ラセミ化

化学において、ラセミ化とは、熱または化学反応によって光学活性化合物がラセミ（光学的に不活性）形態に変換されることである。これにより、エナンチオマーのモル比が 1:1 になり、ラセミ混合物（つまり、(+) 形態と (-) 形態が同量含まれる）と呼ばれる。プラスとマイナスの形態は、右旋性および左旋性と呼ばれる。^[1] D エナンチオマーと L エナンチオマーが同量存在する場合、結果として生じるサンプルはラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれる。ラセミ化はさまざまなメカニズムで進行する可能性があり、異なるエナンチオマーが異なる薬効を持つ可能性があるため、薬理学では特に重要である。

立体化学

キラル分子には、（各非対称点において）光学特性が異なる 2 つの形式があります。左旋性形式（（−）形式）は光線の偏光面上で反時計回りに回転しますが、右旋性形式（（＋）形式）は光線の偏光面上で時計回りに回転します。^[1] 3 次元空間で回転しても重ね合わせることができない 2 つの形式は、エナンチオマーと呼ばれます。この表記法は、 D -グリセルアルデヒドとL -グリセルアルデヒドとの構造の類似性を示す分子のDおよびL命名法と混同しないでください。また、（R）- および（S ）- は、光の回転ではなく、命名のCahn-Ingold-Prelog 優先規則に基づく分子の化学構造を指します。D および L 表記法は主に糖類とアミノ酸に使用されるため、現在では R/S 表記法が +/- に使用される主な表記法です。^[2]

ラセミ化は、一方のエナンチオマーの純粋な形態が両方のエナンチオマーの等量に変換され、ラセミ化合物が形成される場合に発生します。右旋性分子と左旋性分子の両方が同数存在する場合、ラセミ化合物の正味の旋光度はゼロです。エナンチオマーは、立体中心の周囲に異なる分子構造を持ち、鏡像ではない立体異性体の一種であるジアステレオマーとも区別する必要があります。

溶液中の立体化学の部分的または完全なラセミ化はSN1機構の結果である。しかし、置換反応で立体化学配置の完全な反転が起こる場合はSN2反応が原因である。^[3]

物理的特性

固体状態では、ラセミ混合物は、異なる分子間相互作用のため、純粋なエナンチオマーのいずれかと異なる物理的特性を持つ場合があります（生物学的意義のセクションを参照）。純粋なエナンチオマーからラセミ体への変化により、密度、融点、溶解度、融解熱、屈折率、およびさまざまなスペクトルが変化する可能性があります。ラセミ体の結晶化により、別々の（+）および（-）フォーム、または単一のラセミ化合物が生成されます。ただし、液体および気体状態では、ラセミ混合物は、純粋なエナンチオマーと同一またはほぼ同一の物理的特性で動作します。^[4]

生物学的意義

一般的に、ほとんどの生化学反応は立体選択的であるため、目的の生成物を生成するのは 1 つの立体異性体のみで、もう 1 つは単に関与しないか、副作用を引き起こす可能性があります。注目すべきは、アミノ酸のL型と糖 (主にグルコース) のD型が通常、生物学的に反応する型であることです。これは、多くの生物学的分子がキラルであるため、特定のエナンチオマー間の反応により純粋な立体異性体が生成されるためです。^{[5]また、すべてのアミノ酸残基が}L型で存在するという事実も注目に値します。ただし、細菌はDアミノ酸残基を生成し、これが重合して細菌細胞壁に存在する短いポリペプチドになります。これらのポリペプチドはペプチダーゼによる消化が少なく、通常はLアミノ酸を生成する mRNA 翻訳ではなく、細菌酵素によって合成されます。^[5]

ほとんどの生化学反応は立体選択的であるため、化学物質の異なるエナンチオマーは人に対して異なる特性や効果を持つ可能性がある。多くの向精神薬は異性体間で異なる活性や効能を示し、例えばアンフェタミンはラセミ塩として調剤されることが多いが、より活性の高いデキストロアンフェタミンは難治性の場合やより重篤な適応症に用いられる。別の例としてはメタドンがあり、その異性体の1つはオピオイド作動薬として、もう1つはNMDA拮抗薬として活性を示す。^[6]

医薬品のラセミ化は生体内で起こる可能性がある。サリドマイドは（R）エナンチオマーとしてつわりに効果があるが、（S）エナンチオマーは催奇形性があり、妊娠初期に摂取すると出生異常を引き起こす。被験者に一方のエナンチオマーのみを投与すると、後に両方の形態が血清中に検出される可能性がある。^[7]そのため、この薬は妊娠可能年齢の女性による使用は安全ではないと考えられており、他の用途もあるが、その使用は厳しく管理されている。^[8]^{[9]サリドマイドは}多発性骨髄腫の治療に使用できる。^[10]

よく使用される別の薬はイブプロフェンで、これは一方のエナンチオマーが生物学的に不活性であるのに対し、他方は抗炎症作用のみがあります。同様に、セロトニン再取り込みを阻害する抗うつ薬シタロプラム（セレキサ）では、（ S ）立体異性体が（ R ）エナンチオマーよりもはるかに反応性が高く、活性があります。^[11]^[5]^[12]そのため、薬物の配置安定性は医薬品研究の関心領域です。^[13]医薬品産業におけるエナンチオマーの製造と分析は、キラル有機合成の分野で研究されています。

ラセミ混合物の形成

ラセミ化は、2つの純粋なエナンチオマーを等量混合するだけで達成できます。ラセミ化は化学的な相互変換でも発生する可能性があります。たとえば、( R )-3-フェニル-2-ブタノンをNaOHまたはHClを含む水性エタノールに溶解すると、ラセミ体が形成されます。ラセミ化は中間体のエノール型を経て起こり、以前の立体中心は平面状になり、したがってアキラルになります。^[14]^：373入ってくる基は平面のどちら側からでも近づくことができるため、キラルケトンに戻るプロトン化によってR型またはS型のいずれかが生成され、ラセミ体になる確率は等しいです。

ラセミ化は、以下のいくつかのプロセスを通じて発生する可能性があります。

単分子置換反応などの遊離カルボカチオン中間体を経て進行する置換反応では、置換基の非立体特異的な付加が起こり、ラセミ化が起こります。
単分子脱離反応もカルボカチオンを介して進行しますが、キラル中心は生成しません。代わりに、ラセミ体ではなく、トランス/シス( E / Z ) 型が生成される幾何異性体のセットが生成されます。
単分子脂肪族求電子置換反応では、カルバニオンが平面であるかピラミッド構造を維持できない場合はラセミ化が起こるはずであるが、必ずしもそうではない。^[15]^：517–518
フリーラジカル置換反応において、フリーラジカルの形成がキラル炭素で起こる場合、ラセミ化がほぼ常に観察される。^[15]^{: 610}

ラセミ化の速度（L型からL型とD型の混合物へ）は、代謝速度の遅い組織内の生物学的サンプル、法医学的サンプル、地質学的堆積物内の化石の年代を測定する方法として使用されてきました。この技術は、アミノ酸年代測定として知られています。

光学活性の発見

1843年、ルイ・パスツールはブドウ酒に含まれる酒石酸、つまりラセミ酸の光学活性を発見した。彼は偏光を反対方向に回転させる2つのエナンチオマー結晶を分離することに成功した。^[11]

参照

参考文献

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