シンデカン

シンデカン
ホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸の存在下でのシンデカン 4 の全細胞質ドメインの溶液構造。
識別子
シンボル	シンデカン
パム	PF01034
インタープロ	著作権
プロサイト	PDOC00745
SCOP2	1ejp / スコープ / SUPFAM
OPMスーパーファミリー	535
OPMタンパク質	6番目
メンブラノーム	18
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要

シンデカンは、特にGタンパク質共役受容体の共受容体として機能すると考えられている単一の膜貫通 ドメイン タンパク質です。より具体的には、これらのコアタンパク質は3〜5個のヘパラン硫酸およびコンドロイチン硫酸鎖を持ち、つまりプロテオグリカンであり、線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、形質転換増殖因子β、フィブロネクチン、アンチトロンビン-1など、さまざまなリガンドとの相互作用を可能にします。フィブロネクチンと一部のシンデカンとの相互作用は、細胞外マトリックスタンパク質テネイシンCによって調整できます。

シンデカンタンパク質ファミリーには4つのメンバーがある。シンデカン1と3、シンデカン2と4は別々のサブファミリーを構成し、単一の祖先遺伝子からの遺伝子重複と分岐進化によって生じた。 ^[1]シンデカンの番号は、各ファミリーメンバーのcDNAがクローン化され た順序を反映している。すべてのシンデカンは、N末端シグナルペプチド、細胞外ドメイン、単一の疎水性 膜貫通ドメイン、および短いC末端細胞質ドメインを有する。^[2]すべてのシンデカンは、24～25アミノ酸長の疎水性膜貫通ドメインを介して細胞膜に固定されており、グリコシル-ホスファチジル-イノシトール結合を使用して細胞膜に結合する別のタイプの細胞表面プロテオグリカンとは対照的である。^[3]シンデカン間の最も明らかな違いは（分布の違いとともに）、エクトドメインの両端（シンデカン-1および-3）または遠位部のみ（シンデカン-2および-4 ）の GAG 結合部位の存在に応じたファミリーのサブ分類と、シンデカン-3のエクトドメインの中央にある比較的長い Thr-Ser-Pro に富む領域です。^[3]エクトドメインは、アミノ酸配列の保存性が最も低く、10～20% 以下です。対照的に、膜貫通ドメインと細胞質ドメインは、約 60～70% のアミノ酸配列同一性を共有しています。^[4] 膜貫通ドメインには珍しいアラニン/グリシン配列モチーフが含まれていますが、細胞質ドメインは基本的に、保存されたアミノ酸配列の 2 つの領域（C1 および C2）で構成され、ファミリーのメンバーごとに異なる中央の可変アミノ酸配列（V）で区切られています。

哺乳類細胞では、シンデカンは異なる染色体に位置する固有の遺伝子によって発現されます。これは、シンデカン遺伝子における選択的スプライシングの証拠が一般的に不足していることを意味します。シンデカンファミリーのすべてのメンバーは 5 つのエクソンを持っています。シンデカンのサイズの違いは、スペーサードメインをコードするエクソン 3 の長さが可変であることによるものです [1、14]。ヒトでは、シンデカン 1、2、3、4 のアミノ酸長はそれぞれ 310、201、346、198 です。ヘパラン硫酸グループのメンバーであるグリコサミノグリカン鎖は、シンデカンの重要な構成要素であり、さまざまなシンデカン機能を担っています。シンデカンへのグリコサミノグリカンの追加は、一連の翻訳後イベントによって制御されます。グリコサミノグリカンの付加に優先的な部位は、セリン残基とそれに続くグリシン残基であり、ここでリンカーが結合して、α-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIによるグリコサミノグリカンの伸長が行われます[1]。リンカーは4つの糖類で構成されており、最初のものはキシロースで、これはタンパク質コアのセリンに結合した、独特な位置にある珍しい糖であり、その後に2つのガラクトースとβ-D-グルクロン酸が続きます[1、12]。

シンデカンは細胞特異的に細胞表面に発現します。例えば、マウスの細胞と組織では、シンデカン 1 は線維芽細胞と上皮細胞で高度に発現しています。特にケラチノサイトでは高く、内皮細胞と神経細胞では低くなっています。これらの組織には、皮膚、肝臓、腎臓、肺が含まれます。シンデカン 2 は内皮細胞、神経細胞、線維芽細胞で高度に発現していますが、上皮細胞での発現レベルは低くなっています。これは肝臓、内皮細胞、線維芽細胞などの組織に特異的です。シンデカン 3 は神経細胞で高度に発現していますが、上皮細胞では低いか検出できません。組織では脳に特異的で、肝臓、腎臓、肺、小腸で低レベルで発現しています。シンデカン 4 は上皮細胞と線維芽細胞で高度に発現していますが、神経細胞と内皮細胞での発現レベルは低くなっています。組織においては、肝臓と肺で優先的に発現する[11]。

シンデカンの機能性は、さまざまな細胞外リガンドとの相互作用を助けるグリコサミノグリカンによってもたらされます。シンデカンの細胞内局在に応じて、グリコサミノグリカンはその領域の機能的ニーズに対応するためにさまざまな構造を持ちます。シンデカンは相同オリゴマーを形成することが知られており、それが機能にとって重要である可能性があります。^[5]

シンデカンの機能は4つに分類できる。1つ目は成長因子受容体の活性化である。シンデカンに結合したグリコサミノグリカンは、重要な細胞シグナル伝達機構を活性化するためのさまざまな成長因子の結合を助ける。FGF2、HGF、EGF、VEGF、ニューレグリンなどの成長因子はシンデカンと相互作用する[1、2、8]。例えば、組織損傷部位では、可溶性シンデカン1エクトドメインがヘパラン分解酵素によって切断され、bFGFを活性化するヘパリン様断片が生成される[13]。ほとんどの成長因子はヘパラン硫酸鎖を介してシンデカンと相互作用するが、プロ分泌性ミトゲンであるラクリチンは、シンデカン1のN末端に結合部位を露出させて作成するためにヘパラン分解酵素を必要とする^{[6] [7] 。}

2番目はマトリックス接着です。シンデカンはコラーゲンI、III、V、フィブロネクチン、トロンボスポンジン、テネイシンなどの構造細胞外マトリックス分子に結合し、接着の構造的サポートを提供します[1、2]。

3 つ目の機能は細胞間接着です。細胞間接着におけるシンデカンの役割の証拠は、ヒト骨髄腫細胞株から得られています。これらの骨髄腫細胞は、回転を介した凝集マトリックス内で互いに接着する能力が欠如していました。この欠如は、シンデカン 1 の発現の欠如に起因します。シンデカン 4 は、細胞間接着のためにインテグリンタンパク質とも相互作用します [1、2、12]。

最後の役割は、腫瘍の抑制と進行です。シンデカンは、腫瘍細胞株の細胞増殖を防ぐことで腫瘍阻害剤として機能します。たとえば、上皮由来の腫瘍細胞株であるS115では、シンデカン1エクトドメインがS115細胞の増殖を抑制しますが、正常な上皮細胞の増殖には影響しません[7]。しかし、シンデカン1の発現は、骨髄腫やその他の癌における腫瘍の進行にも役割を果たしています[5、6、9、15]。シンデカン1は細胞内アクチン細胞骨格と関連し、正常な上皮シートの形態を維持するのに役立ちます。

シンデカンタンパク質には以下のタンパク質ドメインが含まれる。

• シグナルシーケンス。
• さまざまな形態のシンデカンにおいて、その配列が進化的に保存されていない可変長の細胞外ドメイン (エクトドメイン)。エクトドメインには、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカン側鎖の結合部位が含まれます。
• 膜貫通領域。
• 約30～35残基からなる高度に保存された細胞質ドメインであり、細胞骨格タンパク質と相互作用する可能性がある。^{[8] [9]}

シンデカン-4は子宮内膜症で増加しており、ヒト子宮内膜症細胞におけるシンデカン-4の阻害は、体外での浸潤性増殖の減少とマトリックスメタロプロテアーゼ発現の変化をもたらす。^[10]

シンデカン-4は変形性関節症で増加しており、シンデカン-4を阻害するとOAのマウスモデルにおける軟骨破壊が減少する。^[11]

ショウジョウバエのホモログdSdcとヒトのSDC4はエネルギー恒常性維持に関与していることが示唆されている。^[12]

シンデカン1は多発性骨髄腫で上方制御されます。患者の血清中のシンデカン1の高レベルは、通常、予後不良と相関します。

シンデカン 1 は、がん研究においてすべてのシンデカンの中で最も研究されている。多くの研究で、シンデカン 1 ががんの進行に重要な役割を果たしていることが示されており、がんのバイオマーカーとしても使用できる。たとえば、シンデカン 1 の発現は、多発性骨髄腫患者の骨髄で高い [9]。発表されたある研究では、可溶性シンデカン 1 エクトドメインを発現する細胞は、表面シンデカン 1 を持つ細胞やシンデカン 1 発現を欠く細胞よりも、B リンパ系腫瘍の増殖と転移をより広範囲に促進した [16]。同様に、シンデカン 1 発現は、頭頸部の扁平上皮がんの低分化と関連付けられている [15]。

シンデカン 1 は、細胞内の成長因子の効果を媒介することで、がんの進行にも関連しています。たとえば、シンデカン 1 の発現は乳管がんにおいて増加しており、血管新生およびリンパ管新生の因子と関連しています [5]。子宮内膜がんの患者を対象とした研究では、これらの患者はシンデカン 1 の発現が増加しており、このタンパク質の発現が子宮内膜がんに進行する可能性のある子宮内膜増殖症を積極的に制御していることが示されています [6]。

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