血管新生阻害剤

血管新生阻害剤は、新しい血管の成長（血管新生）を阻害する物質です。血管新生阻害剤には、体内で正常に制御されている内因性のものと、医薬品や食事を通じて外因的に摂取されるものがあります。

血管新生は創傷治癒やその他の好ましい過程において重要な部分であるが、ある種の血管新生は悪性 腫瘍の成長と関連している。そのため、血管新生阻害剤は癌治療の可能性について綿密に研究されてきた。血管新生阻害剤はかつて多くの種類の癌に適用できる「特効薬」治療薬としての可能性を秘めていると考えられていたが、実際には抗血管新生療法の限界が明らかになった。^[1]現在、血管新生阻害剤は内皮細胞無力症を克服することで癌免疫療法を改善することが認められている^{[2] [3]} 。血管新生阻害剤は、眼の黄斑変性症や血管の増殖を伴うその他の疾患を効果的に治療するためにも使用されている。 ^{[4] [5] [6]}

腫瘍が新しい血管の成長を刺激すると、「血管新生スイッチ」が起こったと言われます。この血管新生スイッチの主な刺激は酸素欠乏のようですが、炎症、発癌性変異、機械的ストレスなどの他の刺激も役割を果たしている可能性があります。血管新生スイッチは、血管新生促進因子の腫瘍発現と腫瘍血管新生の増加につながります。^[7]具体的には、腫瘍細胞はさまざまな血管新生促進パラクリン因子（アンジオジェニン、血管内皮増殖因子（VEGF）、線維芽細胞増殖因子（FGF）、および形質転換増殖因子β（TGF-β）を含む）を放出します。これらは内皮細胞の増殖、移動、浸潤を刺激し、近くの血管から新しい血管構造が芽生えます。^[8] インテグリンなどの細胞接着分子は、細胞外マトリックスへの内皮細胞の接着と移動に不可欠です。^[7]

血管新生を阻害するには、抗血管新生因子、つまり血管新生促進因子の産生を減らし、受容体への結合を阻止するか、その作用を阻害する薬剤による治療が必要である。悪性腫瘍の約 60% が高濃度の VEGF を発現しているため、VEGF 経路の阻害は血管新生研究の焦点となっている。VEGF 経路を阻害する戦略には、VEGF または VEGFR に対する抗体、可溶性 VEGFR/VEGFR ハイブリッド、およびチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。^{[7] [9]}現在市場で最も広く使用されている VEGF 経路阻害剤はベバシズマブである。^{[10] [11] [12]}ベバシズマブは VEGF に結合し、VEGF 受容体への結合を阻害する。^[13]

血管新生は、内因性刺激因子と阻害因子の活性によって制御されます。体内に自然に存在する内因性阻害因子は、血管形成を制御する日常的なプロセスに関与しています。内因性阻害因子は、多くの場合、細胞外マトリックスまたは基底膜タンパク質に由来し、内皮細胞の形成と移動、内皮管の形態形成、および内皮細胞で発現する遺伝子のダウンレギュレーションを妨害することによって機能します。

腫瘍の成長中、血管新生刺激剤の作用は血管新生阻害剤の制御を超え、血管の成長と形成が制御不能または制御不足になります。^[14]内因性阻害剤は、一部の外因性阻害剤よりも毒性が低く、薬剤耐性につながる可能性が低いため、がん治療の魅力的なターゲットです。 ^{[7] [9]}しかし、内因性阻害剤の治療的使用には欠点があります。動物実験では、腫瘍の成長を防ぐには高用量の阻害剤が必要であり、内因性阻害剤の使用は長期にわたる可能性があります。^[14]

がん患者の腫瘍部位に抗血管新生因子を送達する最近の方法は、クロストリジウム、ビフィズス菌、サルモネラなどの固形腫瘍に生体内で定着できる遺伝子組み換え細菌を使用し、エンドスタチンやIP10ケモカインなどの抗血管新生因子の遺伝子を追加し、有害な毒性遺伝子を除去する。細菌の外側に標的を追加して、細菌が体内の適切な臓器に送られるようにすることもできる。その後、細菌を患者に注入すると、細菌は腫瘍部位に自ら移動し、増殖する癌腫の周辺に目的の薬剤を継続的に放出して、癌腫が酸素にアクセスできないようにし、最終的に癌細胞を飢餓状態にする。^[18]この方法は、マウスモデルでin vitroおよびin vivoの両方で機能することが示されており、非常に有望な結果が得られている。^[19]この方法は、将来、ヒトのさまざまな癌の治療に一般的に使用されるようになると予想されている。^[要出典]

人間の食事によく含まれる成分の中には、軽度の血管新生阻害物質としても作用するものもあり、血管新生の阻害による転移の予防、血管予防に効果があると提案されています。特に、以下の食品には重要な阻害物質が含まれており、この効果やその他の利点から健康的な食事の一部として推奨されています。

• 豆腐やテンペなどの大豆製品（阻害物質「ゲニステイン」を含む）^[20]
• アガリクス・サブルフェセンス（ピログルタミン酸ナトリウムとエルゴステロールの阻害剤を含む） ^{[21] [22]}
• ブラックラズベリー（Rubus occidentalis）エキス^[23]
• 霊芝茸（VEGFとTGF-βの阻害を介して）^[24]
• トラメテス・ヴェルシカラーキノコ（多糖類K） ^{[25] [26] [27]}
• マイタケ（ VEGF阻害作用） ^[28]
• メシマコブ^{[29] （活性物質インターファンギンAによる}糖化阻害） ^[30 ]
• 緑茶（カテキン）^[31]
• 甘草（グリチルレチン酸）^[32]
• 赤ワイン（レスベラトロール）^[32]
• 抗血管新生植物化学物質と薬草^[33]
• ローヤルゼリー（女王蜂酸）^[34]

この分野の研究開発は、主に、よりよい癌治療法を見つけたいという願望によって推進されてきました。腫瘍は血管新生がなければ 2 mm より大きく成長することはできません。科学者は、血管の成長を止めることで、腫瘍が自ら栄養を得て転移する手段を断つことを望んでいます。

抗がん剤としての使用に加えて、血管新生阻害剤は抗肥満剤としての使用が研究されています。脂肪組織の血管は完全に成熟することはなく、血管新生阻害剤によって破壊されるためです。 ^[35]血管新生阻害剤は、滲出型黄斑変性の治療にも使用されます。阻害剤はVEGFを阻害することで網膜の異常な血管を退縮させ、眼の硝子体液に直接注入すると視力を改善します。 ^[36]

VEGFは、血管内皮細胞内のVEGFRやその他のVEGF受容体に結合することで、細胞生存の促進、アポトーシスの防止、細胞骨格のリモデリングなど、血管新生を促進するさまざまな細胞反応を引き起こすことができます。ベバシズマブ（商品名アバスチン）は、血液中のVEGFを捕捉し、VEGFの受容体への結合を低下させます。その結果、血管新生経路の活性化が減少し、腫瘍における新しい血管の形成が阻害されます。^[14]

2004年に一連の臨床試験を経て、アバスチンはFDAの承認を受け、市販される最初の抗血管新生薬となった。その後、2011年11月18日にアバスチンの乳がん治療薬としてのFDAの承認は取り消された。^[44]

抗血管新生薬は治療効果があるが、不適切に使用すると有害となることもある。サリドマイドはそのような抗血管新生薬の一つである。サリドマイドは妊婦の吐き気治療に用いられた。しかし、妊婦が抗血管新生薬を服用すると、胎児の発育中に血管が適切に形成されず、胎児の四肢や循環器系の適切な発達が妨げられる。1950年代後半から1960年代前半にかけて、サリドマイドの使用の結果、何千人もの子供が奇形、特にフォコメリアを持って生まれた。 ^[45]

2004年8月15日発行のCancer Research誌に掲載された研究によると、マリファナの有効成分であるカンナビノイドは、血管内皮増殖因子（VEGF）の生成に必要な遺伝子の発現を阻害することで、マウスの皮下に移植された神経膠腫（脳腫瘍）への血管の新生を抑制するという。^[46]

出血は最も管理が難しい副作用の 1 つです。この合併症は、薬の有効性にある程度内在しています。ベバシズマブは、出血合併症を引き起こす可能性が最も高い薬であることが示されています。^[要出典]抗 VEGF 剤によって誘発される出血のメカニズムは複雑で、まだ完全には解明されていませんが、最も受け入れられている仮説は、VEGF が成人の血管系における内皮細胞の生存と完全性を促進し、その阻害が損傷した内皮細胞の再生能力を低下させる可能性があるというものです。^[47]

MLメイトランドによる研究では、VEGF経路阻害剤であるソラフェニブによる最初の治療後24時間以内に、収縮期血圧が8.2 mmHg、拡張期血圧が6.5 mmHg上昇したと報告されています。^{[48] [非一次情報源が必要]}

これらの薬は血液や血管の一部に作用するため、これらのプロセスに影響を与える副作用がある傾向がある。出血や高血圧の問題の他に、これらの薬のあまり一般的ではない副作用には、乾燥してかゆみのある皮膚、手足症候群（皮膚の柔らかい部分が厚くなり、手のひらや足の裏に水疱ができることもある）、下痢、疲労、血球数の低下などがある。血管新生阻害剤は傷の治癒を妨げ、切り傷が再び開いたり出血したりすることもある。まれに、腸に穿孔（穴）が生じることもある。^[47]

• 脳特異的血管新生阻害因子1（その他）

• Milosevic, V., Edelmann, RJ, Fosse, JH, Östman, A., Akslen, LA (2022). 悪性腫瘍における内皮細胞の分子表現型。In: Akslen, LA, Watnick, RS (eds) 腫瘍微小環境のバイオマーカー。Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-98950-7_3

• 抗血管新生の考え方は、ジュダ・フォークマン博士によって開拓されました。[1]と[2]を参照してください。
• がんに対する血管新生阻害剤 - 血管新生財団、2009 年 6 月 23 日
• 眼疾患に対する血管新生阻害剤 - 血管新生財団、2009 年 6 月 23 日
• がん治療における血管新生阻害剤 -国立がん研究所より
• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における血管新生+阻害剤