エピスタシス

2 つの突然変異は、二重突然変異の効果が単一突然変異の「効果の合計」である場合に、純粋に相加的であると考えられます。これは、たとえば異なる代謝経路を介して作用することによって、遺伝子が互いに相互作用しない場合に発生します。簡単に言えば、相加的形質は遺伝学の歴史の初期に研究されましたが、それらは比較的まれであり、ほとんどの遺伝子は少なくともある程度のエピスタシス相互作用を示します。^{[ 25 ] [ 26 ]}

「効果の合計」は主観的な用語であり、研究対象形質の突然変異が加法的に作用するか乗法的に作用するかによって決まることに注意してください。研究対象形質の定義が変われば、同じ突然変異でもどちらの方向にも作用する可能性があります。たとえば、マルサス的選択係数とライト的選択係数はどちらも突然変異の適応度効果を定量化しますが、ライト的適応度では乗法的に作用する突然変異は、マルサス的適応度では加法的に作用します（マルサス的適応度はライト的適応度の対数であるため）。^{[ 27 ] [ 28 ]}

二重突然変異が、2 つの単一突然変異の影響から予想されるよりも適応度の高い表現型を示す場合、それは正のエピスタシスと呼ばれます。有益な突然変異間の正のエピスタシスは、予想よりも大きな機能改善をもたらします。^{[ 18 ] [ 19 ]}有害な突然変異間の正のエピスタシスは、負の影響から保護し、適応度の低下を少なくします。^{[ 21 ]}

逆に、2 つの突然変異が一緒に作用して、単独の場合の効果から予想されるよりも適応度が低い表現型をもたらす場合、それは負のエピスタシスと呼ばれます。^{[ 29 ] [ 30 ]}有益な突然変異間の負のエピスタシスは、予想よりも小さい適応度の向上をもたらしますが、有害な突然変異間の負のエピスタシスは、相加的よりも大きな適応度の低下をもたらします。^{[ 20 ]}

独立して、2 つの突然変異が単独で及ぼす影響よりも適応度への影響が劇的に大きい場合、それは相乗的エピスタシスと呼ばれます。反対に、二重変異体と野生型との適応度の差が、2 つの単一突然変異の影響から予想されるよりも小さい場合、それは拮抗的エピスタシスと呼ばれます。^{[ 23 ]}したがって、有害な突然変異の場合、負のエピスタシスも相乗的であり、正のエピスタシスは拮抗的です。逆に、有利な突然変異の場合、正のエピスタシスは相乗的であり、負のエピスタシスは拮抗的です。

遺伝子強化という用語は、二重（有害）突然変異体が単一突然変異体の相加効果よりも深刻な表現型を示す場合に用いられることがある。強い正のエピスタシスは、創造論者によって還元不可能な複雑性と呼ばれることがある（ただし、ほとんどの例は誤って認識されている）。

符号エピスタシス^{[ 31 ]}は、ある突然変異が他の突然変異が存在する場合に反対の効果をもたらす場合に発生します。たとえば、感覚器官が揃っていない状態では、大きくて複雑な脳はエネルギーの無駄遣いですが、感覚器官は、情報をより良く処理できる大きくて複雑な脳によって、より有用になります。符号エピスタシスがないと、適応度地形は滑らかになります（富士山地形とも呼ばれます）。これは、最適な遺伝子型に向かうすべての突然変異ステップが単調に適応的になるためです。^{[ 32 ]}

最も極端な場合、相互符号エピスタシス^{[ 33 ]}は、2つの有害な遺伝子が一緒に存在すると有益になるときに発生します。たとえば、毒素を単独で生成すると細菌を殺すことができますが、毒素排出体を単独で生成するとエネルギーを浪費する可能性がありますが、両方を生成すると競合する生物を殺すことで適応度を向上させることができます。適応度ランドスケープに符号エピスタシスはあるが相互符号エピスタシスがない場合、それは半平滑と呼ばれます。^{[ 34 ]}相互符号エピスタシスは、適応度ランドスケープの起伏（複数のピーク）の必要条件です。^{[ 35 ] [ 36 ]}

相互符号エピスタシスは、2 つの個々に有害な突然変異が一緒に存在すると有益となる、極端な形の遺伝子抑制にもつながる可能性があります。遺伝子抑制の明確な例として、バクテリオファージ T4の組み立てにおいて、それぞれ異なる形態形成タンパク質のレベルを低下させる2 つの有害な突然変異が正に相互作用できることが実証されました。^{[ 37 ]} 突然変異によって特定の構造成分が減少すると、形態形成の不均衡と生存可能なウイルス子孫の喪失につながる可能性がありますが、タンパク質成分のバランスを回復させる別の形態形成成分の 2 番目の(抑制) 突然変異によって生存可能な子孫の生産が回復する可能性があります。

遺伝的抑制という用語は、二重変異体の表現型が単一変異体の表現型の中間である場合の符号エピスタシスにも適用できます。この場合、より重篤な単一変異体の表現型は、もう一方の変異または遺伝的状態によって抑制されます。たとえば、二倍体生物では、低機能性（または部分的な機能喪失）変異体の表現型は、同じ経路で反対に作用する遺伝子の1つのコピーをノックアウトすることによって抑制できます。この場合、2番目の遺伝子は低機能性変異体の「優性抑制因子」と呼ばれます。「優性」とは、抑制因子遺伝子の野生型コピーが1つ存在する場合（つまり、ヘテロ接合体であっても）に効果が見られるためです。ほとんどの遺伝子では、ヘテロ接合体の抑制因子変異の表現型はそれ自体で野生型になります（ほとんどの遺伝子はハプロ不全ではないため）。したがって、二重変異体（抑制された）表現型は、単一変異体の表現型の中間になります。

非相互的な符号エピスタシスでは、突然変異体の適応度は、相互的な符号エピスタシスで見られる極端な効果の中間に位置する。

2つの突然変異が単独では生存可能であるが、組み合わせると致死となる場合、それは合成致死または非連鎖非相補性と呼ばれる。^{[ 38 ]}

遺伝子型がab、Ab、aB、またはABである半数体生物（2 つの遺伝子座）では、エピスタシスのさまざまな形態が、個別に（Ab と aB）、または組み合わせて（AB）突然変異によって表現型の大きさに影響を与えると考えることができます。

二倍体生物におけるエピスタシスは、各遺伝子の2つのコピーの存在によってさらに複雑になる。エピスタシスは遺伝子座間で起こる可能性があるが、それに加えて、ヘテロ接合体では各遺伝子座の2つのコピー間で相互作用が起こる可能性がある。2つの遺伝子座、2つの対立遺伝子システムの場合、8つの独立した遺伝子相互作用タイプが存在する。^{[ 39 ]}

これは、複数の遺伝子が並行して作用して同じ効果を達成する場合に起こり得ます。たとえば、生物がリンを必要とする場合、環境中のさまざまなリン酸化成分を分解する複数の酵素が相加的に作用して、生物が利用できるリンの量を増やす可能性があります。しかし、リンが成長と繁殖の制限因子ではなくなる時点が必ず訪れ、リン代謝のさらなる改善は効果が小さくなるか、まったくなくなります（負のエピスタシス）。遺伝子内のいくつかの変異セットも、特に相加的であることがわかっています。^{[ 40 ]}現在では、ほとんどの遺伝子が数百または数千の他の遺伝子と相互作用するため、厳密な相加性は例外であり、規則ではないと考えられています。^{[ 25 ] [ 26 ]}

生物のゲノム内におけるエピスタシスは、ゲノム内の遺伝子間の相互作用によって生じる。この相互作用は、例えば、複数の構成要素からなるタンパク質（リボソームなど）の別々の構成要素であるタンパク質をコードする遺伝子が互いの活性を阻害する場合、あるいは一方の遺伝子によってコードされるタンパク質が他方のタンパク質を修飾する場合（例えばリン酸化による場合）には、直接的である可能性がある。あるいは、遺伝子が代謝経路やネットワーク、発生経路、シグナル伝達経路、または転写因子ネットワークの構成要素をコードする場合、相互作用は間接的である可能性がある。例えば、ペニシリンを合成する酵素をコードする遺伝子は、代謝経路において必要な前駆体を合成する酵素を持たない真菌にとっては何の役にも立たない。

2 つの別々の遺伝子の突然変異が、それらの遺伝子が相互作用する場合に非相加的になる可能性があるのと同様に、1 つの遺伝子内の 2 つのコドンの突然変異も非相加的になる可能性がある。遺伝学では、1 つの有害な突然変異がその遺伝子内の 2 番目の突然変異によって補償される場合、これは遺伝子内抑制と呼ばれることがある。rIIB シストロン (遺伝子)が変更されたバクテリオファージ T4変異体の解析により、特定のペアの突然変異の組み合わせが互いに抑制し合うことが明らかになった。つまり、二重変異体は、どちらかの突然変異体単独よりも野生型に近い表現型を示した。 ^{[ 41 ]} 突然変異体の線形マップ順序は、遺伝子組換えデータを使用して確立された。これらの情報源から、遺伝暗号のトリプレットの性質が 1961 年に初めて論理的に推論され、暗号の他の重要な特徴も推測された。^{[ 41 ]}

また、タンパク質内のアミノ酸が相互作用することで、遺伝子内抑制が起こる場合もある。タンパク質の折り畳みと活性は複雑であるため、相加的な突然変異はまれである。

タンパク質は、分散した内部ネットワークの協調的相互作用（疎水性、極性、共有結合）によって三次構造に保持されています。 ^{[ 42 ]}エピスタシス相互作用は、ある変異が別の残基の局所環境を変化させるたびに発生します（直接接触するか、タンパク質構造の変化を誘発することによって）。^{[ 43 ]}例えば、ジスルフィド結合では、 2番目のシステインが正しい位置に存在するまでは、単一のシステインはタンパク質の安定性に影響を与えません。その時点で、2つのシステインが化学結合を形成し、タンパク質の安定性を高めます。^{[ 44 ]}これは、二重システイン変異体が単一システイン変異体のどちらよりもはるかに高い安定性を持つ正のエピスタシスとして観察されます。逆に、有害な変異が導入されると、タンパク質はしばしば変異耐性を示し、安定化相互作用が破壊されても、タンパク質は安定性の閾値に達するまで機能し続け、その閾値に達すると、タンパク質はもはや折り畳むことができなくなるため、さらに不安定化変異が大きな有害な影響を及ぼします。これは負のエピスタシスにつながり、単独では影響の少ない突然変異が、一緒になると大きな有害な影響を及ぼします。^{[ 45 ] [ 46 ]}

酵素では、タンパク質構造が少数の重要なアミノ酸を正確な幾何学的配置に整列させて活性部位を形成し、化学反応を起こさせます。^{[ 47 ]}これらの活性部位ネットワークは複数の構成要素の協力を必要とすることが多いため、これらの構成要素のいずれかが変異すると活性が大幅に低下し、2番目の構成要素が変異しても、すでに不活性化している酵素への影響は比較的小さくなります。たとえば、多くの酵素の触媒三残基のいずれかのメンバーを除去すると、活性が生物が生存できなくなるほど低いレベルまで低下します。^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}

進化遺伝学では、エピスタシスの符号は通常、エピスタシスの大きさよりも重要である。これは、大きさのエピスタシス（正と負）は単に突然変異が一緒にどれだけ有益かに影響するのに対し、符号のエピスタシスは突然変異の組み合わせが有益か有害かに影響するからである。^{[ 18 ]}

適応度ランドスケープとは、すべての遺伝子型を2次元空間に配置し、各遺伝子型の適応度を表面上の高さで表した適応度の表現である。これは、進化を、ある遺伝子型から次の近くにあるより適応度の高い遺伝子型へと上り坂を移動するプロセスとして理解するための視覚的なメタファーとしてよく用いられる。^{[ 25 ]}

すべての突然変異が加算的である場合、それらは任意の順序で獲得されても、連続的な上り坂の軌跡が得られます。地形は完全に滑らかで、ピーク（グローバル最大値）は1つだけであり、すべての配列は、任意の順序で有益な突然変異を蓄積することによって、上り坂を進化してそこに到達できます。逆に、突然変異がエピスタシスによって互いに相互作用する場合、突然変異の影響が他の突然変異の遺伝的背景に依存するため、適応度地形は起伏に富んだものになります。^{[ 53 ]}最も極端な場合、相互作用は非常に複雑であるため、適応度は遺伝子配列と「無相関」になり、地形のトポロジーはランダムになります。これは起伏に富んだ適応度地形と呼ばれ、生物の進化最適化に重大な影響を及ぼします。突然変異が1つの組み合わせでは有害だが、別の組み合わせでは有益である場合、最も適応度の高い遺伝子型には、 1つの特定の順序で突然変異を蓄積することによってのみアクセスできます。これにより、生物が「間違った」順序で突然変異を獲得して、適応度地形の局所最大値で立ち往生する可能性が高くなります。 ^{[ 46 ] [ 54 ]} 例えば、 5つの変異を持つTEM1β-ラクタマーゼの変異体は、セフォタキシム（第3世代抗生物質）を切断することができる。^{[ 55 ]}しかし、この5つの変異体変異体に至る120の可能な経路のうち、進化が可能なのはわずか7%であり、残りは変異の組み合わせによって活性が低下する適応度の谷を通過した。対照的に、環境の変化（したがって適応度地形の形状）は、局所的最大値からの脱出をもたらすことが示されている。^{[ 46 ]}この例では、変化する抗生物質環境における選択によって、「ゲートウェイ変異」が生じ、進化経路に沿った他の変異と正のエピスタシス相互作用を起こし、適応度の谷を効果的に横断した。このゲートウェイ変異は、個々に有益な他の変異の負のエピスタシス相互作用を緩和し、それらが協調してより良く機能することを可能にした。したがって、複雑な環境や選択は、単純な正の選択を仮定したモデルで見られる局所的最大値を回避する可能性がある。

高いエピスタシスは通常、進化の制約要因と考えられており、高いエピスタシスを持つ形質の改善は進化可能性が低いと考えられています。これは、特定の遺伝的背景では、最終的に形質を改善するために多くの突然変異が必要になる可能性があるにもかかわらず、有益な突然変異はごくわずかであるためです。滑らかな地形がないと、進化が適応度のピークに到達するのが難しくなります。非常に起伏の多い地形では、適応度の谷が一部の遺伝子へのアクセスを妨げ、アクセスを可能にする尾根が存在する場合でも、それらはまれであるか、または非常に長い可能性があります。^{[ 56 ]}さらに、適応によってタンパク質が適応度地形のより不安定または起伏の多い領域に移動する可能性があります。^{[ 57 ]}これらの変化する「適応度領域」は進化を減速させるように作用し、適応形質のトレードオフを表す可能性があります。

適応進化が険しい適応度地形によって阻害されることは、進化可能性の進化の潜在的な原動力として認識された。 マイケル・コンラッドは1972年に、他の遺伝子座の適応度地形を滑らかにする突然変異が有利な突然変異の発生を促進し、それらに便乗する可能性があることを指摘し、進化可能性の進化のメカニズムを初めて提唱した。 ^{[ 58 ] [ 59 ]}ルパート・リードは1975年に、相互符号エピスタシスを持つ他の遺伝子座と同じ表現型効果を単一の突然変異で生み出す新しい遺伝子は、そうでなければ突然変異によって起こる可能性が低すぎる表現型を獲得する新しい手段となるだろうと提唱した。^{[ 60 ] [ 61 ]}

起伏の激しいエピスタシス適応度地形も進化の軌跡に影響を与える。突然変異が多数のエピスタシス効果を持つ場合、蓄積された各突然変異は利用可能な有益な突然変異のセットを劇的に変化させる。したがって、たどる進化の軌跡は、どの初期の突然変異が受け入れられたかに大きく依存する。そのため、同じ開始点からの進化の繰り返しは、滑らかで加算的な地形の場合のように単一のグローバル最大値に収束するのではなく、異なる局所最大値に分岐する傾向がある。^{[ 62 ] [ 63 ]}

負のエピスタシスと性は密接に関連していると考えられている。実験的には、この考えは無性生殖集団と有性生殖集団のデジタルシミュレーションを用いて検証されている。時間の経過とともに、有性生殖集団はより負のエピスタシス、つまり相互作用する2つの対立遺伝子による適応度の低下へと向かう。負のエピスタシスによって、相互作用する有害な突然変異を持つ個体が集団から効率的に除去されると考えられている。これにより、それらの対立遺伝子が集団から除去され、結果として集団全体の適応度が高まる。この仮説はアレクセイ・コンドラショフによって提唱され、有害突然変異仮説^{[ 64 ]}として知られることもあり、人工遺伝子ネットワーク を用いて検証もされている^{[ 29 ]}。

しかし、この仮説の証拠は必ずしも明確ではなく、コンドラショフが提案したモデルは、現実世界の観察からかけ離れた突然変異パラメータを仮定しているとして批判されている。^{[ 65 ]}さらに、人工遺伝子ネットワークを使用したテストでは、負のエピスタシスはより密に接続されたネットワークでのみ見つかっており、^{[ 29 ]}経験的証拠は、自然の遺伝子ネットワークは疎に接続されていることを示しており、^{[ 66 ]}理論的には、頑健性に対する選択は、より疎に接続され、複雑さが最小限のネットワークを有利にするだろうことが示されている。^{[ 66 ]}

量的遺伝学は、遺伝子相互作用による遺伝的変異に焦点を当てています。特定の遺伝子頻度での任意の 2 つの遺伝子座の相互作用は、重み付き回帰を使用して 8 つの独立した遺伝的効果に分解できます。この回帰では、観察された 2 つの遺伝子座の遺伝的効果が従属変数として扱われ、「純粋な」遺伝的効果が独立変数として使用されます。回帰は重み付きであるため、分散成分間の分割は遺伝子頻度の関数として変化します。類推により、このシステムを 3 つ以上の遺伝子座、または細胞核相互作用に拡張することができます^{[ 67 ] 。}

遺伝子内のエピスタシスを解析する場合、部位特異的変異誘発を用いて異なる遺伝子を生成し、それらのタンパク質産物を解析することができます（例えば、安定性や触媒活性など）。これは二重変異サイクルと呼ばれることもあり、野生型タンパク質、2つの単一変異体、および二重変異体を生成して解析します。エピスタシスは、変異を合わせた効果と個々の変異の効果の合計との差として測定されます。^{[ 68 ]}これは相互作用の自由エネルギーとして表すことができます。同じ方法論を用いて、より多くの変異間の相互作用を調査することもできますが、すべての組み合わせを生成して解析する必要があります。例えば、5つの変異の組み合わせは120通りあり、その一部またはすべてがエピスタシスを示す可能性があります。

エピスタシスの検出と特徴付けのために、数多くの計算手法が開発されてきました。これらの多くは、線形回帰などの統計的手法では見逃される可能性のある非加算効果を検出するために機械学習に依存しています。 ^{[ 69 ]} 例えば、多因子次元削減（MDR）は、ヒト集団における疾患状態などの表現型を予測する遺伝子変異の組み合わせを、非パラメトリックかつモデルフリーで検出するために特別に設計されました。^{[ 70 ] [ 71 ]}これらのアプローチのいくつかは、文献で広くレビューされています。^{[ 72 ]}さらに最近では、理論計算機科学（アダマール変換^{[ 73 ] [ 74 ]}および圧縮センシング^{[ 75 ] [ 76 ]}）または最尤推論^{[ 77 ]}からの洞察を利用する手法が、遺伝子型-表現型マップ構造の全体的な非線形性からエピスタシス効果を区別することが示されました^{[ 78 ]。}一方、患者の生存分析を使用して非線形性を特定する手法もあります。^{[ 79 ]}