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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CS、クエン酸合成酵素 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：118950; MGI : 88529;ホモロジーン: 56073;ジーンカード：CS; OMA :CS - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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クエン酸シンターゼ（EC 2.3.3.1（旧4.1.3.7））は、ほぼすべての生細胞に存在する酵素です。クエン酸回路（またはクレブス回路）の最初のステップでペースメーカー酵素として機能します。 [5]クエン酸シンターゼは真核細胞内のミトコンドリアマトリックス内に存在しますが、ミトコンドリアではなく核DNAによってコードされています。細胞質リボソームを使用して合成され、その後ミトコンドリアマトリックスに輸送されます。
クエン酸シンターゼは、ミトコンドリアの健全性を示す定量的酵素マーカーとして一般的に使用されています。クエン酸シンターゼの最大活性は、骨格筋のミトコンドリア含有量を示します。[6]最大活性は、持久力トレーニングまたは高強度インターバルトレーニングによって増加させることができますが、[6]高強度インターバルトレーニングの方がより大きな効果があります。[7]
クエン酸合成酵素は、アセチルコエンザイムAの2炭素酢酸残基と4炭素オキサロ酢酸分子の縮合反応を触媒し、6炭素クエン酸を形成する：[5]
オキサロ酢酸は、クレブス回路の 1 サイクルが完了すると再生されます。
オキサロ酢酸は酵素に結合する最初の基質です。これにより酵素の構造が変化し、アセチル CoA の結合部位が形成されます。このシトリル CoA が形成されて初めて、別の構造変化によってチオエステル加水分解が起こり、補酵素 A が放出されます。これにより、チオエステル結合の切断から放出されるエネルギーが凝縮を促進することが保証されます。
構造
クエン酸シンターゼの437アミノ酸残基は、それぞれ20個のαヘリックスからなる2つの主要なサブユニットに編成されています。これらのαヘリックスはクエン酸シンターゼの三次構造の約75%を構成し、残りの残基は主に構造の不規則な延長を構成し、13残基の単一のβシートを除きます。これら2つのサブユニットの間には、活性部位を含む単一の溝があります。そこには2つの結合部位があり、1つはクエン酸またはオキサロ酢酸用、もう1つはコエンザイムA用です。活性部位には、基質との相互作用において非常に選択的な3つの重要な残基、His274、His320、およびAsp375が含まれています。[8] 隣接する画像は、クエン酸シンターゼの開形態と閉形態の三次構造を示しています。酵素は、その基質の1つ（オキサロ酢酸など）の添加により開形態から閉形態に変化します。[9]
関数
| クエン酸（Si）合成酵素 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.3.3.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9027-96-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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機構
クエン酸合成酵素は活性部位に3つの重要なアミノ酸（触媒三元構造として知られる）を持ち、アルドール縮合反応においてアセチルCoA [H 3 CC(=O)−SCoA] とオキサロ酢酸[ − O 2 CCH 2 C(=O)CO 2 − ] をクエン酸[ − O 2 CCH 2 C(OH)(CO 2 − )CH 2 CO 2 − ] とH−SCoAに変換する反応を触媒する。クエン酸生成物はプロキラルであると言われる。[10]この変換は、Asp-375の負に帯電したカルボキシレート側鎖酸素原子がアセチルCoAのアルファ炭素原子を脱プロトン化してエノラートアニオンを形成することから始まり、これが次にHis-274によるプロトン化によって中和され、エノール中間体 [H 2 C=C(OH)−SCoA] を形成する。この時点で、最後のステップで形成された His-274 の ε 窒素孤立電子対がヒドロキシルエノールプロトンを抽出してエノラートアニオンを再形成し、オキサロ酢酸のカルボニル炭素 [ − O 2 CCH 2 C(=O)CO 2 − ] への求核攻撃を開始し、次にHis-320 の ε 窒素原子を脱プロトン化する。この求核付加により、シトロイル−CoA [ − O 2 CCH 2 CH(CO 2 − )CH 2 C(=O)−SCoA] が形成される。この時点で、水分子が His-320 の ε 窒素原子によって脱プロトン化され、加水分解が開始される。酸素の孤立電子対の 1 つがシトロイル−CoA のカルボニル炭素を求核攻撃する。これにより四面体中間体が形成され、カルボニルが再形成されると−SCoAが放出される。−SCoAはプロトン化されてHSCoAを形成する。最後に、前のステップでカルボニルに付加されたヒドロキシルが脱プロトン化され、クエン酸[ −O 2 CCH 2 C(OH)(CO 2 − )CH 2 CO 2 − ]が形成される。[11]
阻害
この酵素は、ATP : ADPおよびNADH : NADの比率が高いと阻害される。これは、ATP および NADH の濃度が高いということは、細胞へのエネルギー供給が高いことを示しているからである。また、スクシニル-CoAおよびプロピオニル-CoA によっても阻害される。これらはアセチル-CoA に似ており、アセチル-CoA に対する競合的阻害剤として、またオキサロ酢酸に対する非競合的阻害剤として作用する。[12] クエン酸は反応を阻害し、生成物阻害の一例である。クエン酸合成酵素のアセチル-CoA 類似体による阻害も十分に文書化されており、単一の活性部位の存在を証明するために使用されている。これらの実験により、この単一の部位が、それぞれリガーゼ活性と加水分解活性に関与する 2 つの形態を交互に繰り返すことが明らかになった。[9]このタンパク質は、アロステリック制御のモルフィンモデル を使用している可能性がある。[13]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000062485 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000005683 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab Wiegand G、Remington SJ (1986)。「クエン酸シンターゼ：構造、制御、メカニズム」。Annual Review of Biophysics and Biophysical Chemistry。15：97–117。doi ： 10.1146 /annurev.bb.15.060186.000525。PMID 3013232 。
- ^ ab Gillen JB、Martin BJ、MacInnis MJ、Skelly LE、Tarnopolsky MA、Gibala MJ (2016)。「12週間のスプリントインターバルトレーニングは、運動量と時間のコミットメントが5倍低いにもかかわらず、従来の持久力トレーニングと同様に心臓代謝の健康指標を改善します」。PLOS One。11 ( 4 ) : e0154075。Bibcode : 2016PLoSO..1154075G。doi : 10.1371 / journal.pone.0154075。PMC 4846072。PMID 27115137。
- ^ MacInnis MJ、Zacharewicz E、Martin BJ、Haikalis ME、Skelly LE、Tarnopolsky MA、Murphy RM、Gibala MJ (2017)。「インターバルトレーニング後のヒト骨格筋のミトコンドリア適応は、総運動量を合わせた連続片足サイクリングよりも優れている」。生理学 ジャーナル。595 ( 9 ) : 2955–2968。doi :10.1113/JP272570。PMC 5407978。PMID 27396440。
- ^ Goodsell DS (2007 年 9 月 1 日). 「クエン酸合成酵素」.今月の分子. RCSB タンパク質データバンク. doi :10.2210/rcsb_pdb/mom_2007_9.; PDB : 1CSC、5CSC、 5CTS
- ^ ab Bayer E, Bauer B, Eggerer H (1981年11月). 「クエン酸合成酵素の構造変化に関する阻害剤研究からの証拠」. European Journal of Biochemistry . 120 (1): 155–60. doi :10.1111/j.1432-1033.1981.tb05683.x. PMID 7308213.
- ^ Hölsch K, Weuster-Botz D (2010 年 8 月). 「人工二官能性融合タンパク質によるプロキラルケトンのエナンチオ選択的還元」.バイオテクノロジーおよび応用生化学. 56 (4): 131–140. doi :10.1042/BA20100143. PMID 20590527. S2CID 9150611.
- ^ Cox DL、Nelson MM (2005)。レーニンガー生化学原理（第4版）。ニューヨーク：WHフリーマン。pp.608−9。ISBN 978-0-7167-4339-2。
- ^ Smith CM、Williamson JR (1971年10月)。「スクシニルCoAとその他の代謝物によるクエン酸合成酵素の阻害」。FEBS Letters。18 ( 1 ) : 35–38。Bibcode :1971FEBSL..18...35S。doi : 10.1016 /0014-5793(71)80400-3。PMID 11946076。S2CID 43002983 。
- ^ Selwood T、Jaffe EK (2012 年3月)。 「動的解離ホモオリゴマーとタンパク質機能の制御」。生化学および生物物理学のアーカイブ 。519 ( 2): 131–43。doi : 10.1016 /j.abb.2011.11.020。PMC 3298769。PMID 22182754。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のクエン酸+合成酵素
- PDBe-KBは、ヒトクエン酸合成酵素、ミトコンドリアのPDBに登録されているすべての構造情報の概要を提供します。
