クエン酸回路

クエン酸回路は、クレブス回路、セント・ジェルジ・クレブス回路、またはTCA 回路（トリカルボン酸回路）^[1]^[2]とも呼ばれ、炭水化物、脂肪、タンパク質、アルコールに由来するアセチル CoAの酸化を通じて栄養素に蓄えられたエネルギーを放出する一連の生化学反応です。放出された化学エネルギーはATPの形で利用できます。クレブス回路は、呼吸する生物（発酵する生物とは対照的）が嫌気呼吸または好気呼吸によってエネルギーを生成するために使用されます。さらに、この回路は特定のアミノ酸の前駆体や、他の多くの反応で使用される還元剤 NADH を提供します。多くの生化学経路にとって中心的な重要性を持つことから、代謝の最も初期の構成要素の 1 つであったと考えられます。^[3]^{[4] 「サイクル」と呼ばれていますが、}代謝物が特定の1つの経路のみに従う必要はなく、クエン酸回路には少なくとも3つの代替セグメントがあることが認識されています。^[5]

この代謝経路の名前は、この一連の反応によって消費され、その後再生されてサイクルを完了するクエン酸（トリカルボン酸、イオン化された形態が生物学的pHで優勢であるため、しばしばクエン酸塩と呼ばれる^{[6] ）に由来しています。このサイクルは酢酸（アセチルCoAの形で）と}水を消費し、NAD ^{+をNADHに還元して二酸化炭素を放出します。クエン酸回路によって生成されたNADHは、}酸化的リン酸化（電子伝達）経路に送られます。これら2つの密接に関連した経路の最終的な結果は、栄養素を酸化してATPの形で使用可能な化学エネルギーを生成することです。

真核細胞では、クエン酸回路はミトコンドリアのマトリックスで起こります。細菌などのミトコンドリアを持たない原核細胞では、クエン酸回路の反応シーケンスは細胞質で行われ、 ATP 生成のためのプロトン勾配はミトコンドリアの内膜ではなく細胞表面 (細胞膜) を横切って行われます。

ピルビン酸分子1個（解糖系から）に対して、クエン酸回路から得られるエネルギー含有化合物の総収量は、NADH3個、FADH21_個、GTP1個である。^[7]

発見

クエン酸回路の構成要素と反応のいくつかは、1930年代にアルベルト・セント＝ジェルジの研究によって確立された。彼は、特に回路の構成要素であるフマル酸に関する発見により、1937年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。 ^[8]彼は、ハトの胸筋を研究することでこの発見をした。この組織は、ラタピエミンサーで分解され、水溶液に放出された後も酸化能力を十分に維持するため、ハトの胸筋は酸化反応の研究に非常に適したものだった。^[9]クエン酸回路自体は、1937年にシェフィールド大学にいたハンス・アドルフ・クレブスとウィリアム・アーサー・ジョンソンによって最終的に特定され、^[10]前者はこの功績により1953年にノーベル生理学・医学賞を受賞し、この回路は「クレブス回路」と呼ばれることもある。^[11]

概要

クエン酸回路は、炭水化物、脂肪、タンパク質の代謝を結びつける代謝経路です。この回路の反応は、アセチルCoAの形の酢酸（2炭素分子）を二酸化炭素と水の各2分子に完全に酸化する8つの酵素によって行われます。糖、脂肪、タンパク質の異化によって、2炭素の有機生成物であるアセチルCoAが生成され、クエン酸回路に入ります。この回路の反応では、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD ⁺）の3当量が還元型NAD（NADH）の3当量に、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）の1当量が FADH ₂の1当量に、グアノシン二リン酸（GDP）と無機リン酸（P _i ）の1当量がグアノシン三リン酸（GTP）の1当量に変換されます。クエン酸回路によって生成されたNADH と FADH _{2 は}、次に酸化リン酸化経路によって使用され、エネルギーが豊富な ATP が生成されます。

アセチル CoA の主な供給源の 1 つは、解糖による糖の分解です。解糖によってピルビン酸が生成され、次にピルビン酸脱水素酵素複合体によって脱炭酸され、次の反応式に従ってアセチル CoA が生成されます。

+ HSCoA + NAD ⁺ →+ NADH + CO ₂

この反応の生成物であるアセチルCoAは、クエン酸回路の出発点です。アセチルCoAは脂肪酸の酸化からも得られます。以下は、この回路の概略図です。

クエン酸回路は、アセチル CoA から2 つの炭素のアセチル基が 4 つの炭素の受容体化合物 (オキサロ酢酸) に転移して、6 つの炭素の化合物 (クエン酸) を形成することから始まります。
その後、クエン酸は一連の化学変換を経て、2つのカルボキシル基をCO ₂として失う。CO ₂として失われた炭素は、アセチルCoAから直接生じたものではなく、オキサロ酢酸であったものに由来する。アセチルCoAによって供与された炭素は、クエン酸回路の最初の回転後にオキサロ酢酸炭素骨格の一部となる。アセチルCoAが供与した炭素がCO ₂として失われるには、クエン酸回路が数回回転する必要がある。しかし、クエン酸回路は同化作用に関与しているため、クエン酸回路の中間体の多くは他の分子の生合成の前駆体としても使用されるため、失われない可能性がある。 ^[12]
サイクルの酸化段階で得られる電子のほとんどはNAD ⁺に転移され、NADHを形成する。クエン酸回路に入るアセチル基ごとに3分子のNADHが生成される。クエン酸回路にはミトコンドリア内での一連の酸化還元反応が含まれる。^{[説明が必要]}^[13]
さらに、コハク酸酸化段階で生成された電子は、まずコハク酸脱水素酵素のFAD補因子に伝達され、FADH ₂に還元され、最終的にはミトコンドリア膜内のユビキノン（Q）に伝達され、複合体IIIレベルの電子伝達鎖の基質であるユビキノール（QH ₂ ）に還元されます。
クエン酸回路で生成されるNADH と FADH ₂ごとに、酸化的リン酸化でそれぞれ 2.5 個と 1.5 個の ATP 分子が生成されます。
各サイクルの終わりには、4 炭素オキサロ酢酸が再生され、サイクルが継続されます。

手順

クエン酸回路には、以下に示すように10の基本的なステップがあります。この回路には、表のステップ0からアセチルCoAの形で新しい炭素が継続的に供給されます。 ^[14]

2 つの炭素原子がCO ₂に酸化され、これらの反応からのエネルギーはGTP (または ATP) を介して他の代謝プロセスに伝達され、NADHおよびQH ₂の電子として伝達されます。クエン酸回路で生成された NADH は、後に酸化され (電子を供与し)、酸化的リン酸化と呼ばれる一種のプロセスでATP 合成を促進します。^[6]FADH ₂は、クエン酸回路と酸化的リン酸化におけるミトコンドリア電子伝達系の両方で機能する酵素であるコハク酸脱水素酵素に共有結合しています。したがって、 FADH _{2 は、コハク酸:ユビキノン酸化還元酵素複合体によって触媒される反応の最終電子受容体であり、}電子伝達系の中間体としても機能する補酵素 Qへの電子の移動を促進します。^[15]

ヒトを含む動物のミトコンドリアには、 GDPからGTPを生成するスクシニルCoA合成酵素と、ADPからATPを生成するスクシニルCoA合成酵素の2つの酵素があります。 ^[16]植物にはATPを生成するタイプ（ADP形成スクシニルCoA合成酵素）があります。^{[14]サイクル内の酵素のいくつかは、}ミトコンドリアマトリックス内の多酵素タンパク質複合体で緩く関連している可能性があります。^[17]

GDP形成スクシニルCoA合成酵素によって形成されたGTPは、ヌクレオシド二リン酸キナーゼによってATPを形成するために利用される可能性がある（触媒反応はGTP + ADP → GDP + ATPである）。^[15]

製品

サイクルの最初のターンの生成物は、GTP (またはATP ) 1 個、NADH 3 個、FADH ₂ 1 個、およびCO ₂ 2 個です。

グルコース分子1個から2個のアセチルCoA分子が生成されるため、グルコース分子1個につき2サイクルが必要となる。したがって、2サイクルの終了時には、生成物はGTP 2個、NADH 6個、FADH 2 ₂個、CO ₂ 4個となる。^[18]

上記の反応は、P _{i が}H ₂ PO ₄⁻イオン、ADP と GDP がそれぞれ ADP ²⁻イオンと GDP ²⁻イオン、ATP と GTP がそれぞれ ATP ^{3− イオン}と GTP ³⁻イオンを表す場合にバランスが取れています。

解糖系、クエン酸回路、酸化的リン酸化においてグルコース1個が完全に酸化された後に得られるATP分子の総数は30～38個と推定される。^[19]

効率

解糖、クエン酸回路、酸化的リン酸化におけるグルコース 1 分子の酸化によるATPの理論上の最大収量は38 である ( NADH 1 モルあたり ATP 3モル当量、FADH ₂ 1 モルあたり ATP 2 と想定)。真核生物では、細胞質で起こる解糖で NADH 2 モル当量と ATP 2 モル当量が生成されます。リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルではなくグリセロールリン酸シャトルを使用して輸送される場合、これら NADH 2 モル当量がミトコンドリアに輸送されると、実質的に ATP 2 モル当量が消費されるため、ATP の正味生成量は 36 に減少します。さらに、ミトコンドリア膜を介したプロトンの漏出やATP 合成酵素/プロトンポンプの滑りによる酸化的リン酸化の非効率性により、NADH およびFADH ₂からの ATP 収量は理論上の最大収量を下回ることがよくあります。^[19]したがって、観測された収率はNADHあたり約2.5ATP、FADH2あたり約1.5ATPに近くなり_、 ATPの総純生産量はさらに約30に減少します。^[20]新たに改訂されたプロトン対ATP比で総ATP収率を評価すると、グルコース分子あたり29.85ATPと推定されます。^[21]

変化

クエン酸回路は一般的に高度に保存されていますが、異なる分類群で見つかった酵素には大きなばらつきがあります^[22]（このページの図は哺乳類の経路バリアントに特有のものであることに注意してください）。

真核生物と原核生物の間にはいくつかの違いがあります。真核生物では、 D-トレオ-イソクエン酸から2-オキソグルタル酸への変換はNAD ⁺依存性EC 1.1.1.41によって触媒されますが、原核生物ではNADP ⁺依存性EC 1.1.1.42が利用されます。^[23]同様に、真核生物では、( S )-リンゴ酸からオキサロ酢酸への変換はNAD ⁺依存性EC 1.1.1.37によって触媒されますが、ほとんどの原核生物ではキノン依存性酵素EC 1.1.5.4が利用されます。^[24]

大きな変動があるステップは、スクシニルCoAからコハク酸への変換です。ほとんどの生物は、EC 6.2.1.5、コハク酸-CoAリガーゼ（ADP形成）を利用します（その名前にもかかわらず、酵素はATP形成の方向の経路で機能します）。哺乳類では、GTP形成酵素、コハク酸-CoAリガーゼ（GDP形成）（EC 6.2.1.4）も機能します。各アイソフォームの利用レベルは組織に依存します。^[25]Acetobacter acetiなどの一部の酢酸生成細菌では、まったく異なる酵素、EC 2.8.3.18、スクシニルCoA：酢酸CoAトランスフェラーゼがこの変換を触媒します。この特殊な酵素は、これらの生物のTCA回路と酢酸代謝を結び付けます。^[26]ヘリコバクター・ピロリなどの細菌は、この変換にさらに別の酵素、スクシニルCoA：アセト酢酸CoAトランスフェラーゼ（EC 2.8.3.5）を使用します。^[27]

2-オキソグルタル酸からスクシニルCoAへの変換という前のステップにも、多少のばらつきがある。ほとんどの生物は、遍在するNAD ⁺依存性2-オキソグルタル酸脱水素酵素を利用するが、一部の細菌はフェレドキシン依存性2-オキソグルタル酸合成酵素（EC 1.2.7.3）を利用する。^[28] 絶対独立栄養細菌やメタン栄養細菌、古細菌などの他の生物は、スクシニルCoAを完全に迂回し、EC 4.1.1.71（2-オキソグルタル酸脱炭酸酵素）とEC 1.2.1.79（スクシニル-セミアルデヒド脱水素酵素）を使用して、2-オキソグルタル酸をスクシニルセミアルデヒドを経由してスクシネートに変換する。^[29]

がんでは、腫瘍細胞の増殖を確実にするために大幅な代謝異常が起こり、その結果、腫瘍形成を促進する代謝物が蓄積することがあり、オンコ代謝物と呼ばれています。^[30]最もよく特徴付けられているオンコ代謝物の1つに、イソクエン酸脱水素酵素（IDH）のヘテロ接合性機能獲得型変異（具体的にはネオモルフィック変異）によって生成される2-ヒドロキシグルタル酸があります（IDHは通常の状況下ではイソクエン酸からオキサロコハク酸への酸化を触媒し、次に前述のように自発的に脱炭酸して α-ケトグルタル酸になります。この場合、 NADPHを介してα-ケトグルタル酸が形成された後に、追加の還元段階が起こり、2-ヒドロキシグルタル酸が生成されます）。そのため、IDHはがん遺伝子であると考えられています。生理学的条件下では、2-ヒドロキシグルタル酸は、エラーとしていくつかの代謝経路のマイナー産物ですが、ヒドロキシグルタル酸脱水素酵素（L2HGDHおよびD2HGDH）を介してα-ケトグルタル酸に容易に変換されます^[31]が、哺乳類細胞での生理学的役割は知られていません。注目すべきことに、癌では、2-ヒドロキシグルタル酸はおそらく最終代謝物であり、大腸癌細胞株の同位体標識実験では、α-ケトグルタル酸への再変換が測定できないほど低いことが示されている。^{[32]癌では、2-ヒドロキシグルタル酸は、α-ケトグルタル酸依存性}ジオキシゲナーゼにおけるα-ケトグルタル酸を介した反応を促進する多くの酵素の競合的阻害剤として機能します。この変異は、細胞の代謝にいくつかの重要な変化をもたらします。まず、NADPH触媒還元が余分に起こるため、細胞内のNADPH貯蔵量の枯渇に寄与し、細胞が利用できるα-ケトグルタル酸のレベルも低下する可能性がある。特に、NADPHは高度に区画化されており、細胞内の細胞小器官間を自由に拡散できないため、NADPHの枯渇は問題となる。NADPHは主に細胞質内のペントースリン酸経路を介して生成される。NADPHは GSHの生成に必要な補因子であるため、 NADPHの枯渇は細胞内の酸化ストレスの増加をもたらし、この酸化ストレスはDNA損傷を引き起こす可能性がある。ヒストンリジン脱メチル化酵素の機能を通じて、遺伝的およびエピジェネティックなレベルでも変化が生じる。 (KDM) と10-11 転座(TET) 酵素。通常、TET は5-メチルシトシンを水酸化して脱メチル化を促します。しかし、α-ケトグルタル酸がなければこれはできず、細胞の DNA が過剰にメチル化され、上皮間葉転換 (EMT)を促進し、細胞分化を阻害します。同様の現象が、ε-アミノメチル基で脱メチル化を行うために水酸化を必要とする KDM の Jumonji C ファミリーでも観察されています。^{[33]さらに、プロリル水酸化酵素が反応を触媒できないため}、低酸素誘導因子 αが安定化します。これは、後者の分解を促進するために必要です (低酸素状態では水酸化に適切な基質がないため)。その結果、癌細胞に擬似低酸素表現型が生じ、血管新生、代謝再プログラミング、細胞増殖、移動が促進されます。^[要出典]

規制

代謝産物によるアロステリック調節。クエン酸回路の調節は、主に生成物阻害と基質の利用可能性によって決定されます。回路が制御されないまま実行されると、NADH や ATP などの還元型補酵素の過剰生成で大量の代謝エネルギーが浪費される可能性があります。回路の最終的な主要基質は ADP であり、これは ATP に変換されます。ADP の量が減少すると前駆体 NADH が蓄積し、今度は多くの酵素を阻害する可能性があります。コハク酸脱水素酵素を除くクエン酸回路のすべての脱水素酵素の生成物である NADH は、ピルビン酸脱水素酵素、イソクエン酸脱水素酵素、α-ケトグルタル酸脱水素酵素、およびクエン酸合成酵素を阻害します。アセチル CoA はピルビン酸脱水素酵素を阻害し、スクシニル CoA はα-ケトグルタル酸脱水素酵素とクエン酸合成酵素を阻害します。 TCA酵素を用いて試験管内で試験したところ、ATPはクエン酸合成酵素とα-ケトグルタル酸脱水素酵素を阻害するが、生体内ではATPレベルは安静時と激しい運動時で10%以上変化しない。濃度変化が10%未満のアロステリックエフェクターからの反応速度の大きな変化を説明できるアロステリックメカニズムは知られていない。^[6]

クエン酸は、ピルビン酸の前駆体であるフルクトース1,6-ビスリン酸の形成を触媒する解糖系に関与する酵素であるホスホフルクトキナーゼを阻害するため、フィードバック阻害に使用されます。これにより、クエン酸が蓄積し、酵素の基質が減少したときに、一定した高い流量が防止されます。^[34]

カルシウムによる調節。カルシウムはクエン酸回路の調節因子としても使用される。ミトコンドリアマトリックス中のカルシウム濃度は、細胞活性化中に数十マイクロモルレベルに達することがある。^{[35]カルシウムは}ピルビン酸脱水素酵素ホスファターゼを活性化し、ピルビン酸脱水素酵素複合体を活性化する。カルシウムはまた、イソクエン酸脱水素酵素とα-ケトグルタル酸脱水素酵素も活性化する。^[36]これにより、回路の多くのステップの反応速度が上昇し、経路全体のフラックスが増加する。^[要出典]

転写調節。クエン酸回路の中間体と低酸素誘導因子（HIF）の調節には関連がある。HIFは酸素恒常性の調節に役割を果たし、血管新生、血管リモデリング、グルコース利用、鉄輸送、アポトーシスを標的とする転写因子である。HIFは恒常的に合成され、 2つの重要なプロリン残基のうち少なくとも1つが水酸化されると、フォン・ヒッペル・リンドウE3ユビキチンリガーゼ複合体との相互作用が仲介され、急速な分解の標的となる。この反応はプロリル4-ヒドロキシラーゼによって触媒される。フマル酸とコハク酸はプロリルヒドロキシラーゼの強力な阻害剤であることが確認されており、HIFの安定化につながる。^[37]

クエン酸回路に収束する主要な代謝経路

いくつかの異化経路はクエン酸回路に収束する。これらの反応のほとんどはクエン酸回路に中間体を追加するため、ギリシャ語で「満たす」という意味を持つアナプレロティック反応と呼ばれる。これらは回路が運ぶことができるアセチルCoAの量を増加させ、それが制限要因である場合にミトコンドリアの呼吸能力を高める。回路から中間体を除去するプロセスは「カタプレロティック」反応と呼ばれる。^[38]

このセクションと次のセクションでは、クエン酸回路の中間体は他の基質や最終生成物と区別するために 斜体で示されています。

解糖系で生成されたピルビン酸分子は、ミトコンドリア内膜を通過してマトリックスに能動的に輸送される。ここで、ピルビン酸分子は酸化され、補酵素Aと結合して、通常のサイクルと同様に_CO2、アセチルCoA、NADHを形成する。 ^[39]

しかし、ピルビン酸がピルビン酸カルボキシラーゼによってカルボキシル化されてオキサロ酢酸が形成される可能性もあります。この後者の反応はクエン酸回路のオキサロ酢酸の量を「補充」するため、補充反応となり、活動によって組織のエネルギー需要（筋肉など）が突然増加したときに、アセチルCoAを代謝する回路の能力が増加します。^[40]

クエン酸回路では、すべての中間体（クエン酸、イソクエン酸、α-ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸など）が、回路の各段階で再生される。したがって、これらの中間体のいずれかをミトコンドリアに追加すると、その追加量が回路内に保持され、1つが他の中間体に変換されるにつれて他のすべての中間体が増える。したがって、これらの中間体のいずれかを回路に追加すると補充効果があり、除去するとカタプレロティック効果があります。これらの補充反応とカタプレロティック反応は、回路の過程で、アセチルCoAと結合してクエン酸を形成するために利用できるオキサロ酢酸の量を増減します。これにより、ミトコンドリアによるATP生成速度が増減し、したがって細胞へのATPの利用可能性が増減します。^[40]

一方、ピルビン酸の酸化、または脂肪酸のベータ酸化から得られるアセチルCoAは、クエン酸回路に入る唯一の燃料です。回路の各サイクルで、ミトコンドリアマトリックスに存在するオキサロ酢酸分子1つにつきアセチルCoA分子1つが消費され、再生されることはありません。アセチルCoAの酢酸部分の酸化によって_CO2と水が生成され、こうして放出されたエネルギーがATPの形で捕捉されます。^[40]ベータ酸化の3つのステップは、TCA回路でコハク酸からオキサロ酢酸が生成されるときに発生するステップに似ています。アシルCoAはトランスエノイルCoAに酸化され、FADはFADH₂に還元されます。これは、コハク酸からフマル酸への酸化に似ています。続いて、トランス-エノイルCoAは二重結合を介して水和されてβ-ヒドロキシアシルCoAになります。これはフマル酸が水和されてリンゴ酸になるのと同じです。最後に、β-ヒドロキシアシルCoAはβ-ケトアシルCoAに酸化され、NAD+はNADHに還元されます。これはリンゴ酸がオキサロ酢酸に酸化されるのと同じプロセスに従います。^[41]

肝臓では、細胞質ピルビン酸のカルボキシル化によるミトコンドリア内オキサロ酢酸への変化は、乳酸と脱アミノ化アラニンをグルコースに変換する糖新生経路の初期段階であり、 ^[39]^[40]血中のグルカゴンやエピネフリンの濃度が高いことの影響下にある。 ^{[40]ここで、ミトコンドリアへの}オキサロ酢酸の添加は、純粋な補充効果をもたらさない。なぜなら、別のクエン酸回路中間体（リンゴ酸）は、ミトコンドリアから直ちに除去されて細胞質オキサロ酢酸に変換され、最終的にグルコースに変換されるからである。これは、解糖系のほぼ逆のプロセスである。^[40]

タンパク質異化作用では、タンパク質はプロテアーゼによって構成アミノ酸に分解されます。その炭素骨格（すなわち脱アミノ化アミノ酸）は、中間体（例えば、グルタミン酸またはグルタミンから誘導されるα-ケトグルタル酸）としてクエン酸回路に入り、回路に補充効果をもたらすか、または、ロイシン、イソロイシン、リジン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびチロシンの場合には、アセチルCoAに変換され、燃焼してCO2と水になる_か、ケトン体の形成に使用されます。ケトン体も、生成された肝臓以外の組織でのみ燃焼されるか、尿または呼吸によって排泄されます。^[40]これらの後者のアミノ酸は「ケトン生成」アミノ酸と呼ばれ、一方、中間体としてクエン酸回路に入るものは、ミトコンドリアから輸送されて細胞質のオキサロ酢酸に変換され、最終的にはグルコースに変換されるリンゴ酸を介して糖新生経路に入ることによってのみ、カタプレロティックに除去される。これらはいわゆる「糖生成」アミノ酸である。脱アミノ化されたアラニン、システイン、グリシン、セリン、およびトレオニンはピルビン酸に変換され、その結果、オキサロ酢酸（アナプレロティック反応）としてクエン酸回路に入るか、アセチルCoAとして_CO2と水として処分される。^[40]

脂肪分解では、トリグリセリドが加水分解されて脂肪酸とグリセロールに分解されます。肝臓では、グリセロールは糖新生によってジヒドロキシアセトンリン酸とグリセルアルデヒド-3-リン酸を経てグルコースに変換されます。骨格筋では、グリセロールは解糖に使用され、グリセロールはグリセロール-3-リン酸に変換され、次にジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）に変換され、さらにグリセロールアルデヒド-3-リン酸に変換されます。^[42]

多くの組織、特に心臓と骨格筋組織では、脂肪酸はベータ酸化と呼ばれるプロセスによって分解され、ミトコンドリアアセチルCoAが生成され、クエン酸回路で使用されます。奇数のメチレン結合を持つ脂肪酸のベータ酸化によりプロピオニルCoAが生成され、これがスクシニルCoAに変換されて補充中間体としてクエン酸回路に供給されます。^[43]

解糖系によるグルコース 1 分子 (6 炭素) の完全分解、2 分子のアセチル CoAの形成、クエン酸回路でのそれらの異化、および酸化的リン酸化によって得られる総エネルギーは、真核生物では約 30 個のATP 分子に相当します。脂肪酸鎖の 6 炭素セグメントのベータ酸化と、その結果生じる 3 分子のアセチル CoAの酸化から得られる ATP 分子の数は40です。^[^{出典が必要}^]

クエン酸回路中間体は生合成プロセスの基質として機能する

このサブ見出しでは、前のサブ見出しと同様に、TCA 中間体は斜体で識別されます。

クエン酸回路の中間体のいくつかは、回路に重大なカタプレロティック効果をもたらす重要な化合物の合成に使用されます。^[40] アセチルCoAはミトコンドリアの外に輸送できません。細胞質のアセチルCoAを得るために、クエン酸がクエン酸回路から取り除かれ、ミトコンドリア内膜を通過して細胞質に運ばれます。そこで、ATPクエン酸リアーゼによってアセチルCoAとオキサロ酢酸に切断されます。オキサロ酢酸はリンゴ酸としてミトコンドリアに戻されます（その後、オキサロ酢酸に戻って、より多くのアセチルCoAをミトコンドリアの外に移します）。 ^[44]細胞質のアセチルCoAは、脂肪酸の合成とコレステロールの生成に使用されます。コレステロールは、次に、ステロイドホルモン、胆汁酸塩、ビタミンDの合成に使用できます。^[39]^[40]

多くの非必須アミノ酸の炭素骨格は、クエン酸回路の中間体から作られる。それらをアミノ酸に変えるには、クエン酸回路の中間体から形成されたαケト酸は、ピリドキサールリン酸が補因子となるアミノ基転移反応でグルタミン酸からアミノ基を獲得する必要がある。この反応で、グルタミン酸はクエン酸回路の中間体であるαケトグルタル酸に変換される。アミノ酸合成のための炭素骨格を提供できる中間体は、アスパラギン酸とアスパラギンを形成するオキサロ酢酸と、グルタミン、プロリン、アルギニンを形成するαケトグルタル酸である。^[39]^[40]

これらのアミノ酸のうち、アスパラギン酸とグルタミンは、他の供給源からの炭素原子と窒素原子とともに、DNAやRNA、ATP、AMP、GTP、NAD、FAD、CoAの塩基として使用されるプリンを形成するために使用されます。^[40]

ピリミジンはアスパラギン酸（オキサロ酢酸由来）から部分的に組み立てられる。ピリミジン、チミン、シトシン、ウラシルはDNAとRNA中のプリン塩基の相補塩基を形成し、CTP、UMP、UDP、UTPの成分でもある。^[40]

ポルフィリンの炭素原子の大部分はクエン酸回路の中間体であるスクシニルCoAに由来する。これらの分子はヘモグロビン、ミオグロビン、様々なシトクロムなどのヘムタンパク質の重要な構成要素である。^[40]

糖新生の間、ミトコンドリアのオキサロ酢酸はリンゴ酸に還元され、その後ミトコンドリアから輸送され、細胞質で再びオキサロ酢酸に酸化される。細胞質のオキサロ酢酸はその後、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼによってホスホエノールピルビン酸に脱炭酸される。これは、肝臓と腎臓によるほぼすべての糖新生前駆体（糖原性アミノ酸や乳酸など）のグルコースへの変換における律速段階である。^[39]^[40]

クエン酸回路は異化と同化の両方のプロセスに関与しているため、両性経路として知られています。Evan MWDuo 以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 ^{[§ 1]}

^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "TCACycle_WP78" で編集できます。

グルコースは循環する乳酸を介してTCA回路に供給されます

乳酸の代謝的役割は、組織、 DPH細胞症などのミトコンドリア細胞障害、および腫瘍学の科学分野（腫瘍）の燃料としてよく知られています。古典的なコリ回路では、筋肉が乳酸を生成し、それが肝臓に取り込まれて糖新生が行われます。新しい研究では、乳酸がTCA回路の炭素源として使用できることが示唆されています。 ^[45]

進化

クエン酸回路の構成要素は嫌気性細菌に由来し、TCA回路自体は複数回進化した可能性があると考えられています。^{[46]生物の誕生よりも古い可能性さえあります。基質は過}硫酸ラジカルの存在下でほとんどの反応を自発的に行うようです。 ^[47] 理論的には、TCA回路の代替手段はいくつか存在しますが、TCA回路が最も効率的であると思われます。複数のTCA代替手段が独立して進化していた場合、それらはすべてTCA回路に収束したようです。^[48]^[49]

参照

参考文献

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外部リンク

Scholia には、TCA 回路 (別名クレブス回路またはクエン酸回路) のプロファイルがあります (Q27436670)。

スミス大学のクエン酸回路のアニメーション
MetaCycのクエン酸回路バリアント
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metpath: クエン酸回路のインタラクティブな表現

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