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分子生物学
の分野では、cAMP依存性経路（アデニル酸シクラーゼ経路とも呼ばれる）は、細胞間コミュニケーションに用いられるGタンパク質共役受容体誘導シグナル伝達カスケードである。[1]
発見
cAMPは1950年代半ばにアール・サザーランドとテッド・ラルによって発見されました。cAMPはCa2 +とともに二次メッセンジャーと考えられています。サザーランドは、二次メッセンジャーとしてcAMPを必要とするグリコーゲン分解におけるエピネフリンの作用機序の発見により、1971年にノーベル賞を受賞しました。[2]
機構
G タンパク質共役受容体(GPCR) は、さまざまな細胞外刺激に反応する膜貫通タンパク質の大きなファミリーです。各 GPCR は、小分子カテコールアミン、脂質、神経伝達物質から大きなタンパク質ホルモンまで、さまざまなサイズの特定のリガンド刺激に結合して活性化されます。 [3] GPCR が細胞外リガンドによって活性化されると、受容体の構造変化が誘導され、それが結合した細胞内ヘテロ三量体 G タンパク質複合体に伝達されます。刺激を受けた G タンパク質複合体のG sアルファサブユニットは、 GDP をGTPに交換し、複合体から放出されます。[4]
cAMP依存性経路では、活性化されたGsαサブユニットがアデニル酸シクラーゼと呼ばれる酵素に結合して活性化し、ATPから環状アデノシン一リン酸（cAMP）への変換を触媒する。[5]セカンドメッセンジャーcAMP の濃度の上昇は、
- 環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル[6]
- cAMPによって活性化されるタンパク質交換（EPAC）[7]、例えばRAPGEF3
- ポパイドメイン含有タンパク質（Popdc）[8]
- プロテインキナーゼA（PKA）と呼ばれる酵素。 [9]
PKA酵素はcAMPが存在する場合にのみ活性化されるため、cAMP依存性酵素としても知られています。PKAが活性化されると、次のような他の多くのタンパク質をリン酸化します。 [10]
GPCRとその最終分子標的との間のcAMP依存性経路を介したシグナル伝達の特異性は、GPCR、アデニル酸シクラーゼ、およびエフェクタータンパク質を含む多タンパク質複合体の形成によって達成される可能性がある。[12]
重要性
ヒトでは、cAMPは最初に発見された数少ないキナーゼの1つであるタンパク質キナーゼA（PKA、 cAMP依存性タンパク質キナーゼ）を活性化することによって作用します。PKAには4つのサブユニットがあり、2つは触媒サブユニット、2つは調節サブユニットです。cAMPは調節サブユニットに結合します。 [13]これにより、調節サブユニットは触媒サブユニットから分離されます。触媒サブユニットは核内に入り込み、転写に影響を与えます。さらなる効果は主にcAMP依存性タンパク質キナーゼに依存し、細胞の種類によって異なります。
cAMP依存性経路は、多くの生物や生命活動に必要です。cAMPは、心拍数の増加、コルチゾール分泌、グリコーゲンと脂肪の分解など、さまざまな細胞反応を媒介します。cAMPは、脳の記憶の維持、心臓の弛緩、腎臓の水分吸収に不可欠です。[14] この経路は、酵素を活性化し、遺伝子発現を調節することができます。既存の酵素の活性化ははるかに速いプロセスですが、遺伝子発現の調節ははるかに長く、数時間かかることがあります。cAMP経路は、cAMPの機能喪失（阻害）と機能獲得（増加）を通じて研究されています。
cAMP 依存性経路が制御されない場合、最終的には過剰増殖につながり、癌の発生や進行に寄与する可能性があります。
アクティベーション
活性化された GPCR は、結合した G タンパク質複合体の構造変化を引き起こし、その結果、G sアルファ サブユニットは GDP を GTP に交換し、ベータ サブユニットおよびガンマ サブユニットから分離します。次に、G sアルファ サブユニットはアデニル酸シクラーゼを活性化し、ATP を cAMP にすばやく変換します。これにより、cAMP 依存性経路が活性化されます。この経路は、下流でアデニル酸シクラーゼまたは PKA を直接活性化することによっても活性化できます。
cAMP 経路を活性化する分子には以下のものがあります。
- コレラ毒素- cAMPレベルを上昇させる
- フォルスコリン-アデニル酸シクラーゼを活性化するジテルペン天然物
- カフェインとテオフィリンはcAMP を分解する cAMP ホスホジエステラーゼを阻害し、その結果、通常よりも高いレベルの cAMP が得られます。
- ブクラデシン（ジブチリル cAMP、db cAMP） - ホスホジエステラーゼ阻害剤でもある
- 百日咳毒素は、GiをGDP（不活性）型に阻害することでcAMPレベルを増加させます。これによりアデニル酸シクラーゼ活性が増加し、cAMPレベルが上昇し、インスリンの増加と低血糖につながる可能性があります。
無効化
Gsアルファサブユニットは、GTP から GDP への加水分解をゆっくりと触媒し、その結果 Gs タンパク質が不活性化され、cAMP経路が遮断されます。この経路は、下流でアデニル酸シクラーゼを直接阻害するか、PKA によってリン酸化されるタンパク質を脱リン酸化することによっても不活性化される可能性があります。
cAMP 経路を阻害する分子には以下のものがあります。
- cAMPホスホジエステラーゼはホスホジエステル結合を切断してcAMPをAMPに変換し、cAMPレベルを低下させます。
- G iタンパク質は、アデニル酸シクラーゼを阻害して cAMP レベルを低下させる G タンパク質です。
[15]
参考文献
- ^ ブルース・アルバーツ、アレクサンダー・ジョンソン、ジュリアン・ルイス、マーティン・ラフ、デニス・ブレイ、カレン・ホプキン、キース・ロバーツ、ピーター・ウォルター (2004)。エッセンシャル・セル・バイオロジー(第 2 版)。ニューヨーク: ガーランド・サイエンス。ISBN 978-0-8153-3480-4。
- ^ Hofer, Aldebaran M.; Lefkimmiatis, Konstantinos ( 2007 年 10 月 1 日)。「細胞外カルシウムと cAMP: セカンドメッセンジャーは「サードメッセンジャー」か?」生理学22 (5): 320–327. doi :10.1152/physiol.00019.2007. ISSN 1548-9213. PMID 17928545.
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