADHおよびQH ₂の電子として他の代謝プロセスに伝達されます。クエン酸回路で生成された NADH は、後に酸化 (電子を供与) されて、酸化的リン酸化と呼ばれるプロセスでATP 合成を駆動します。^{[ 6 ]} FADH ₂は、クエン酸回路とミトコンドリア電子伝達系の両方で酸化的リン酸化に機能する酵素であるコハク酸デヒドロゲナーゼに共有結合しています。したがって、FADH _{2 は}、コハク酸:ユビキノン酸化還元酵素複合体によって触媒される反応の最終電子受容体であり、電子伝達系の中間体としても機能する補酵素 Qへの電子の伝達を促進します。^{[ 16 ]}

動物細胞のミトコンドリアには、2つのスクシニルCoAシンテターゼが存在する。1つはGDPからGTPを生成する酵素、もう1つはADPからATPを生成する酵素である。^{[ 17 ]}植物細胞にはATPを生成するタイプ（ADP形成スクシニルCoAシンテターゼ）が存在する。^{[ 15 ]}このサイクルの酵素のいくつかは、ミトコンドリアマトリックス内の多酵素タンパク質複合体で緩やかに結合している可能性がある。^{[ 18 ]}

GDP形成スクシニルCoAシンテターゼによって生成されたGTPは、ヌクレオシド二リン酸キナーゼによってATPを生成するために利用される可能性がある（触媒反応はGTP + ADP → GDP + ATPである）。^{[ 16 ]}

サイクルの最初の回転で生成されるのは、1つのGTP（またはATP）、3つのNADH、1つの_FADH2、および2つの_CO2です。

グルコース分子1つからアセチルCoA分子が2つ生成されるため、グルコース分子1つにつき2サイクルが必要です。したがって、2サイクルの終了時には、生成物はGTP 2つ、NADH 6つ、FADH ₂ 2つ、CO ₂ 4つになります。^{[ 19 ]}

上記の反応は、P _{i が}H ₂ PO ₄ ⁻イオン、ADP と GDP がそれぞれ ADP ²⁻イオンと GDP ²⁻イオン、ATP と GTP がそれぞれ ATP ³⁻イオンと GTP ³⁻イオンを表す場合にバランスが取れています。

解糖系、クエン酸回路、酸化的リン酸化において1つのグルコースが完全に酸化された後に得られるATP分子の総数は30～38個と推定されている。^{[ 20 ]}

解糖系、クエン酸回路、および酸化的リン酸化におけるグルコース1分子の酸化によるATPの理論上の最大収量は38です（NADH 1当量あたりATP 3モル当量、FADH _{2 1当量あたりATP 2モル当量を仮定）。真核生物では、}細胞質で行われる解糖系でNADH 2当量とATP 2当量が生成されます。グリセロールリン酸シャトルではなくマレート-アスパラギン酸シャトルを使用して輸送される場合、これらのNADH 2当量をミトコンドリアに輸送すると、実質的にATP 2当量を消費するため、ATPの正味生成量は36に減少します。さらに、ミトコンドリア膜を介したプロトンの漏出やATP合成酵素/プロトンポンプの滑りによる酸化的リン酸化の非効率性により、 NADHおよびFADH ₂からのATP収量は理論上の最大収量よりも減少するのが一般的です。^{[ 20 ]}したがって、観測された収量はNADHあたり約2.5 ATP、FADH ₂あたり約1.5 ATPに近く、ATPの総正味生産量はさらに約30に減少します。^{[ 21 ]}新たに改訂されたプロトン対ATP比による総ATP収量の評価では、グルコース分子あたり29.85 ATPと推定されます。^{[ 22 ]}

クエン酸回路は一般的に高度に保存されているが、異なる分類群に見られる酵素には大きなばらつきがある^{[ 23 ]}（このページの図は哺乳類の経路変異体に特化したものであることに注意）。

真核生物と原核生物の間にはいくつかの違いがある。D-トレオ-イソクエン酸から2-オキソグルタル酸（α-ケトグルタル酸）への変換は、真核生物ではNAD ⁺依存性EC 1.1.1.41によって触媒されるが、原核生物ではNADP ⁺依存性EC 1.1.1.42が用いられる。^{[ 24 ]}同様に、( S )-リンゴ酸からオキサロ酢酸への変換は、真核生物ではNAD ⁺依存性EC 1.1.1.37によって触媒されるが、ほとんどの原核生物ではキノン依存性酵素EC 1.1.5.4が用いられる。^{[ 25 ]}

大きく変動するステップは、スクシニル-CoA からスクシネートへの変換です。ほとんどの生物は、EC 6.2.1.5、スクシネート-CoA リガーゼ (ADP 形成) を利用します (その名前にもかかわらず、この酵素は ATP 形成の方向の経路で作用します)。哺乳類では、GTP 形成酵素であるスクシネート-CoA リガーゼ (GDP 形成) ( EC 6.2.1.4 ) も作用します。各アイソフォームの利用レベルは組織に依存します。^{[ 26 ]} Acetobacter acetiなどの一部の酢酸産生細菌では、まったく異なる酵素 、EC 2.8.3.18、スクシニル-CoA:酢酸 CoA トランスフェラーゼがこの変換を触媒します。この特殊な酵素は、これらの生物で TCA サイクルと酢酸代謝を結び付けます。^{[ 27 ]}ヘリコバクター・ピロリなどの一部の細菌は、この変換に別の酵素である スクシニルCoA:アセト酢酸CoAトランスフェラーゼ（EC 2.8.3.5）を使用する。^{[ 28 ]}

前の段階 、つまり2-オキソグルタル酸からスクシニル-CoAへの変換にも多少のばらつきがある。ほとんどの生物は普遍的なNAD ⁺依存性2-オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼを利用するが、一部の細菌はフェレドキシン依存性2-オキソグルタル酸シンターゼ（EC 1.2.7.3）を利用する。^{[ 29 ]}偏性独立栄養細菌やメタン資化性細菌、古細菌などの他の生物は、スクシニル-CoAを完全に迂回し、 EC 4.1.1.71、2-オキソグルタル酸デカルボキシラーゼとEC 1.2.1.79、スクシニル-セミアルデヒドデヒドロゲナーゼを使用して、2-オキソグルタル酸をスクシニル-セミアルデヒド を介してスクシニル酸に変換する。^{[ 30 ]}

代謝産物によるアロステリック調節。クエン酸回路の調節は、主に生成物阻害と基質利用可能性によって決定されます。回路が制御されずに進行すると、NADHやATPなどの還元型補酵素の過剰生産で大量の代謝エネルギーが浪費される可能性があります。回路の主要な最終基質はADPであり、ATPに変換されます。ADPの量が減少すると、前駆体NADHが蓄積し、その結果、多くの酵素が阻害されます。NADHは、コハク酸デヒドロゲナーゼを除くクエン酸回路のすべてのデヒドロゲナーゼの生成物であり、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ、およびクエン酸シンターゼを阻害します。アセチルCoAはピルビン酸デヒドロゲナーゼを阻害し、スクシニルCoAはα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼとクエン酸シンターゼを阻害します。 TCA酵素を用いた試験管内での試験では、ATPはクエン酸シンターゼとα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼを阻害するが、生体内では安静時と激しい運動時でATPレベルは10%以上変化しない。濃度が10%未満しか変化しないアロステリックエフェクターによる反応速度の大きな変化を説明できる既知のアロステリック機構はない。^{[ 6 ]}

クエン酸はフィードバック阻害に用いられ、解糖系に関与し、ピルビン酸の前駆体であるフルクトース1,6-ビスリン酸の生成を触媒する酵素であるホスホフルクトキナーゼを阻害する。これにより、クエン酸が蓄積し、酵素の基質が減少したときに、一定の高いフラックス速度が維持されるのを防ぐ。^{[ 35 ]}

カルシウムによる調節。カルシウムはクエン酸回路の調節因子としても使用されます。ミトコンドリアマトリックス内のカルシウム濃度は、細胞活性化中に数十マイクロモル濃度に達することがあります。^{[ 36 ]}カルシウムはピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼを活性化し、それがピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体を活性化します。カルシウムはイソクエン酸デヒドロゲナーゼとα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼも活性化します。^{[ 37 ]}これにより、回路の多くのステップの反応速度が増加し、経路全体のフラックスが増加します。

転写調節。クエン酸回路の中間体と低酸素誘導因子（HIF ）の調節には関連性がある。HIFは酸素恒常性の調節に関与し、血管新生、血管リモデリング、グルコース利用、鉄輸送、アポトーシスを標的とする転写因子である。HIFは構成的に合成され、 2つの重要なプロリン残基のうち少なくとも1つの水酸化により、フォン・ヒッペル・リンダウE3ユビキチンリガーゼ複合体との相互作用が媒介され、迅速な分解の標的となる。この反応はプロリル4-ヒドロキシラーゼによって触媒される。フマル酸とコハク酸はプロリルヒドロキシラーゼの強力な阻害剤として同定されており、HIFの安定化につながる。^{[ 38 ]}

いくつかの異化経路がクエン酸回路に収束する。これらの反応のほとんどはクエン酸回路に中間体を追加するため、ギリシャ語で「満たす」という意味のアナプレロティック反応として知られている。これらは回路が運ぶことができるアセチルCoAの量を増やし、そうでなければ制限要因となるミトコンドリアの呼吸能力を高める。回路から中間体を取り除くプロセスは「カタプレロティック」反応と呼ばれる。^{[ 39 ]}

このセクションと次のセクションでは、クエン酸回路の中間体は、他の基質や最終生成物と区別するためにイタリック体で示されています。

解糖によって生成されたピルビン酸分子は、ミトコンドリア内膜を能動的に通過してマトリックスに輸送されます。そこで、通常のサイクルと同様に、酸化されて補酵素Aと結合し、 _CO2、アセチルCoA、NADHが生成されます。^{[ 40 ]}

しかし、ピルビン酸はピルビン酸カルボキシラーゼによってカルボキシル化されてオキサロ酢酸を生成することもできる。この後者の反応はクエン酸回路内のオキサロ酢酸の量を「補充」するため、補充反応であり、活動によって組織のエネルギー需要（例えば筋肉）が急激に増加したときに、アセチルCoAを代謝する回路の能力を高める。^{[ 41 ]}

クエン酸回路では、すべての中間体（例えば、クエン酸、イソクエン酸、α-ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸）が回路の各回転中に再生されます。したがって、これらの中間体のいずれかをミトコンドリアに加えると、その追加分が回路内に保持され、一方が他方に変換されるにつれて他のすべての中間体が増加します。したがって、これらのいずれかを回路に加えると補充効果があり、それを取り除くと除去効果があります。これらの補充反応と除去反応は、回路の過程で、アセチルCoAと結合してクエン酸を形成するために利用可能なオキサロ酢酸の量を増減させます。これは、ミトコンドリアによるATP産生速度を増減させ、ひいては細胞へのATPの供給量を増減させます。^{[ 41 ]}

一方、ピルビン酸の酸化、または脂肪酸のβ酸化から得られるアセチルCoAは、クエン酸回路に入る唯一の燃料です。回路が1回転するごとに、ミトコンドリアマトリックスに存在するオキサロ酢酸分子1つにつきアセチルCoA分子1つが消費され、再生されることはありません。アセチルCoAのアセテート部分の酸化によって_CO2と水が生成され、放出されたエネルギーはATPの形で捕捉されます。 ^{[ 41 ]} β酸化の3つのステップは、TCA回路でコハク酸からオキサロ酢酸が生成されるステップに似ています。アシルCoAはトランス-エノイル-CoAに酸化され、FADは_FADH2に還元されます。これは、コハク酸からフマル酸への酸化に似ています。続いて、トランス-エノイル-CoAは二重結合を介して水和されてβ-ヒドロキシアシル-CoAとなり、これはフマル酸が水和されてリンゴ酸となるのと同様である。最後に、β-ヒドロキシアシル-CoAは酸化されてβ-ケトアシル-CoAとなり、NAD+は還元されてNADHとなる。これはリンゴ酸がオキサロ酢酸に酸化される過程と同じである。 ^{[ 42 ]}

肝臓では、細胞質ピルビン酸のミトコンドリア内オキサロ酢酸へのカルボキシル化は、血中の高濃度のグルカゴンおよび/またはエピネフリンの影響下で乳酸と脱アミノ化アラニンを^{グルコース}に変換する糖新生経路の初期段階である。^{[ 40 ] [ 41 ]ここで、}ミトコンドリアへのオキサロ酢酸の添加は、^正味の補充効果をもたらさない。なぜなら、別のクエン酸回路中間体（リンゴ酸）がミトコンドリアから直ちに除去され、細胞質オキサロ酢酸に変換され、最終的にグルコースに変換されるプロセスは、解糖のほぼ逆のプロセスだからである。^{[ 41 ]}

タンパク質異化作用では、タンパク質はプロテアーゼによって構成アミノ酸に分解されます。その炭素骨格（すなわち脱アミノ化されたアミノ酸）は、クエン酸回路の中間体（例えば、グルタミン酸またはグルタミン由来のα-ケトグルタル酸）として回路に入り、回路に補充効果をもたらすか、あるいは、ロイシン、イソロイシン、リジン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンの場合、アセチルCoAに変換され、 _CO2と水に燃焼されるか、ケトン体の形成に使用されます。ケトン体も、肝臓以外の組織でのみ燃焼されるか、尿または呼気によって排泄されます。^{[ 41 ]}これらの後者のアミノ酸は「ケト生成性」アミノ酸と呼ばれ、中間体としてクエン酸回路に入るアミノ酸は、ミトコンドリアから輸送されて細胞質オキサロ酢酸に変換され、最終的にグルコースになるリンゴ酸を介して糖新生経路に入ることによってのみ、補充反応的に除去されます。これらは、いわゆる「糖生成性」アミノ酸です。脱アミノ化されたアラニン、システイン、グリシン、セリン、およびトレオニンはピルビン酸に変換され、その結果、オキサロ酢酸として（補充反応として）クエン酸回路に入るか、またはアセチルCoAとしてCO ₂と水として処分されます。^{[ 41 ]}

脂肪異化では、トリグリセリドは加水分解されて脂肪酸とグリセロールに分解されます。肝臓では、グリセロールは糖新生によってジヒドロキシアセトンリン酸とグリセルアルデヒド-3-リン酸を経由してグルコースに変換されます。骨格筋では、グリセロールは解糖系でグリセロール-3-リン酸、次にジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）、次にグリセルアルデヒド-3-リン酸に変換されて利用されます。 ^{[ 43 ]}

多くの組織、特に心臓や骨格筋組織では、脂肪酸はβ酸化と呼ばれるプロセスによって分解され、ミトコンドリアのアセチルCoAが生成され、これはクエン酸回路で使用できます。奇数個のメチレン架橋を持つ脂肪酸のβ酸化ではプロピオニルCoAが生成され、これがスクシニルCoAに変換されて補充中間体としてクエン酸回路に供給されます。^{[ 44 ]}

真核生物では、解糖によるグルコース（6炭素）分子1個の完全分解、2分子のアセチルCoAの生成、クエン酸回路でのそれらの異化、および酸化的リン酸化によって得られる総エネルギーは約30分子のATPに相当する。脂肪酸鎖の6炭素部分のβ酸化、およびそれに続く生成した3分子のアセチルCoAの酸化から得られるATP分子の数は40である。

この小見出しでは、前の小見出しと同様に、TCA中間体はイタリック体で示されています。

クエン酸回路のいくつかの中間体は、重要な化合物の合成に使用され、回路に大きな異化作用をもたらします。^{[ 41 ]}アセチルCoAはミトコンドリアから輸送されません。細胞質アセチルCoAを得るために、クエン酸はクエン酸回路から取り出され、ミトコンドリア内膜を通過して細胞質に運ばれます。そこで、ATPクエン酸リアーゼによってアセチルCoAとオキサロ酢酸に分解されます。オキサロ酢酸はリンゴ酸としてミトコンドリアに戻され（その後、オキサロ酢酸に変換されて、より多くのアセチルCoAをミトコンドリアから輸送します）。 ^{[ 45 ]}細胞質アセチルCoAは、脂肪酸合成とコレステロールの生成に使用されます。コレステロールは、ステロイドホルモン、胆汁酸塩、ビタミンDの合成に使用できます。^{[ 40 ] [ 41 ]}

多くの非必須アミノ酸の炭素骨格は、クエン酸回路の中間体から作られます。クエン酸回路の中間体から生成されたα-ケト酸がアミノ酸になるには、ピリドキサールリン酸が補因子となるトランスアミノ化反応でグルタミン酸からアミノ基を獲得する必要があります。この反応でグルタミン酸はクエン酸回路の中間体であるα-ケトグルタル酸に変換されます。アミノ酸合成の炭素骨格を提供できる中間体は、アスパラギン酸とアスパラギンを生成するオキサロ酢酸と、グルタミン、プロリン、アルギニンを生成するα-ケトグルタル酸です。^{[ 40 ] [ 41 ]}

これらのアミノ酸のうち、アスパラギン酸とグルタミンは、他の供給源からの炭素原子と窒素原子とともに、DNAやRNAの塩基として、またATP、AMP、GTP、NAD、FAD、CoAの塩基として使用されるプリンを形成するために使用されます。^{[ 41 ]}

ピリミジンは、アスパラギン酸（オキサロ酢酸由来）から部分的に組み立てられる。ピリミジン、チミン、シトシン、ウラシルは、DNAおよびRNA中のプリン塩基の相補塩基を形成し、CTP、UMP、UDP、UTPの構成要素でもある。^{[ 41 ]}

ポルフィリンの炭素原子の大部分は、クエン酸回路の中間体であるスクシニルCoAに由来する。これらの分子は、ヘモグロビン、ミオグロビン、およびさまざまなシトクロムなどのヘムタンパク質の重要な構成要素である。^{[ 41 ]}

糖新生の過程で、ミトコンドリアのオキサロ酢酸はリンゴ酸に還元され、その後ミトコンドリアから細胞質に輸送されて再びオキサロ酢酸に酸化される。細胞質のオキサロ酢酸は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼによって脱炭酸されてホスホエノールピルビン酸になる。これは、肝臓と腎臓によるほぼすべての糖新生前駆体（糖新生アミノ酸や乳酸など）のグルコースへの変換における律速段階である。^{[ 40 ] [ 41 ]}

クエン酸回路は異化作用と同化作用の両方に関与しているため、両性代謝経路として知られています。Evan MWDuo 下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。^{[ § 1 ]}

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TCACycle_WP78 編集

1. ↑インタラクティブな経路マップはWikiPathwaysの「TCACycle_WP78」で編集できます。

乳酸の代謝的役割は、組織の燃料、DPH細胞障害などのミトコンドリア細胞障害、および腫瘍学（腫瘍）の科学分野としてよく知られています。古典的なコリ回路では、筋肉が乳酸を生成し、それが肝臓に取り込まれて糖新生に利用されます。新しい研究では、乳酸がTCA回路の炭素源として使用できることが示唆されています。 ^{[ 46 ]}

クエン酸回路の構成要素は嫌気性細菌に由来すると考えられており、TCA回路自体も複数回進化してきた可能性がある。^{[ 47 ]}生命の誕生よりも古い可能性さえある。基質は過硫酸ラジカルの存在下でほとんどの反応を自発的に起こすように見える。^{[ 48 ]}あるいは、クエン酸回路の生命誕生以前の合成は星間物質で始まった可能性がある。^{[ 49 ]}理論的には、TCA回路の代替経路がいくつか存在するが、TCA回路が最も効率的であるように見える。複数のTCA代替経路が独立して進化してきたとしても、それらはすべてTCA回路に収束したように見える。 ^{[ 50 ] [ 51 ]}

• カルビン回路
• グリオキシル酸回路
• 逆（還元）クレブス回路
• クレブス回路（簡単な英語訳）

• スミス大学によるクエン酸回路のアニメーション
• MetaCycにおけるクエン酸回路の変異体
• クエン酸回路に関連する経路京都遺伝子ゲノム百科事典のWayback Machineに2008年10月26日にアーカイブされました
• metpath：クエン酸回路のインタラクティブな表示