パラクリンシグナル伝達

線維芽細胞増殖因子とその受容体を介したパラクリンシグナル伝達は、受容体チロシン経路を利用する。このシグナル伝達経路は、ショウジョウバエの眼やヒトの癌を用いて高度に研究されてきた。 ^{[ 7 ]}

FGFがFGFRに結合すると、アイドルキナーゼがリン酸化され、RTK経路が活性化されます。この経路は、リガンドが特定の受容体に結合する細胞膜表面から始まります。RTKに結合するリガンドには、線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、血小板由来増殖因子、幹細胞因子などがあります。^{[ 7 ]} これにより、膜貫通型受容体が別のRTK受容体と二量体化し、ホモ二量体化した受容体の自己リン酸化とそれに続く構造変化が起こります。この構造変化により、各RTKのチロシン残基上の休止状態のキナーゼが活性化されます。受容体は細胞外環境から脂質二重層を貫通して細胞質まで膜を横断しているため、受容体とリガンドの結合は受容体の細胞質ドメインのトランスリン酸化も引き起こします。^{[ 8 ]}

アダプタータンパク質（SOSなど）は、受容体上のリン酸化チロシンを認識する。このタンパク質は、RTKを中間タンパク質（GNRPなど）に接続する架け橋として機能し、細胞内シグナル伝達カスケードを開始する。次に、中間タンパク質はGDP結合Rasを活性化GTP結合Rasに刺激する。GAPは最終的にRasを不活性状態に戻す。Rasの活性化は、Rasの下流にある3つのシグナル伝達経路、すなわちRas→Raf→MAPキナーゼ経路、PI3キナーゼ経路、およびRal経路を開始する可能性がある。各経路は、核内に入って遺伝子発現を変化させる転写因子の活性化につながる。^{[ 9 ]}

RTK経路に加えて、線維芽細胞増殖因子はJAK-STATシグナル伝達経路も活性化することができます。Jak-STAT受容体は、共有結合したチロシンキナーゼドメインを持つ代わりに、Jak（ヤヌスキナーゼ）クラスのチロシンキナーゼと非共有結合複合体を形成します。これらの受容体は、エリスロポエチン（赤血球生成に重要）、トロンボポエチン（血小板形成に重要）、およびインターフェロン（免疫細胞機能の媒介に重要）に結合します。^{[ 13 ]}

リガンド結合後のサイトカイン受容体の二量体化後、JAKは互いにトランスリン酸化します。生成されたホスホチロシンはSTATタンパク質を引き寄せます。STATタンパク質は二量体化して核内に入り、転写因子として遺伝子発現を変化させます。^{[ 13 ]}特に、STATはmycなどの細胞増殖と生存を助ける遺伝子を転写します。^{[ 14 ]}

JAKまたはSTAT遺伝子の一部をノックアウトした後のマウスの表現型と生存率：^{[ 15 ]}

ヘッジホッグタンパク質ファミリーのメンバーは、膜貫通型受容体「パッチド」に結合することで作用します。この受容体は「スムースンド」タンパク質に結合しており、このスムースンドを介してヘッジホッグシグナルが伝達されます。ヘッジホッグが存在しない場合、パッチド受容体はスムースンドの作用を阻害します。スムースンドの阻害により、微小管に結合したCubitus interruptus（Ci）、Fused、およびCosタンパク質複合体は無傷のままになります。この構造では、Ciタンパク質が切断され、タンパク質の一部が核内に入り、転写抑制因子として作用します。ヘッジホッグが存在する場合、パッチドはもはやスムースンドを阻害しません。すると、活性化されたスムースンドタンパク質はPKAとSlimbを阻害し、Ciタンパク質が切断されなくなります。この無傷のCiタンパク質は核内に入り、CPBタンパク質と結合して転写活性化因子として作用し、ヘッジホッグ応答遺伝子の発現を誘導します。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

ヘッジホッグシグナル伝達経路は、ほとんどの動物の正常な発生過程における適切な組織パターン形成と方向付けに不可欠です。ヘッジホッグタンパク質は、特定の細胞では細胞増殖を、他の細胞では分化を誘導します。ヘッジホッグ経路の異常な活性化は、いくつかの種類の癌、特に基底細胞癌に関与していることが示唆されています。このヘッジホッグタンパク質の制御されない活性化は、リガンド非依存性のシグナル伝達経路の変異、またはリガンド依存性のヘッジホッグタンパク質の過剰発現を引き起こす変異によって引き起こされる可能性があります。さらに、治療によって誘導されるヘッジホッグ経路の活性化は、アンドロゲン除去療法後の前立腺癌腫瘍の進行に必要であることが示されています。^{[ 25 ]}ヘッジホッグシグナル伝達経路とヒト癌とのこの関連性は、そのような癌の治療としての治療的介入の可能性を示唆している可能性があります。ヘッジホッグシグナル伝達経路は、幹細胞集団の正常な制御にも関与しており、正常な成長と損傷した臓器の再生に必要です。これは、ヘッジホッグ経路を介した腫瘍形成の別の可能性のある経路を提供するかもしれない。 ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

標準的な経路では、Wntタンパク質はFrizzledファミリータンパク質の膜貫通型受容体に結合します。WntがFrizzledタンパク質に結合すると、 Dishevelledタンパク質が活性化されます。活性化されたDishevelledタンパク質は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3（GSK3）酵素の活性を阻害します。通常、活性なGSK3はβ-カテニンがAPCタンパク質から解離するのを防ぎ、その結果β-カテニンが分解されます。このようにGSK3が阻害されると、β-カテニンはAPCから解離し、蓄積して核へと移動します。核内では、β-カテニンはLef/Tcf転写因子と結合します。Lef/Tcf転写因子は、すでにDNA上で抑制因子として働き、結合した遺伝子の転写を阻害します。 β-カテニンがLef/Tcfに結合すると転写活性化因子として働き、Wnt応答遺伝子の転写を活性化する。^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

非カノニカルWnt経路は、 β-カテニンを介さないWntのシグナル伝達経路を提供する。非カノニカル経路では、Wntはアクチンおよび微小管細胞骨格、ならびに遺伝子転写に影響を与える。

非正統的な平面細胞極性（PCP）経路

非カノニカル PCP 経路は、細胞の形態、分裂、および運動を調節します。ここでも Wnt タンパク質は Frizzled に結合して活性化し、Frizzled はPrickle タンパク質と膜貫通 Stbm タンパク質を介して細胞膜に繋がれた Dishevelled タンパク質を活性化します。活性化された Dishevelled は、Dishevelled 関連形態形成活性化因子1 (Daam1) およびRac タンパク質を介して RhoA GTPaseを活性化します。活性化された RhoA は、Roh 関連キナーゼ (ROCK) を活性化して細胞骨格の変化を誘導し、遺伝子転写に直接影響を与えることができます。活性化された Rac は、JNK の活性化を介して細胞骨格の変化を直接誘導し、遺伝子転写に影響を与えることができます。^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

非正統的なWnt/Ca2 ⁺経路

非カノニカル Wnt/Ca ²⁺経路は細胞内カルシウム濃度を調節します。ここでも Wnt は Frizzled に結合して活性化します。ただしこの場合、活性化された Frizzled は、共役 G タンパク質を引き起こしてホスホリパーゼ(PLC) を活性化し、PIP ₂と相互作用してDAG と IP ₃に分解します。IP _{3 は}小胞体上の受容体に結合して細胞内カルシウム貯蔵を放出し、カルシウム依存性遺伝子発現を誘導することができます。^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

Wntシグナル伝達経路は、正常な発生や胚発生における細胞間シグナル伝達において重要であり、成体組織の維持にも必要であるため、Wntシグナル伝達経路の障害がヒトの変性疾患や癌を促進する理由を理解することは難しくない。

Wntシグナル伝達経路は複雑で、多くの異なる要素が関与しており、そのため調節異常の標的となるものも多数存在する。Wntシグナル伝達経路の構成的活性化を引き起こす変異は、腫瘍形成や癌につながる。Wnt経路の異常な活性化は、細胞増殖の増加につながる可能性がある。現在の研究は、Wntシグナル伝達経路が幹細胞の増殖と自己複製の選択を制御する作用に焦点を当てている。幹細胞の制御と維持におけるWntシグナル伝達のこの作用は、異常なWntシグナル伝達を示す癌の治療法となる可能性がある。^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}

TGF -β経路は、発生中の胚や成体の生物において、細胞増殖、分化、アポトーシス、恒常性など、多くの細胞プロセスを調節します。ヒトや他の哺乳類には、5種類のII型受容体と7種類のI型受容体があります。これらの受容体は、細胞質キナーゼドメインが弱いチロシンキナーゼ活性と強いセリン/スレオニンキナーゼ活性を持つため、「二重特異性キナーゼ」として知られています。^{[ 39 ]} TGF-βスーパーファミリーのリガンドがII型受容体に結合すると、I型受容体をリクルートし、その「GS」ボックスのセリンまたはスレオニン残基をリン酸化することによって活性化します。^{[ 40 ]}これにより、SMADタンパク質をリン酸化できる活性化複合体が形成されます。

SMADには3つの種類があります。

1. 受容体制御型SMAD（R-SMAD）
2. 共通メディエーターSMAD（Co-SMAD）
3. 阻害性SMAD（I-SMAD）

各クラスのSMADの例：^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

TGF-βスーパーファミリーは、転写因子として機能するSMADファミリーのメンバーを活性化します。具体的には、II型受容体によって活性化されたI型受容体がR-SMADをリン酸化し、リン酸化されたR-SMADは共SMADであるSMAD4に結合します。R-SMAD/共SMAD複合体はインポーチンと複合体を形成して核内に入り、そこで転写因子として働き、標的遺伝子の発現を上方制御または下方制御します。

特定のTGF-βリガンドは、SMAD2/3またはSMAD1/5 R-SMADのいずれかを活性化します。たとえば、アクチビン、Nodal、またはTGF-βリガンドが受容体に結合すると、リン酸化された受容体複合体はリン酸化を介してSMAD2とSMAD3を活性化できます。しかし、BMPリガンドが受容体に結合すると、リン酸化された受容体複合体はSMAD1とSMAD5を活性化します。その後、Smad2/3またはSmad1/5複合体はSMAD4と二量体複合体を形成し、転写因子になります。この経路には多くのR-SMADが関与していますが、co-SMADはSMAD4のみです。^{[ 44 ]}

非Smadシグナル伝達タンパク質は、3つの方法でTGF-β経路の応答に寄与します。第一に、非Smadシグナル伝達経路はSmadをリン酸化します。第二に、Smadはキナーゼなどの他のシグナル伝達タンパク質と直接通信することにより、他の経路に直接シグナルを送ります。最後に、TGF-β受容体は非Smadタンパク質を直接リン酸化します。^{[ 45 ]}