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| エイリアス | TET2、KIAA1546、MDS、tet メチルシトシンジオキシゲナーゼ 2、Tet メチルシトシンジオキシゲナーゼ 2、IMD75 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：612839; MGI : 2443298;ホモロジーン: 49498;ジーンカード：TET2; OMA :TET2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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テトメチルシトシンジオキシゲナーゼ2（TET2）はヒト遺伝子である。[5]この遺伝子は染色体4q24に位置し、さまざまな骨髄悪性腫瘍の患者において反復性微小欠失およびコピー中立ヘテロ接合性消失（CN-LOH）を示す領域にある。
関数
TET2 は、修飾されたDNA塩基メチルシトシンを 5-ヒドロキシメチルシトシンに 変換する反応を触媒するタンパク質をコードします。
2009年に最初のメカニズム報告で、組織特異的な5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC ）の蓄積と、ヒトにおけるTET1による5mCから5hmCへの変換が示された。 [6] [7]これら2つの論文で、KriaucionisとHeintz [6]は、特定の組織に5hmCが豊富に存在するという証拠を示し、Tahilianiら[7] は、TET1依存性の5mCから5hmCへの変換を実証した。がんにおけるTET1の役割は2003年に報告され、これは、がん制御の役割にちなんで名付けられた遺伝子転写の正のグローバル制御因子であるMLL（骨髄性/リンパ性または混合系統白血病1）（KMT2A）[8] [ 9 ]との複合体として機能することが示された。タンパク質機能の説明は、 5mCを修飾できる酵素の計算的探索を通じて2009年に提供された。当時、メチル化は遺伝子サイレンシング、哺乳類の発生、レトロトランスポゾンサイレンシングに極めて重要であることが知られていました。哺乳類のTETタンパク質は、トリパノソーマ・ブルーセイの塩基J結合タンパク質1（JBP1）およびJBP2の相同遺伝子であることがわかりました。塩基Jは真核生物DNAで知られる最初の過剰修飾塩基であり、 1990年代初頭にT.ブルーセイのDNAで発見されましたが、 [11]異常な形態のDNA修飾の証拠は少なくとも1980年代半ばにまで遡ります。[12]
2011年にサイエンス誌に連続して発表された2つの論文では、まず[13]（1）TETが5mCを5fCと5caCに変換すること、（2）5fCと5caCはともにマウスの胚性幹細胞と臓器に存在すること、そして次に[14] （1）TETが5mCと5hmCを5caCに変換すること、（2）5caCはその後チミンDNAグリコシラーゼ（ TDG ）によって切除されること、（3）TDGが枯渇するとマウス胚性幹細胞に5caCが蓄積することが実証されました。
一般的に言えば、DNAのメチル化により特定の配列が遺伝子発現に利用できなくなります。脱メチル化のプロセスは、5mCから5hmC、5fCなどへの修飾によって開始されます。シトシン（C）を修飾されていない形に戻すために、その部位はTDG依存性塩基除去修復（TET-TDG-BER）の標的となります。[13] [15] [16] TDG（チミンDNAグリコシラーゼ）の「チミン」は誤った名称であると考えられるかもしれません。TDGは以前はG/Tミスマッチからチミン部分を除去することで知られていました。
このプロセスには、糖-リン酸DNA骨格とミスマッチのチミンとの間の炭素-窒素結合の加水分解が含まれます。2011年にのみ、2つの出版物[13] [14]で、TDGが5-メチルシトシン の酸化生成物も除去する活性があることが実証されました。さらに、同じ年に[15]、 TDGが5fCと5caCの両方を除去することが示されました。残された部位は、塩基除去修復システムによって修復されるまで、非塩基性のままです。この生化学的プロセスは、TETとTDGを組み合わせた塩基除去修復の証拠によって2016年にさらに説明されました[16]。
簡単に言えば、TET-TDG-BER は脱メチル化を引き起こし、TET タンパク質は5mC を酸化してTDG 依存性除去の基質を生成します。次に、塩基除去修復により5mCがCに置き換えられます。
臨床的意義
異常な TET 活性の最も顕著な結果は、癌の発生との関連性です。
この遺伝子の変異は、4q24の欠失または片親性二染色体性を伴う骨髄性腫瘍で最初に特定されました。 [17] TET2は、シトシン塩基の5番目の炭素に付加されたメチル基を触媒的に除去する 活性DNA脱メチル化の候補である可能性もあります。
TET2の有害な変異体は、TET依存性酸化に対するこのタンパク質の機能が報告されたのとほぼ同時期に、いくつかの骨髄悪性腫瘍の原因とされた。[18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]疾患ではTET2の有害な変異が見つかっただけでなく、5hmCのレベルも影響を受けており、脱メチル化障害の分子メカニズムと疾患が関連していることが明らかになった[75]。[25]マウスでは、TET2の枯渇により造血前駆細胞の分化が歪められ、[25]造血細胞または前駆細胞の再生速度が増幅された。[26] [27] [28] [29]また、 TET2によるDNAではなくRNAの5mC酸化がクロマチンをオープン状態にする方向に影響を及ぼすことも報告されている。 [30] [31]
体細胞TET2変異は、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄増殖性腫瘍（MPN）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、急性骨髄性白血病（AML）、二次性AML（sAML）を含むMDS/MPN重複症候群で頻繁に観察されます。[32]
TET2変異は、細胞遺伝学的に正常な急性骨髄性白血病（CN-AML）の予後予測値を有する。この遺伝子の「ナンセンス」および「フレームシフト」変異は、この他の点では良好なリスクの患者サブセットにおける標準治療の転帰不良と関連している。[33]
TET2の機能喪失変異は、Jaiswal S.らが報告したように、クローン造血の結果としてアテローム性動脈硬化症の原因となる可能性もあります。[34]体細胞変異による機能喪失は癌で頻繁に報告されていますが、ホモ接合性 生殖細胞系列機能喪失はヒトで示されており、小児免疫不全症やリンパ腫を引き起こします。[35]免疫不全、自己免疫、リンパ増殖の表現型は、ヒトの免疫システムにおけるTET2の必須の役割を浮き彫りにしています。
WIT経路
TET2 は、急性骨髄性白血病（AML）患者の7%～23%で変異しています。[36]重要なのは、TET2がWT1、IDH1、およびIDH2と相互に排他的な方法で変異していることです。[37] [38] TET2 は、配列特異的なジンクフィンガー転写因子である WT1 によって WT1 標的遺伝子にリクルートされ、遺伝子のプロモーターでメチルシトシンを 5-ヒドロキシメチルシトシンに変換することで遺伝子を活性化します。[38]さらに、 IDH1とIDH2によってそれぞれコードされるイソクエン酸脱水素酵素 1 と 2 は、 TET 阻害剤D -2-ヒドロキシグルタル酸を生成する変異体として存在する場合、 TET タンパク質の活性を阻害できます。 [39] WT1、IDH1/2、およびTET2 が 一緒になって、AML における WIT 経路を定義します。[36] [38] WIT経路は、非造血系悪性腫瘍の多くが非排他的な形でWIT遺伝子の変異を抱えているように見えることから、腫瘍形成の抑制に広く関与している可能性がある。[36]
参考文献
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